自身免疫性腦炎（Autoimmune Encephalitis , AE ）是一組因免疫系統(tǒng)紊亂，由體液免疫和／或細胞免疫為主介導的中樞神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫性疾病，可累及從幼兒至老年人的所有人群。該病在臨床表現(xiàn)和常規(guī)影像學表現(xiàn)往往不具特異性，因此常被延誤診斷甚至誤診。

然而早期正確的診斷和及早的正確治療卻可極大改善患者預后。因此提高臨床醫(yī)師對該類疾病的認識尤為必要。

華山醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科是國內(nèi)較早關(guān)注并報道自身免疫性腦炎的單位，積累了豐富的臨床診療經(jīng)驗。

近日，丁香園特邀復旦大學附屬華山醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 @陳向軍教授，與大家一起分享「自身免疫性腦炎的診斷與治療——來自華山的經(jīng)驗」。以下為微訪談精彩問題：

@冬日糧倉： 陳教授您好，請問 AE 的患者出現(xiàn)精神癥狀如何控制？還請推薦藥物以及具體用法。之前我們幾個腦炎患者精神癥狀控制的均不是很好。

陳向軍教授： 在 AE 的癥狀治療上強調(diào)病因治療和癥狀治療兩者并重。只有在積極病因治療（一線或二線免疫治療）的基礎(chǔ)上進行對癥（如針對癲癇、精神癥狀）治療才能達到較好的治療效果。僅僅強化的對癥治療往往無法有效改善病情，甚至帶來嚴重副作用，如過量、過多種類的抗精神藥物可導致的神經(jīng)阻滯劑惡性綜合征。最近我們收治了一例抗 LGI1 腦炎的病人，在同時使用丙種球蛋白及針對局灶性發(fā)作的抗癲癇藥后發(fā)作次數(shù)由每日 50 次逐漸減少，4 天后完全無發(fā)作，取得較好的治療效果。

@subbabinski： 請問陳老師，AE 的運動障礙有什么特征嗎？可否理解為癲癇發(fā)作、認知障礙、運動障礙是 AE 的三聯(lián)征呢？影像學特征如何？癲癇控制和精神癥狀控制的藥物選擇有分別有什么推薦？謝謝。

陳向軍教授：AE 的運動障礙在抗 NMDA 受體腦炎中表現(xiàn)為眼、口周以及手的不自主運動。而另一個比較特征性的運動障礙稱為面部 - 上肢的不自主運動樣癲癇發(fā)作 (faciobrachial dystonic seizures，F(xiàn)BDS) ，則高度提示抗 LGI1 腦炎。其表現(xiàn)為短暫、抽筋樣的固定模式的發(fā)作，往往累及一側(cè)的上肢及同側(cè)面部，每日可發(fā)作數(shù)十次，這種運動障礙目前其定位在皮質(zhì)還是錐體外系尚有爭議，但針對病因的治療加上對癥治療是有效的。

癲癇發(fā)作、認知障礙、運動障礙是 AE 較常見的「共性」癥狀，如果同時存在考慮 AE 是合理的。但需要注意的是 AE 還存在著其它的表現(xiàn)，如近事記憶障礙、精神癥狀、自主神經(jīng)功能紊亂、中樞性低通氣、頑固性低鈉血癥等，而且不同自身抗體介導的 AE 還具有各自的特征，如抗 NMDA 受體腦炎癲癇發(fā)作、認知障礙、運動障礙、自主神經(jīng)功能紊亂、中樞性低通氣為主要表現(xiàn)，而抗 GABAb 和 GABAa 受體腦炎最突出的癥狀是頑固性癲癇、癲癇持續(xù)狀態(tài)，抗 LGI1 腦炎則突出表現(xiàn)為邊緣葉腦炎癥狀和頑固性低鈉血癥等等。

