在RA癥狀出現(xiàn)前若干年即可檢測到抗瓜氨酸蛋白/多肽抗體（ACPA），提示導(dǎo)致RA的啟動因素在臨床表現(xiàn)出現(xiàn)前數(shù)年即已存在。RA可分為亞臨床RA，早期RA，臨床RA，確診RA4個階段。臨床癥狀出現(xiàn)前很多年即可出現(xiàn)亞臨床自身免疫異常，某些亞臨床自身免疫異常最終不會出現(xiàn)臨床表現(xiàn)。在出現(xiàn)癥狀時，最初關(guān)節(jié)炎表現(xiàn)為未分化關(guān)節(jié)炎。治療機會窗開始于初次出現(xiàn)肌肉骨骼癥狀（疼痛或腫脹），這些癥狀可能被認為與當時的其他狀況相關(guān)。臨床RA癥狀可減輕或自發(fā)緩解，部分未分化關(guān)節(jié)炎最終不會進展至RA，亦可自發(fā)緩解。臨床RA可達到持續(xù)停藥后緩解，緩解甚至見于確診RA。確診RA可分為慢性輕度非侵蝕性RA和慢性侵蝕性RA，慢性侵蝕性RA伴晚期致殘可增加死亡率。

阻斷RA進展的第一步是什么？早期轉(zhuǎn)診至風(fēng)濕科醫(yī)師以獲得恰當治療以及監(jiān)測疾病活動度。

擠壓實驗診斷關(guān)節(jié)炎準確性的橫斷面隊列研究發(fā)現(xiàn)在MCP與MTP關(guān)節(jié)，擠壓實驗陽性與關(guān)節(jié)腫脹相關(guān)（p＜0.005）。MCPs:敏感性53%，特異性82%，陽性似然比（LR+）3.0，陰性似然比（LR-）0.6，AUC 0.64。MTPs:敏感性54%，特異性74%，LR+2.1，LR-0.6，AUC 0.64。結(jié)論：擠壓實驗陽性與局部關(guān)節(jié)炎癥相關(guān)，但敏感性過低，提示相當高比例的腫脹關(guān)節(jié)擠壓實驗陰性。因此單獨應(yīng)用本實驗，不足以判斷早期關(guān)節(jié)炎。

抗CCP抗體與疾病嚴重程度，持續(xù)性關(guān)節(jié)壓痛，骨侵蝕以及MRI異常，關(guān)節(jié)外受累相關(guān)。與RF相比，抗CCP抗體診斷正確率更高（敏感性相當，但特異性更高）。在RF陽性RA中與共享表位相關(guān)，在RF陰性RA中與HLA-DR3相關(guān)。但是：類風(fēng)濕因子在早期關(guān)節(jié)炎中仍非常重要，并且是實驗室檢查的重要部分。

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎臨床前期關(guān)節(jié)痛的MRI特點發(fā)現(xiàn)MRI顯示存在“僅有癥狀而無臨床關(guān)節(jié)炎”的RA臨床前期 ，在這些患者中44%MRI顯示存在亞臨床炎癥 ，聯(lián)合癥狀和臨床特點不能完全區(qū)別患者是否存在MRI炎癥 ，進一步隨訪有助于發(fā)現(xiàn)哪些特點與進展至RA有關(guān)。

一項前瞻性觀察性隊列研究發(fā)現(xiàn)無特殊肌肉骨骼癥狀而抗CCP抗體陽性的個體易出現(xiàn)臨床關(guān)節(jié)炎。以下四項為進展至臨床關(guān)節(jié)炎的判斷標準： 手或足關(guān)節(jié)壓痛；晨僵時間≥30min；高滴度陽性自身抗體；陽性能量多普勒超聲信號。5例低風(fēng)險者（評分0）無人進展至關(guān)節(jié)炎，29例（31%）中風(fēng)險者（1-2分）以及66例（62%）高風(fēng)險者（≥3分）進展至關(guān)節(jié)炎。增加共享表位增加了低風(fēng)險者的數(shù)量（評分0-1；0/11進展）。

