2015 年 12 月 11 日，在中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)會(huì)分會(huì)（CDS）第十九次全國學(xué)術(shù)會(huì)議「熱點(diǎn)問題專家爭鳴」研討會(huì)上，來自第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長海醫(yī)院內(nèi)分泌科鄒大進(jìn)教授就「2 型糖尿病一線口服藥物治療」這一主題進(jìn)行了精彩的演講。

目前，國內(nèi)外指南一致推薦二甲雙胍作為 2 型糖尿病患者的一線用藥，二甲雙胍除降低血糖外，還能夠改善患者體重指數(shù)、血脂和血壓情況，甚至還有研究顯示二甲雙胍能夠降低腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)以及抗衰老延緩壽命等作用。

然而，二甲雙胍作為 2 型糖尿病患者的一線用藥真的那么「神奇」嗎？

無論是單藥治療還是多種藥物聯(lián)合應(yīng)用，二甲雙胍均貫穿糖尿病患者的整個(gè)治療過程，鄒教授從以下四個(gè)方面探討了二甲雙胍的一線藥物治療地位。

二見雙胍降糖療效

二甲雙胍控制血糖的主要作用機(jī)制為：抑制肝糖產(chǎn)生和輸出、減少葡萄糖的吸收、增加肌肉和脂肪組織的葡萄糖氧化和代謝以及增加周圍組織對胰島素的敏感性。但二甲雙胍不能涵蓋糖尿病的所有致病機(jī)制。

目前，一些新的口服降糖藥物也越來越受到人們的關(guān)注，如 DPP-4 抑制劑、GLP-1 受體激動(dòng)劑以及 SGLT-2 抑制劑也有其獨(dú)特的優(yōu)勢。研究表明，DPP-4 抑制劑的 HbA1c 降幅及治療達(dá)標(biāo)率與二甲雙胍相當(dāng)，且胃腸道副作用更少。

二甲雙胍預(yù)防遠(yuǎn)期并發(fā)癥證據(jù)是否足夠？

UKPDS 34 研究表明，二甲雙胍組任何與糖尿病相關(guān)終點(diǎn)事件的危險(xiǎn)下降 32%，全因死亡危險(xiǎn)和心肌梗死危險(xiǎn)下降分別下降 36% 和 39%，但是卒中和外周血管病變和微血管終點(diǎn)事件等危險(xiǎn)下降的差異并未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。

同時(shí)，磺脲類治療血糖控制不佳的患者早期加用二甲雙胍與磺脲單藥治療相比增加糖尿病相關(guān)死亡的危險(xiǎn) 96%。另外，ADOPT 研究顯示，心血管事件發(fā)生率二甲雙胍與羅格列酮組相似，格列本脲組較低。

因此，說明二甲雙胍在預(yù)防遠(yuǎn)期并發(fā)癥方面優(yōu)勢并不明顯。

二甲雙胍對生活質(zhì)量的影響

二甲雙胍也存在一定的副作用，最常見的為胃腸道副作用，如惡心、嘔吐、胃脹、消化不良等。許多患者因?yàn)槲改c道不良反應(yīng)放棄服藥。

另外，二甲雙胍還可減少維生素 B12 的吸收，有引起乳酸性酸中毒的風(fēng)險(xiǎn)。新近的研究還發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍增加認(rèn)知障礙的風(fēng)險(xiǎn)，補(bǔ)充維生素 B12 和鈣可以改善認(rèn)知障礙。

二甲雙胍的禁忌證

作為 2 型糖尿病患者的首選藥物，二甲雙胍也存在一些禁忌證，如有乳酸性酸中毒的高危因素、腎功能不全、肝功能不全以及缺氧狀態(tài)等。

藥物說明書也明確顯示，二甲雙胍不應(yīng)用于肝功能損害患者，且腎小球?yàn)V過率 ≤ 60 ml/min/1.73m2 時(shí)不推薦使用。

而 DPP-4 抑制劑藥代動(dòng)力學(xué)提示，肝功能輕中度受損患者無需藥物調(diào)整劑量，用于腎功能受損患者范圍也更廣。

單獨(dú)使用 DPP-4 抑制劑不增加低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)且不增加心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)，并可能降低骨折風(fēng)險(xiǎn)，其療效貫穿整個(gè)糖尿病口服藥物治療流程。

在頭對頭研究中，DPP-4 抑制劑與格列美脲、吡格列酮、阿卡波糖的療效相當(dāng)，但無體重增加風(fēng)險(xiǎn)，日治療費(fèi)用更低。

隨著血壓、血脂等水平的增高及體重增加，2 型糖尿病心血管并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)及其危害將顯著增加。腎臟為糖尿病治療提供新的途徑，SGLT-2 抑制劑為非依賴 b 細(xì)胞功能的降糖藥物。

研究顯示，達(dá)格列凈作為初始單藥治療，降糖療效與二甲雙胍相當(dāng)，達(dá)格列凈聯(lián)合二甲雙胍持久降低血壓。另外，關(guān)于達(dá)格列凈的心血管效應(yīng) DECLARE 研究目前正在進(jìn)行中，期待能帶來更多好消息。

一線口服藥物治療「更上一層樓」

一線治療應(yīng)滿足糖尿病管理的需求，改善血糖控制和降低心血管危險(xiǎn)因素，包括降低 HbA1c、逆轉(zhuǎn)糖毒性、無低血糖風(fēng)險(xiǎn)、減輕體重、降低血壓、糾正病理生理缺陷、與其他所有降糖藥物可以聯(lián)合應(yīng)用。因此，鄒教授總結(jié)道，2 型糖尿病患者一線口服藥物治療「更上一層樓」。

更優(yōu)化：全新機(jī)制，病因全覆蓋，和二甲雙胍、磺脲等相比，降糖效果相當(dāng)或更好，并發(fā)癥更少。

更安全：胃腸道副作用少，無阻礙治療，低血糖發(fā)生率更低，不增加體重，藥物禁忌證少。

更全面：心血管保護(hù)、b 細(xì)胞保護(hù)作用和改善脂代謝。

更方便：一天一次口服，無需調(diào)整劑量。

更經(jīng)濟(jì)：每天降 HbA1c 和危險(xiǎn)因素的花費(fèi)少。

二甲雙胍一線藥物的地位能否被取代？

在口服降糖藥物不斷推陳出新的今天，二甲雙胍作為 2 型糖尿病患者一線首選藥物的地位仍然不能動(dòng)搖。

二甲雙胍在無論正常體重或超重糖尿病患者中均能改善病理生理缺陷、強(qiáng)效控糖、調(diào)節(jié)能量平衡、適度減重，降低心血管并發(fā)癥與死亡風(fēng)險(xiǎn)且安全性良好。其療效和耐受性得到了國內(nèi)外大量高質(zhì)量循證研究所證實(shí)，獲指南大力推薦。

在最后的問答環(huán)節(jié)中，鄒教授認(rèn)為未來 10 年，新的口服降糖藥物取代二甲雙胍的地位可能性不大。

盡管備受矚目的 SGLT-2 抑制劑以獨(dú)特的作用機(jī)制顯示出良好的降糖效果，但鄒教授認(rèn)為，在考慮降糖藥物的地位時(shí)，藥物的經(jīng)濟(jì)學(xué)也是非常重要的。

責(zé)任編輯：張開平

更多內(nèi)容，歡迎點(diǎn)擊左下角閱讀原文查看丁香園會(huì)議專題報(bào)道