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自1904年第一例甲狀旁腺癌(parathyroid carcinoma，PC)被記載以來，英文文獻(xiàn)報(bào)道不足兩千例，國內(nèi)文獻(xiàn)報(bào)道約兩百例[1]，占所有惡性腫瘤的0.005%，人群年發(fā)病率約為3.5～5.7/10 000 000[2,3,4,5]。一般認(rèn)為在原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥(primary hyperparathyroidism，pHPT)的病例中，PC占1%～2%，但日本報(bào)道為5.1%[6]，國內(nèi)報(bào)道占3.5%，我院首診首治的PC約占同期pHPT的6.4%，這其間可能存在人種差異的因素[1]。雖然PC是一種非常少見的內(nèi)分泌系統(tǒng)惡性腫瘤，但美國Todd等發(fā)現(xiàn)PC發(fā)病率在20世紀(jì)末的10年期間增長了60%，認(rèn)為可能與血鈣測定的常規(guī)開展與pHPT手術(shù)指征放寬有關(guān)[7]。事實(shí)上，近年來PC確實(shí)越來越多地走進(jìn)了內(nèi)分泌科醫(yī)生和外科醫(yī)生的視野。 PC雖不多見，但診斷和處理卻不易，預(yù)后也不容樂觀。PC病程緩慢卻不斷進(jìn)展，缺乏特異性表現(xiàn)，難以在術(shù)前和良性的甲狀旁腺腺瘤鑒別；不僅術(shù)中冰凍切片難以判定性質(zhì)，術(shù)后石蠟病理亦無既敏感又特異的診斷標(biāo)準(zhǔn)，很多病例直至發(fā)生淋巴或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移后才獲診斷。誤診常導(dǎo)致治療方案的不恰當(dāng)，文獻(xiàn)報(bào)道，首次手術(shù)行腫瘤整塊根治性切除的僅為12%[7]。如果首次手術(shù)欠徹底，術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)率可達(dá)50%～100%[2,3,4,8]。而一旦復(fù)發(fā)，則難以治愈，PC所致的高鈣血癥可產(chǎn)生惡心嘔吐脫水、心律失常、腎功能不全、骨質(zhì)疏松伴骨折等嚴(yán)重并發(fā)癥，直接危害患者生命。所以，只有充分認(rèn)識(shí)PC，方可將其及時(shí)識(shí)別，積極應(yīng)對(duì)，在治療中贏得主動(dòng)，從而改善患者預(yù)后。 (一)臨床診斷 不同于良性的好發(fā)于絕經(jīng)后婦女的甲狀旁腺瘤，PC患者中男女比例幾乎相當(dāng)，且平均診斷年齡可比腺瘤者年輕十歲左右，甚至有8歲PC患者的報(bào)道[9]。 在越來越多的輕癥甚至無癥狀pHPT患者被發(fā)現(xiàn)的今天，大多數(shù)PC患者雖然病程不很長，卻仍有明顯的骨骼和腎臟病變，如骨質(zhì)疏松、骨纖維囊性變、棕色瘤、骨折及腎結(jié)石、腎功能不全等，不少患者還是骨腎混合型。而且約70%的PC患者可在頸部捫及腫瘤，這在良性病變患者中非常少見[1,5]。 另外，PC患者的血鈣多明顯升高，60%～65%的患者可出現(xiàn)超過3.5mmol/L的高鈣危象，這在良性病變患者中較為少見[10]。PC患者的甲狀旁腺激素(parathyroid hormone，PTH)也多明顯升高，有較正常值增高75倍的報(bào)道[5]。但極少數(shù)PC患者血鈣可能正常且無癥狀，至2012年英文文獻(xiàn)報(bào)道24例，我院亦有一例報(bào)道[1,11]。 由于絕大多數(shù)PC體積較大，所以一般情況下定位檢查發(fā)現(xiàn)病灶并無難度，即使異位，也可通過MIBI發(fā)現(xiàn)，但多難以確定其良惡性。MIBI對(duì)此幾無鑒別價(jià)值，反而B超可能提示腫瘤形態(tài)不規(guī)則、邊界不清、伴鈣化，而懷疑惡性可能。CT和MR能進(jìn)一步明確腫瘤與周邊組織關(guān)系及侵犯范圍。PET/CT診斷PC的資料非常有限，而骨型pHPT中常見的棕色瘤，因?yàn)楦叽x的特性易被錯(cuò)認(rèn)為骨轉(zhuǎn)移而誤導(dǎo)診斷。一般不推薦超聲引導(dǎo)下的細(xì)針穿刺檢查，一則因?yàn)榧?xì)胞學(xué)檢查對(duì)甲狀旁腺腫瘤性質(zhì)判定不敏感，二則存在針道播散的風(fēng)險(xiǎn)[3,12,13]。 總之，pHPT患者中有典型骨骼、腎臟受累表現(xiàn)，血鈣和PTH水平升高明顯，頸部能捫及腫物，B超顯示腫瘤形態(tài)不規(guī)則、邊界不清、伴鈣化者，應(yīng)高度懷疑PC可能。當(dāng)然，如果pHPT合并同側(cè)喉返神經(jīng)麻痹，更應(yīng)該懷疑是PC。 (二)病理學(xué)診斷 大部分PC的形態(tài)與良性腺瘤迥然不同。