RA治療目標位降低疾病活動度，預(yù)防結(jié)構(gòu)破壞，緩解病情，減少致殘。RA早期干預(yù)至關(guān)重要，可以改善患者功能狀態(tài)，改善影像學(xué)進展。

RA患者是否存在明確的治療機會窗呢？PROMPT研究為此提供了依據(jù)。PROMPT研究的目的是明確是否存在早期干預(yù)的機會窗可以影響UA的進程。如果存在，有哪些因素可以影響預(yù)后？方法為選取110例來自荷蘭早期關(guān)節(jié)炎研究組的患者，符合UA的如下標準，符合1958年ARA關(guān)于“可能RA”的標準，但不滿足1987年ACR RA分類標準，癥狀＜2年，雙盲RCT研究：MTX vs PL。MTX起始劑量15mg/w；逐步加量至30mg/w以達到DAS＜2.4，12個月后，MTX逐漸減量，試驗后方揭盲抗CCP水平。結(jié)論為未分化關(guān)節(jié)炎患者的治療“機會窗”確實存在，可以阻止或延緩UA進展至完全RA并減緩Ｘ線進展。

如果治療本身已被延遲，RA患者真正對干預(yù)措施起反應(yīng)時是否處于“早期”仍然是一個問題。對RA而言，DMARDs顯著改善長期預(yù)后大約需要6個月（可能更短時間）。大量患者首次就診風(fēng)濕科醫(yī)師可能已經(jīng)超出了治療機會窗。在病程的1-3年內(nèi)早期應(yīng)用DMARDs較延遲治療而言可顯著延緩關(guān)節(jié)破壞，改善功能狀態(tài)。非常早期應(yīng)用DMARDs優(yōu)于延遲治療 。早期治療有賴于早期迅速的診斷和評估。延遲治療導(dǎo)致治療成功率及持續(xù)緩解率降低。

同樣的治療在疾病早期開始較晚期開始更容易獲得成功。疾病嚴重程度可反映損害以及炎癥程度，達到一定程度具有不可逆性；大約80%的RA患者在診斷1年內(nèi)快速出現(xiàn)骨侵蝕。本病隨時間而逐步進展，逐步進展至不可逆，對治療反應(yīng)逐步變差。

“機會窗”存在的可能機制如下：1.滑膜炎的質(zhì)變：“治療窗”內(nèi)疾病對治療的反應(yīng)更好，因為滑膜炎早期和晚期細胞及細胞因子環(huán)境不同；2.滑膜炎的量變：一旦疾病累及的滑膜組織達到一定閾值，則治療效果變差。3.不同疾病過程滑膜病理不同：在疾病的早期階段和晚期階段，疾病過程不同。疾病早期滑膜炎的病理過程不同于晚期，因此對特定治療的反應(yīng)亦不同。病程與良好治療預(yù)后之間并非線性關(guān)系，有證據(jù)表明一定的治療時間窗確實存在，在此時間窗內(nèi)RA更易治療。在為期52周的研究中，早期RA應(yīng)用ETN+MTX組患者達到DAS28的緩解速度及緩解率顯著優(yōu)于單用MTX組。

