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偏頭痛是神經(jīng)內(nèi)科很常見但又十分復(fù)雜的一種疾病，目前對其發(fā)生機(jī)制尚不完全清楚。其復(fù)雜性在于患者可能經(jīng)歷多種不同的臨床癥狀；除此之外，患者在偏頭痛發(fā)作期之前也會經(jīng)歷各種各樣的先兆期癥狀。 目前對先兆期癥狀及其發(fā)生機(jī)制的研究為數(shù)不多，為此，來自英國的 Goadsby 教授等進(jìn)行了一篇綜述，回顧了偏頭痛先兆期的臨床癥狀，并通過神經(jīng)影像學(xué)研究揭示了癥狀發(fā)生的可能機(jī)制。該綜述發(fā)表于近期的 Headache 雜志。 自從十九世紀(jì)開始，就有臨床研究開始關(guān)注偏頭痛先兆期臨床癥狀，這些研究大多數(shù)為回顧性研究，結(jié)果顯示先兆期癥狀的發(fā)生率為 7%-88% 不等。 一項(xiàng)納入 100 例偏頭痛患者的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，84% 的患者會出現(xiàn)一項(xiàng)或多項(xiàng)先兆期癥狀，每例患者出現(xiàn)先兆期癥狀的數(shù)目約為 7 個(gè)；最常見的癥狀包括焦慮、畏聲、易激惹、痛苦感、打呵欠、畏光、無力以及注意力集中困難等。 另一項(xiàng)由 Giffin 等進(jìn)行的納入 120 例偏頭痛患者的研究顯示，72% 的患者其先兆期癥狀可預(yù)測 72 小時(shí)內(nèi)偏頭痛的發(fā)生。 最常見的癥狀為疲勞感、注意力集中困難以及頸項(xiàng)僵硬感等。而預(yù)測價(jià)值最高的癥狀為打呵欠、說話和閱讀困難、情緒紊亂等。超過 2/3 的患者中，這些癥狀均可預(yù)測隨后偏頭痛的發(fā)生。 1. 多巴胺能機(jī)制： 打呵欠是一種陳舊刻板性動作，涉及多種神經(jīng)遞質(zhì)的參與，包括多巴胺。動物研究顯示阿樸嗎啡，一種較強(qiáng)的多巴胺能受體激動劑可誘發(fā)打呵欠的動作。成年雄性大鼠室旁核注射普拉克索和阿樸嗎啡可引起打呵欠。 由于打呵欠是先兆期最具預(yù)測性的癥狀之一，因此可推測多巴胺在偏頭痛發(fā)生極早期發(fā)揮了重要作用。下丘腦是早期多巴胺能釋放來源之一，另一個(gè)可能的作用位點(diǎn)是腦干黑質(zhì)部位。 2. 邊緣系統(tǒng)： 在 Giffin 研究中，情緒的改變是第二具有預(yù)測性的先兆期癥狀。疲勞感是最常見的癥狀之一。情緒改變和疲勞感均可能是由于邊緣系統(tǒng)/額葉區(qū)域受累所致，并且可能由下丘腦介導(dǎo)。 3. 下丘腦： 另一個(gè)常見的先兆期癥狀為頸項(xiàng)僵硬感，這可能與下丘腦的某些核團(tuán)相關(guān)。下丘腦后部 A11 核團(tuán)對傷害感受性的三叉神經(jīng)傳導(dǎo)具有緊張性抑制作用，而后者是由于多巴胺能 D2 和 5-HT 1B/1D 受體所介導(dǎo)。 如果偏頭痛極早期出現(xiàn)下丘腦功能紊亂，會影響這種抑制作用，從而促進(jìn)三叉神經(jīng)傳入沖動的傳導(dǎo)。而頸項(xiàng)部的不適感正是由于三叉神經(jīng)與 C1/C2 脊神經(jīng)之間的連接增加導(dǎo)致頸部肌肉緊張所致。 根據(jù)國際頭痛疾病分類第三版-beta 版（ICHD-III-beta）規(guī)定，惡心、畏光以及畏聲均在偏頭痛的定義中，所有這些癥狀均可在先兆期發(fā)生。 1. 惡心： Giffin 研究中大約 1/4 的患者在先兆期出現(xiàn)了惡心。偏頭痛患者惡心癥狀原因尚不完全清楚。研究顯示可能存在傷害感受性三叉神經(jīng)血管機(jī)制的活化，包括孤束核（NTS）的激活。 