因此除了歸納 AE 的「共性」，還需要識別不同 AE 的「個性」，這樣在臨床上能更全面認識 AE。

AE 的影像學方面，總體上僅部分患者可出現(xiàn) MRI 的異常表現(xiàn)，主要累及部位為邊緣系統(tǒng)，部分病例也有報道皮質(zhì)以及小腦、腦干受累。對于 MRI 無異常的患者通過功能影像學，如 FDG-PET、fMRI 檢查可能獲取有價值信息。我們發(fā)現(xiàn)在抗 NMDA 受體腦炎患者發(fā)病早期表現(xiàn)為以額顳葉為主的皮質(zhì)、以殼核為主的基底節(jié)及小腦葡萄糖代謝增高。

隨著病情的恢復，小腦及基底節(jié)葡萄糖代謝首先開始減低，隨后額顳葉為主的其他部位代謝亦逐漸減低，這種現(xiàn)象可見于雙側(cè)大腦，以左側(cè)優(yōu)勢大腦半球及右側(cè)小腦為主（張祥，陳向軍 *，李翔，葛璟潔，左傳濤. 抗 N- 甲基 -D- 天冬氨酸受體腦炎患者不同時期的腦 PET-CT 顯像. 中華神經(jīng)科雜志, 2015,48(2)：84）。當然，這僅是早期的有限病例的觀察，對于 AE 功能影像學的研究仍有待進一步研究。最近一篇綜述很好概括各類型 AE 的影像學表現(xiàn)，推薦閱讀 (Heine, Pruss et al. Neuroscience, 2015)。

最后一個問題回答見上對 @冬日糧倉站友的回答。

@kangxiocean： 腦膿腫（細菌性）、病毒性腦炎與自免腦在影像學（MRI）上的表現(xiàn)類似，您有哪些鑒別技巧可以傳授給我 們？

陳向軍教授： 細菌感染導致的腦膿腫影像學表現(xiàn)與 AE 不難鑒別，從受累部位、形態(tài)、MR 各序列信號改變方式可以鑒別。病毒性腦炎與 AE 的影像鑒別點可參考對站友 @subbabinski 的回答。需要注意的是對于這些疾病的鑒別不是孤立從某個角度去鑒別，綜合考慮臨床癥狀、體征、影像和實驗室證據(jù)才能更準確進行鑒別診斷。

最后擴展一點知識，在病毒性腦炎與 AE 的鑒別上，盡管兩者受累部位可具有一定重疊性，但如果從發(fā)病機制的角度考慮則還是可以進行一定的鑒別的。病毒侵入腦實質(zhì)導致組織直接破壞為發(fā)病機制，因此具有大量神經(jīng)元壞死、出血改變；而 AE 以自身抗體導致的神經(jīng)元胞膜受體、突觸蛋白功能改變、炎性細胞因子通路激活為發(fā)病機制，一般較少導致神經(jīng)元壞死與微出血。

因此，不難解釋約有 50% 的抗 NMDA 受體腦炎患者的 MRI 表現(xiàn)是陰性的，而陽性表現(xiàn)大多為非特異性的海馬、額葉和島葉皮質(zhì)信號增高。因此，我們推測功能影像學對于發(fā)現(xiàn) AE 腦內(nèi)的變化更具價值。有興趣可以閱讀病例「抗 N- 甲基 -D- 天門冬氨酸受體腦炎 1 例」。

@songjunxjj： 陳教授您好，請問 AE 的預后階段需要注意哪些點？如何客觀評估預后情況呢？

陳向軍教授： 目前臨床研究包括預后研究較多的來自與抗 NMDA 受體腦炎。根據(jù) Dalmau 等的大樣本病例觀察，80% 以上的患者對免疫治療是有效的。因此可以認為 AE，至少是抗 NMDA 受體腦炎的整體預后是良好的。有研究表明，血和腦脊液抗體的滴度、是否合并畸胎瘤與患者的預后是存在相關(guān)性的。在治療上早期使用（尤其在治療窗口期）免疫治療可明顯改善預后。