EMPIRE研究：早期炎性關(guān)節(jié)炎應(yīng)用依那西普聯(lián)合甲氨蝶呤誘導(dǎo)緩解的隨機對照研究。本研究為為期78周多中心隨機空白對照優(yōu)勢研究，納入110例未用DMARD藥物的早期臨床滑膜炎的患者，納入標準為≥1壓痛和腫脹關(guān)節(jié)，診斷3個月以內(nèi)，同時具有類風(fēng)濕因子陽性或抗CCP抗體陽性或共同表位陽性，按1:1隨機分為MTX+ETN或MTX+安慰劑（PBO），共52周。結(jié)論：在本組早期炎性關(guān)節(jié)炎患者中，幾乎1/3患者1年后無壓痛、腫脹關(guān)節(jié)。MTX+ETN在達到治療終點方面不優(yōu)于MTX單藥。MTX+ETN組出現(xiàn)臨床反應(yīng)，包括達到DAS28-CRP ＜2.6早于對照組。隨機對照OPTIMA研究：基于阿達木單抗聯(lián)合甲氨蝶呤和單用甲氨蝶呤達到穩(wěn)定低疾病活動度的RA調(diào)整治療方案研究。未達到LDAS的患者快速調(diào)整治療方案可以達到與初始即使用TNF+MTX的患者類似的效果。對大部分患者而言及時調(diào)整治療方案可以達到基線即應(yīng)用ADA+MTX的類似療效。

EULAR關(guān)于早期關(guān)節(jié)炎處理的推薦：1.關(guān)節(jié)炎被定義為存在關(guān)節(jié)腫脹，伴疼痛或晨僵。大于一個關(guān)節(jié)炎的患者應(yīng)當就診風(fēng)濕科醫(yī)師，最好在首次出現(xiàn)癥狀6周內(nèi)就診。 2.臨床檢查手段是診斷關(guān)節(jié)炎的可選方法。對于可疑病例，超聲、能量多普勒、MRI可對診斷滑膜炎提供幫助。 3.除外RA以外的其他疾病需要仔細的病史采集和實驗室檢查，建議至少完成如下實驗室檢查：全血細胞分析，尿液分析，轉(zhuǎn)氨酶，抗核抗體。4.對于每一位就診于風(fēng)濕科醫(yī)師的早期關(guān)節(jié)炎患者，應(yīng)評估如下因素以判斷疾病持續(xù)及侵蝕的風(fēng)險：腫脹及壓痛關(guān)節(jié)數(shù)，ESR或CRP，RF水平，抗CCP抗體，影像學(xué)侵蝕情況。 5.有可能進展為持續(xù)性和/或侵蝕性關(guān)節(jié)炎的患者，即便不能完全滿足炎性風(fēng)濕免疫疾病的分類標準，仍應(yīng)當盡早使用DMARDs。 6.與疾病有關(guān)的患者信息以及治療和預(yù)后是非常重要的。應(yīng)對疼痛所致功能障礙和維持患者工作能力而開展的教育計劃是非常重要的輔助干預(yù)手段。 7.對于有癥狀的患者，在排除了胃腸道、腎臟和心血管禁忌后應(yīng)當應(yīng)用NSAIDs。 8.全身應(yīng)用糖皮質(zhì)激素可減輕疼痛和腫脹，被認為是輔助DMARD治療的有效手段（主要為短期應(yīng)用）。關(guān)節(jié)腔局部注射糖皮質(zhì)激素可有效緩解局部炎性癥狀。9.在DMARDs中，甲氨蝶呤被認為是首選藥物，對于有進展為持續(xù)性關(guān)節(jié)炎的患者應(yīng)當作為首選。 10.DMARD治療的主要目標是達到緩解。需規(guī)律監(jiān)測疾病活動度及藥物副作用以決定治療方案的選擇和更改（DMARDs包括生物制劑）。 11.非藥物干預(yù)手段如動力性運動，作業(yè)療法，水療可作為早期關(guān)節(jié)炎藥物治療的輔助干預(yù)手段。 12.監(jiān)測疾病活動度包括壓痛及腫脹關(guān)節(jié)計數(shù)，患者及醫(yī)生的總體評分，ESR，CRP。在未達緩解前，應(yīng)當每1-3個月評估一次關(guān)節(jié)炎活動度。前幾年應(yīng)當每6-12個月應(yīng)用Ｘ線評估結(jié)構(gòu)破壞情況。功能評估（如HAQ）可作為疾病活動度和結(jié)構(gòu)破壞監(jiān)測的補充。