通過注射曲坦類藥物可影響這條通路；曲坦類藥物為一種 5-HT 1B/1D 受體的激動劑，可直接作用于 NTS。因此，筆者認(rèn)為這能夠解釋偏頭痛患者惡心的發(fā)生，因?yàn)榍诡愃幬锟芍委熁颊叩念^痛和惡心癥狀。 2. 畏光： 類似地大約 49% 的患者在先兆期會出現(xiàn)畏光癥狀。臨床情況下畏光意味著：首先是對光線的敏感性增加，這主要是出現(xiàn)在先兆期；其次是在發(fā)作期會出現(xiàn)光誘導(dǎo)的頭痛癥狀加重。 研究顯示這與中樞性作用機(jī)制相關(guān)，包括視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元、三叉神經(jīng)、丘腦枕以及枕葉皮層等。這種機(jī)制也能夠解釋對其他感覺刺激的敏感性增加，比如聲音、氣味以及移動導(dǎo)致的眩暈等。 電生理研究顯示偏頭痛先兆期會出現(xiàn)生理學(xué)改變。其相關(guān)的研究包括對關(guān)聯(lián)性負(fù)變（CNV）、事件相關(guān)動作電位（ERP）以及視覺誘發(fā)動作電位的探索。 這些電生理研究結(jié)果表明偏頭痛患者會出現(xiàn)大腦皮層習(xí)慣化的缺失以及皮層應(yīng)答的增加，這會在偏頭痛發(fā)作前數(shù)天就發(fā)生。一項(xiàng)功能 MRI 的研究顯示在發(fā)作間期出現(xiàn)的三叉神經(jīng)尾核的激活會預(yù)測下一次偏頭痛的復(fù)發(fā)。 為進(jìn)一步探索偏頭痛先兆期患者影像學(xué)的特征，筆者采用 H215O-PET 掃描偏頭痛患者基線時(shí)、先兆期癥狀發(fā)作時(shí)以及偏頭痛發(fā)作時(shí)分別進(jìn)行評估。 研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與基線相比，所有患者首次先兆期掃描結(jié)果顯示多個(gè)腦區(qū)激活增加，包括下丘腦后外側(cè)、中腦被蓋區(qū)和黑質(zhì)、中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)、腦橋背側(cè)以及枕葉、顳葉和前額葉皮層等（圖 1）。
研究者進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，與無畏光癥狀的患者相比，伴有畏光癥狀的患者出現(xiàn)楔葉右側(cè)視覺皮層的顯著激活（圖 2）。與無惡心癥狀的患者相比，伴有惡心癥狀的患者出現(xiàn)延髓背側(cè)上部以及導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)（PAG）的顯著激活（圖 3）。
ICHD-III-beta 版中指出，患者先兆期可早于偏頭痛發(fā)作數(shù)天或數(shù)小時(shí)出現(xiàn)。其定義認(rèn)為，先兆期癥狀早于偏頭痛癥狀出現(xiàn) 2-48 小時(shí)，可早于先兆偏頭痛患者的先兆，或無先兆偏頭痛患者的頭痛癥狀。該定義其實(shí)并不實(shí)用，筆者認(rèn)為先兆期是偏頭痛發(fā)作的一部分，只是在頭痛開始之前而已。 本綜述討論了偏頭痛先兆期癥狀的發(fā)生率以及其可能的發(fā)生機(jī)制。先兆期影像學(xué)研究表明包括下丘腦在內(nèi)的皮層下區(qū)域以及額葉枕葉和邊緣系統(tǒng)等皮層區(qū)可能參與了先兆期癥狀的發(fā)生。 未來需要設(shè)計(jì)良好的、對照、雙盲臨床試驗(yàn)來評估是否在先兆期進(jìn)行治療可預(yù)防偏頭痛的發(fā)作。在偏頭痛先兆期進(jìn)行的研究為我們理解該疾病和對疾病的治療提供了很大的獲益。 本文來自丁香園。 編輯：李娜 |
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