AE 治療后最需要解決的問題是防止復發(fā)。目前對于復發(fā)的機制認識還不足，根據(jù)我們初步的臨床研究數(shù)據(jù)，根據(jù)不同 AE 類型與免疫指標選擇早期、徹底的免疫治療（合并腫瘤者首先切除腫瘤）可以顯著減少復發(fā)率。預后指標主要根據(jù)改良 Rankin 評分（mRS）、頭顱 MRI、腦電圖、神經(jīng)認知測試、PET-CT 等。

@胖胖桑： 陳教授您好，請問目前自身免疫性腦炎臨床研究進展有哪些？其中有可以直接借鑒用于臨床治療的嗎？謝謝！

陳向軍教授： 在 AE 的臨床研究方面，目前的研究主要為回顧性、觀察性研究，循證級別不高。在治療方面總結(jié)起來：第一，使用免疫治療改善患者預后及減少復發(fā)是肯定的。第二，強調(diào)早期啟動一線免疫治療，合并腫瘤者及時切除腫瘤。第三，對一線免疫治療無效，應及時啟用二線治療可改善患者預后和減少復發(fā)。

推薦閱讀 Nosadini 等 2015 年發(fā)表于 Expert Review of Neurotherapeutics 的綜述，以及「鄧波，陳向軍. 抗 N- 甲基 -D- 天冬氨酸受體腦炎的病因及發(fā)病機制的研究進展. 中華急診醫(yī)學雜志,2015,24(6):690」。

@啊軍頭： 教授您好，在丁香園上看到過 病例「抗 N- 甲基 -D- 天門冬氨酸受體腦炎 1 例」， 請問華山對于該病會如何制定治療方案呢？有什么要點需要注意嗎？

陳向軍教授： 這篇文獻我們也關(guān)注過。這篇文獻單病例報道了直接的 NMDA 受體功能顯像，很有意思。根據(jù)文章病例報道，此患者屬于典型的抗 NMDA 受體腦炎，治療原則參考 @胖胖桑的回答。

在患者管理的細節(jié)方面，除了早期、積極的原發(fā)病治療外一定要注意以下幾個方面：

1. 精神行為異常、不自主運動患者予以保護性約束；2. 注意觀察生命體征，有無自主神經(jīng)功能紊亂表現(xiàn)，如出現(xiàn)應予以預防或處理措施；3. 合并感染比較常見，特別是長期臥床肺部、泌尿感染常見，需監(jiān)測、預防和及時處理，以免影響免疫治療實施，貽誤治療時機；4. 禁用或慎用鎮(zhèn)靜藥，尤其是超大劑量與多種合并使用；5. AE 常見死因有并發(fā)重度感染、昏迷及自主神經(jīng)功能紊亂導致的心跳驟停、呼吸窘迫、癲癇、合并腫瘤者出現(xiàn)腫瘤惡化，需要警惕；6. AE 的治療是一個長期的過程，需要保持耐心和信息，與家屬的溝通交流需要做好。

@xjw12： 怎么確診自身免疫性腦炎？怎么和病腦鑒別？一般三甲醫(yī)院能做什么特異性檢查？謝謝！

陳向軍教授： 目前主要根據(jù) AE 特征性的癥狀以及腦脊液中通過轉(zhuǎn)染細胞免疫熒光法（CBA）法檢測到特異性抗體來明確診斷。有研究發(fā)現(xiàn)在抗 NMDA 受體腦炎中有約 14% 患者血清抗體陰性而腦脊液抗體陽性。血清抗體陰性或陽性目前尚不作為唯一臨床確診 AE 的依據(jù)。因此，需要強調(diào)的是確診 AE 時，需要具有目前各類 AE 特征性的臨床表現(xiàn)，實驗室強調(diào)腦脊液抗體陽性?；颊叩闹委煼磻皖A后與腦脊液抗體滴度關(guān)系更為密切。更詳細的診斷流程可參考文獻 Lancaster and Dalmau（2012）。