甲狀旁腺瘤多為橢圓或水滴狀、色棕紅、包膜完整、質(zhì)地柔軟而均一、與周圍組織界限分明。而PC可呈分葉狀，形態(tài)不規(guī)則，常被厚實(shí)的灰白色纖維包裹和分隔，呈黃白色而質(zhì)硬，切面有鈣化和囊性變，與甲狀腺或周圍肌肉等軟組織致密粘連，并可侵犯喉返神經(jīng)。用'面目猙獰'來形容實(shí)不為過，令人過目難忘。一旦發(fā)現(xiàn)如上所述的甲狀旁腺腫瘤，即應(yīng)考慮為PC，并采取積極的連帶同側(cè)甲狀腺葉整塊及受侵軟組織切除的手術(shù)方式。 術(shù)中冰凍病理診斷PC準(zhǔn)確率低，除非發(fā)現(xiàn)明顯的包膜、血管侵犯或區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。而石蠟病理的診斷標(biāo)準(zhǔn)也在不斷完善之中。20世紀(jì)七十年代，Schantz和Castleman提出結(jié)合有絲分裂、纖維小梁、包膜和血管侵犯來判定惡性，該標(biāo)準(zhǔn)很有價(jià)值，但也不應(yīng)絕對(duì)化，因?yàn)橛薪z分裂和小梁結(jié)構(gòu)也可見于腺瘤，而早期PC可能還未發(fā)生包膜、血管侵犯[14]。 為提高病理診斷的準(zhǔn)確性，學(xué)者們也在探索免疫組化染色和DNA分析等新方法，但依舊未找到單一而特異的標(biāo)志物。15%的甲狀旁腺功能亢進(jìn)-頜骨腫瘤綜合征患者患有PC，且與抑癌基因HRPT2突變相關(guān)[15,16]。大多數(shù)的PC患者也可發(fā)現(xiàn)HRPT2失活，而良性甲狀旁腺腺瘤中很少見到，由HRPT2編碼，Parafibromin蛋白也是目前PC中研究最多的標(biāo)志物。甲狀旁腺腫瘤中Ki-67>5%提示PC可能，文獻(xiàn)報(bào)道敏感性在10%～80%。準(zhǔn)確性在95%以上[17]。Gal-3在鑒別甲狀旁腺良、惡性腫瘤中也有一定意義，敏感性53%～90%，準(zhǔn)確性78%～100%[17,18]。還有一些分子標(biāo)志物也被證明有一定意義，如P53、Cyclin D1、P27、Rb、人類端粒酶反轉(zhuǎn)錄酶、mdm2等[17,19]。聯(lián)合多項(xiàng)指標(biāo)的診斷價(jià)值要高于單一指標(biāo)，如Gal-3高表達(dá)與parafibromin染色缺失結(jié)合診斷的敏感性達(dá)87%；Frenandez-Ranvio等認(rèn)為parafibromin缺失，結(jié)合Rb表達(dá)和Galectin-3過度表達(dá)，是鑒別PC的可靠標(biāo)志；parafibromin、Gal-3、Ki-67等聯(lián)合診斷可使敏感性、準(zhǔn)確性分別達(dá)到79%和100%[17,18]。但唯有轉(zhuǎn)移，才是診斷惡性最直接的依據(jù)。 (三)分期和預(yù)后 由于PC的少見，不論WHO還是美國癌癥聯(lián)合委員會(huì)(American Joint Committee on Cancer, AJCC)或國際抗癌聯(lián)盟(Union for International Against Cancer, UICC)都未對(duì)其進(jìn)行分期，只有零星的學(xué)者借鑒TNM模式提出不同的分期方法，如1999年Shaha等結(jié)合NCDB的286例PC病例提出的分期和2010年Shulte等提出的分期[20,21]。Shaha將腫瘤大小作為T的評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)，3 cm以下T1，3cm及以上為T2，腫瘤侵犯周圍軟組織為T3，腫瘤侵犯氣管、食管或復(fù)發(fā)為T4。但大多數(shù)文獻(xiàn)并不認(rèn)為腫瘤大小與預(yù)后有明確關(guān)系[2,7,8,21,22,23]。Shulte則依據(jù)腫瘤侵犯程度進(jìn)行T的分期：包膜侵犯為T1，侵犯除氣管、喉、食管等重要器官以外的周圍軟組織為T2，血管侵犯為T3，下咽部、氣管、食管、喉部、喉返神經(jīng)、頸動(dòng)脈等重要器官侵犯為T4。兩者都按有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，劃分N0/N1和M0/M2。結(jié)合自己提出的TNM分期，Shulte還進(jìn)一步將病例分為低危組(包膜侵犯、周圍軟組織侵犯)與高危組(血管侵犯、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、重要器官侵犯和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移)，分別相當(dāng)于TNM的Ⅰ、Ⅱ期與Ⅲ、Ⅳ期，高危組復(fù)發(fā)、死亡風(fēng)險(xiǎn)是低危組的3.5～7倍(P<0.01)[21,24]。