RA T2T 首要原則：國際RA治療專門工作組2014年對治療規(guī)則進行了更新，更新了4條關(guān)鍵原則與10條共識。4條關(guān)鍵原則是對RA的治療必須建立在患者與風(fēng)濕科醫(yī)師達成共識的基礎(chǔ)上；治療RA患者的主要目標是改善長期健康相關(guān)生活質(zhì)量，需通過控制癥狀，預(yù)防結(jié)構(gòu)破壞，改善功能，參與社會活動及工作相關(guān)活動達到上述目的；控制炎癥是達到上述目標的主要手段；對RA的基于目標的治療需監(jiān)測疾病活動度，調(diào)整治療方案以達到最佳預(yù)后。RA T2T 主要推薦：1.治療RA的主要目標是達到臨床緩解。2.臨床緩解指無顯著炎性疾病活動的癥狀和體征。3.緩解為一明確目標，低疾病活動度亦為一可接受的治療目標，尤其對于長病程患者。4.建議在日常臨床工作中應(yīng)用包括關(guān)節(jié)評估在內(nèi)的綜合評估手段判斷疾病活動度，以此指導(dǎo)治療選擇。5.評估疾病活動度以及治療靶標應(yīng)根據(jù)合并癥，患者因素及藥物相關(guān)風(fēng)險綜合確定。6.必須規(guī)律的評估和記錄疾病活動度，對于高/中疾病活動度者每月評估，對低疾病活動度或緩解患者可降低頻率（如每6個月一次）。7.應(yīng)當綜合判斷疾病活動度，同時判斷結(jié)構(gòu)改變，功能受損以及合并癥，進而決定臨床決策。8.在預(yù)定治療目標達到前，至少每3個月需調(diào)整一次治療方案。9.制定好的治療目標應(yīng)當貫穿于整個治療過程。10.風(fēng)濕科醫(yī)師應(yīng)當讓患者參與到制定治療目標以及實現(xiàn)策略上。

早期強化治療使許多患者獲益最大化并改善長期預(yù)后。早期干預(yù)可顯著延緩，甚至預(yù)防致殘以及不可逆損傷。明確對疾病預(yù)后有影響的因素有助于確定個體化治療方案，進而優(yōu)化整個治療方案。當然，完成上述目標需要所有風(fēng)濕科醫(yī)師、護士以及健康專家的共同努力。

大部分早期RA患者經(jīng)臨床檢查（關(guān)節(jié)計數(shù)）以及實驗室檢查（ACPA，RF，ESR，CRP）可被確定。對于不能明確的病例，MRI及超聲檢查有助于診斷。具有急性癥狀的患者應(yīng)當在除外其他風(fēng)濕病及感染后立即治療（止痛治療，糖皮質(zhì)激素）。早期關(guān)節(jié)炎的診斷挑戰(zhàn)在于： 血清陰性RA； 晚發(fā)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎與手OA急性發(fā)作鑒別；其他累及中小關(guān)節(jié)的風(fēng)濕?。ㄈ鏢PA，結(jié)締組織病） 。在DMARD治療開始前應(yīng)當完善胸部X線及腹部超聲檢查（早期關(guān)節(jié)炎合并惡性腫瘤以及感染性疾病并不罕見） 。對于癥狀不明確的患者應(yīng)當就診骨科（完善鈣，磷，維生素D，甲狀旁腺素，TSH，骨鈣素，絕經(jīng)后女性查DXA）以完善關(guān)節(jié)痛的鑒別診斷 。所有早期RA的患者應(yīng)當進行嚴格的T2T治療，并及時調(diào)整 。早期活動，功能鍛煉，適度的力量訓(xùn)練以及生活方式的改變是綜合治療概念的一部分，可以改善患者的工作能力和社會生活能力 。