AE 與病毒性腦炎的鑒別上目前仍是一個難題。因為在癥狀、腦脊液常規(guī)以及影像學受累部位在兩種疾病上有一定重疊性。腦脊液抗體檢測發(fā)現(xiàn)某種特異性自身抗體存在則可以診斷某類 AE。病毒性腦炎由于檢測手段所限，國內(nèi)尚難以明確病原學診斷。但仍有部分線索提示兩類疾病，如以精神癥狀為主、不自主運動、自主神經(jīng)功能紊亂明顯、無明顯發(fā)熱、抗病毒治療效果不佳者應懷疑 AE，而發(fā)病以高熱、癲癇為表現(xiàn)，影像學提示顳葉出血、血性腦脊液，對抗病毒治療有反應則提示為病毒性腦炎。

值得關(guān)注的是，近年來已有研究發(fā)現(xiàn)病毒性腦炎（主要是單純皰疹病毒性腦炎）后可繼發(fā)出現(xiàn)自身免疫性腦炎 (Bale and Du Pasquier 2015)。對于這兩種疾病的關(guān)系或許不久的將來會有更新的認識，值得期待。

@mongolian： 陳教授，伴有乙肝攜帶者或丙肝病毒的患者，能啟動免疫抑制治療嗎？如啟動免疫抑制治療需要保護硬抗病毒治療嗎？謝謝。

陳向軍教授： 對乙肝或丙肝病毒攜帶患者，一線免疫治療（激素、IVIG、血漿置換）無明顯禁忌。對于二線治療，特別是生物制劑如利妥昔單抗，一定要考慮肝炎病毒在內(nèi)的多種病毒在使用免疫抑制劑后復燃的風險。乙肝或丙肝病毒攜帶患者是否可以用強免疫抑制劑需要根據(jù)患者病毒抗體情況、血病毒 DNA 載量情況而定。如果應用則需要保護性抗病毒治療，需要與感染科等相關(guān)學科密切溝通制定抗病毒方案，以最大限度降低風險。

@lifengzhi： 陳老師，一例 GABAb 自免腦炎患者，自周一到周五用丙球后，藥物難治性癲癇發(fā)作次數(shù)沒有任何減少，周五用了激素，喜劇性的完全終止，請問，可以說激素比丙球有效嗎？如果第二輪丙球應用，一般間隔多久？謝謝您。

陳向軍教授： 目前尚無研究提示激素比丙球更有效。在 AE 的一線治療中尚無研究進行比較激素、丙球與血漿置換三種治療方法的優(yōu)劣，在臨床實踐中往往采取經(jīng)驗性的序貫治療。華山的經(jīng)驗是按病情評估→選擇合理的一線治療方案→治療后再評估→治療方案調(diào)整（換方案、重復方案或使用二線治療）的模式進行實踐。

@ly158658： 請問陳老師，AE 的一些自身抗體是經(jīng)血液循環(huán)通過 BBB 進入腦內(nèi)嗎？還是在 CNS 中原位生成的？謝謝您。

陳向軍教授： 目前認為兩者都有可能，且同時存在。自身抗體和 / 或免疫活性細胞經(jīng)血液和 / 或淋巴循環(huán)進入中樞可能是第一時相，而 CNS 原位生成自身抗體可能是第二時相，甚至可能是維持 AE 疾病持續(xù)存在、難治和復發(fā)的根源之一。具體可參閱「鄧波，陳向軍. 抗 N- 甲基 -D- 天冬氨酸受體腦炎的病因及發(fā)病機制的研究進展. 中華急診醫(yī)學雜志,2015,24(6):690」。

@mygod0571： 陳老師，你好，想請問在小細胞肺癌中，邊緣性腦炎的患病率是多少？另外對于有典型神經(jīng)系統(tǒng)綜合癥的患者，其發(fā)生率各是多少？謝謝。