但上述這些分期方式并沒有獲得廣泛認(rèn)可，倒是一些學(xué)者認(rèn)為男性、診斷時(shí)年齡較大、局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤未獲根治性切除或術(shù)中播散是預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素[2,4,8,22]。近20年來，PC的5年和10年生存率分別穩(wěn)定在76%～86%和49%～67%[3,8,25]，尤以獲得完整徹底切除腫瘤的患者的5年、10年生存率為高，分別達(dá)到90%和67%[22]。 術(shù)前懷疑PC，有利于高鈣危象風(fēng)險(xiǎn)的防范，除藥物控制血鈣外，必要時(shí)還可通過血液濾過或透析來降低血鈣。同時(shí)有利于手術(shù)方案的制定，引導(dǎo)與病患及家屬的溝通。術(shù)中對(duì)腫瘤大體標(biāo)本的判定，對(duì)PC的診斷至關(guān)重要。連帶同側(cè)甲狀腺葉及所有受侵軟組織的廣泛徹底的根治性切除是治愈PC患者的唯一手段，而首次手術(shù)可能是患者唯一的機(jī)會(huì)。文獻(xiàn)報(bào)道首次手術(shù)行甲狀旁腺癌根治術(shù)后的復(fù)發(fā)率為33%，明顯低于小范圍切除者，如單純病變腺體摘除[26]。若術(shù)后診斷PC，則應(yīng)該對(duì)僅行腫瘤摘除的患者補(bǔ)充手術(shù)，切除患側(cè)甲狀腺葉，并清掃同側(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)。對(duì)所有患者均應(yīng)制定長期的隨訪方案。術(shù)后短期內(nèi)密切監(jiān)測血鈣，及時(shí)口服或靜脈輸注鈣制劑，以免'骨饑餓'引發(fā)的嚴(yán)重低鈣血癥，最好將血鈣水平維持在正常值低限。血鈣穩(wěn)定后每3個(gè)月復(fù)查一次血鈣及PTH，如果發(fā)現(xiàn)血鈣及PTH水平又逐步增高，需警惕復(fù)發(fā)可能。復(fù)發(fā)最常發(fā)生在首次術(shù)后2～3年，也有術(shù)后23年復(fù)發(fā)的病例[27]。最常見的復(fù)發(fā)部位是頸部淋巴結(jié)，其次是肺、骨、肝的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。局部復(fù)發(fā)不僅可發(fā)生在同側(cè)甲狀腺葉、頸前肌群、中央組或頸外側(cè)組淋巴結(jié)，還可能出現(xiàn)對(duì)側(cè)甲狀腺、帶狀肌和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。 一旦發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)，需及時(shí)控制高鈣血癥，全身檢查定位復(fù)發(fā)病灶，并對(duì)可切除病灶積極手術(shù)。切除所有功能性的腫瘤組織是緩解高血鈣癥狀最有效的辦法，頸部或縱隔病灶應(yīng)盡可能廣泛地切除。如發(fā)現(xiàn)頸側(cè)Ⅲ區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，建議行Ⅱ～Ⅴ區(qū)的淋巴清掃術(shù)；如有縱隔淋巴結(jié)或局限的肺轉(zhuǎn)移，仍應(yīng)考慮腔鏡或開放手術(shù)。雖然大多數(shù)患者在切除復(fù)發(fā)病灶后高血鈣得到緩解，但很難獲得治愈，因?yàn)樵俅螐?fù)發(fā)幾乎不可避免，很多患者會(huì)需要多次手術(shù)。而傳統(tǒng)的放、化療對(duì)PC并無確切療效，目前僅有零星病例的嘗試，也沒有設(shè)計(jì)嚴(yán)格的臨床試驗(yàn)。對(duì)廣泛轉(zhuǎn)移或病灶不可切除的患者，只能依靠藥物來控制高血鈣，因?yàn)榛颊叩陌Y狀、并發(fā)癥、甚至死亡多由高鈣血癥引發(fā)，并不是腫瘤對(duì)機(jī)體的侵犯本身。最基本的緊急處理包括生理鹽水?dāng)U容和袢利尿劑排鈣，還可用二磷酸鹽保持骨鈣，但降鈣效果并不持久，易發(fā)生抵抗。也有用長效生長抑素類藥物如奧曲肽，降低PTH水平的個(gè)案報(bào)道[28]。擬鈣劑能通過和甲狀旁腺鈣敏感受體結(jié)合，減少甲狀旁腺細(xì)胞分泌PTH。現(xiàn)應(yīng)用于臨床的西那卡塞是第二代擬鈣劑，已使三分之二的不可手術(shù)的PC患者受益明顯，但它不改變PC的病程，不能取代手術(shù)治療[29]。 綜上所述，PC雖然少見且易復(fù)發(fā)，但只要在術(shù)前和術(shù)中及時(shí)識(shí)別可疑病例、根治性切除病灶、積極控制高鈣血癥，就有希望治愈患者，或獲得長期存活。 參考文獻(xiàn)（略） （收稿日期：2015-07-24） （本文編輯：尚永剛） |
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