陳向軍教授： 最近 Neurology 雜志發(fā)表的一項前瞻性研究，對 264 例小細胞肺癌 (SCLC) 患者進行了 15 種針對神經(jīng)元自身抗體的檢測，發(fā)現(xiàn) 1.5% 的 SCLC 患者存在邊緣葉腦炎 (Gozzard,Woodhalletal.2015)。典型的副腫瘤綜合征患病率不高，其確切概率難以統(tǒng)計，相關(guān)的信息可以參考副腫瘤綜合征的指南 (Graus, Delattreetal. 2004, Vedeler, Antoineetal.2006)。

@蔡小仙： 陳老師，早期判斷的標準是什么？自身免疫有沒有可能是外來抗原產(chǎn)生的抗體引起機體自身的免疫反應？

陳向軍教授： 早期提示 AE 主要是依據(jù)一些有提示意義的臨床癥狀，如顯著的近事記憶障礙、精神癥狀、眼 - 口 - 上肢的不自主運動、自主神經(jīng)功能紊亂、中樞性低通氣、頑固性低鈉血癥等。如能盡早送腦脊液和血清自身抗體檢測，同時進行影像學、腦脊液免疫評估更有價值。這些特異性的臨床表現(xiàn)我們還在觀察總結(jié)，希望全國神經(jīng)科同道們臨床實踐中仔細觀察、共同求證。 

目前沒有明確的證據(jù)支持 AE 是由外來抗原激發(fā)產(chǎn)生。目前可能激發(fā)因素首先是腫瘤，其次是以單純皰疹病毒性腦炎為代表的的病毒性腦炎。除此之外，其它還有很大一部分患者的激發(fā)因素是不明確的。具體可參閱「鄧波，陳向軍. 抗 N- 甲基 -D- 天冬氨酸受體腦炎的病因及發(fā)病機制的研究進展. 中華急診醫(yī)學雜志, 2015, 24(6): 690」。

@q58079851： 免疫性腦炎后癲癇，激素和丙球用多長時間？

陳向軍教授： 對 AE 所致癲癇與 AE 后癲癇的治療，目前尚在積累經(jīng)驗。繼發(fā)于 AE 的癲癇發(fā)作應積極治療原發(fā)性免疫異常，即免疫治療。如果免疫治療及時、徹底，根據(jù)我們的觀察，一般癲癇會有較好控制，出院后繼續(xù)抗癲癇藥并逐漸減量。在沒有高等級循證依據(jù)發(fā)表之前，原則上抗癲癇藥應用參照「洪震. 抗癲癇藥物應用專家共識. 中華神經(jīng)科雜志,2011,44:56」。關(guān)于激素和丙球治療時間和后續(xù)方案見相關(guān)回答。

@gcgata： 自身抗體如何跨越血腦屏障進入腦內(nèi)的呢？丙球使用的計量如何調(diào)整呢？

陳向軍教授： 伴發(fā)腫瘤的患者自身抗體可能起源于外周（由腫瘤異位表達 NMDA 受體而激發(fā)自身抗體產(chǎn)生）?？贵w作為大分子的免疫球蛋白如何進入中樞的機制目前尚不明確?？贵w在中樞內(nèi)出現(xiàn)有可能是外周的抗體透過血腦屏障進入中樞，也可能是活化的免疫細胞進入中樞產(chǎn)生自身抗體。

在第一種情況下，目前有假說認為在感染或血壓升高的情況下，血腦屏障對抗體的通透性增加使得自身抗體進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)。抗 NMDA 受體腦炎患者在出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀前常出現(xiàn)病毒感染樣的前驅(qū)癥狀，如發(fā)熱、疲乏、頭痛等且這類患者病程中存在高血壓和交感神經(jīng)興奮等自主神經(jīng)功能紊亂的表現(xiàn)，有可能進一步增加血腦屏障的通透性。

也已有研究支持第二種情況，該研究發(fā)現(xiàn)抗 NMDA 受體腦炎患者尸解腦組織病理提示腦組織血管周圍及組織間隙存在較多可產(chǎn)生抗體的漿細胞或漿母細胞。此外，對于不伴腫瘤、致病源頭未明的 AE，其發(fā)病機制更不明確，因此更激發(fā)我們?nèi)ヌ剿鬟@些未知?？蓞㈤啞膏嚥ǎ愊蜍? 抗 N- 甲基 -D- 天冬氨酸受體腦炎的病因及發(fā)病機制的研究進展. 中華急診醫(yī)學雜志, 2015, 24(6): 690」。 靜脈丙球我們用的是常規(guī)劑量，即 0.4 g/kg/ 天，連續(xù)五天。

@王瑞孝： 陳教授您好，請問各型自免腦之間除了抗體、作用機制不一樣之外還有什么不同嗎？也就是說臨床上是否能夠不依靠抗體結(jié)果而初步判斷是哪一種類型的呢？另外，也很想知道激素、丙球、免疫抑制劑的后續(xù)使用時間、周期是怎樣的？謝謝！

陳向軍教授： 目前常見的自免腦（AE） 有抗 NMDA 受體腦炎、抗 AMPA 受體腦炎、抗 GABAb 受體腦炎抗、LGI1 腦炎與抗 Caspr2 腦炎。臨床表現(xiàn)和合并腫瘤情況均不一樣。

抗 NMDA 受體腦炎臨床主要表現(xiàn)為精神癥狀、癲癇、認知功能障礙，運動障礙、自主神經(jīng)功能紊亂等，10~45% 的患者可合并畸胎瘤，以青年女性多見。

抗 AMPA 受體腦炎主要表現(xiàn)為邊緣葉腦炎，精神癥狀顯著，約 70% 患者可合并腫瘤，常見腫瘤包括胸腺瘤、肺癌和乳腺癌。

抗 GABAb 受體腦炎主要表現(xiàn)為邊緣葉腦炎，癲癇癥狀顯著，約 50% 可合并腫瘤，常見為肺癌和神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤。 

抗 LGI1 腦炎主要表現(xiàn)為邊緣葉腦炎，約 60% 可有低鈉血癥，部分患者有特征性的面 - 臂肌張力障礙樣癲癇發(fā)作，該類腦炎少見合并腫瘤（低于 10%），主要為胸腺瘤。

抗 Caspr2 腦炎主要表現(xiàn)為 Morvan 綜合征、神經(jīng)性肌強直，報道顯示 0~ 40% 患者可合并腫瘤，主要為胸腺瘤。

有興趣的話可參閱 Leypoldt 等 2015 年發(fā)表在 ANNALS OF THE NEW YORK ACADEMY OF SCIENCES 的綜述文章。 

在 AE 診療中強調(diào)早期診斷和早期有效治療對改善預后至關(guān)重要。一線治療包括激素、靜脈丙球和血漿置換。但目前沒有高等級循證證據(jù)指導具體使用方法和周期。據(jù)我們專業(yè)組的經(jīng)驗，住院期間激素沖擊和靜脈丙球的用法用量按常規(guī)的療法，但需要在使用后進行 mRS 評分、癥狀、抗體滴度、影像學等評估，以了解治療效果。如果改善不明顯可再次使用靜脈丙球，有條件的單位可考慮血漿置換，療效不佳應及時采用二線治療，如環(huán)磷酰胺或利妥昔單抗。

最近由中國免疫學會神經(jīng)免疫分會、中國醫(yī)師協(xié)會神經(jīng)內(nèi)科分會神經(jīng)免疫專業(yè)委員會與中華醫(yī)學會神經(jīng)病學分會神經(jīng)免疫學組正在牽頭組織全國該領(lǐng)域?qū)＜移鸩萦嘘P(guān)「中國自身免疫性腦炎診斷和治療專家共識（2016 年版）」，可以期待。

再次感謝陳教授百忙之中做客丁香園微訪談，更多精彩問答請點擊進入微訪談「陳向軍教授：自身免疫性腦炎的診斷與治療」。