非妊娠特期有肝病的診治

第二軍醫(yī)大學(xué)長征醫(yī)院、上海國際醫(yī)學(xué)中心 繆曉輝

妊娠婦女的肝臟代謝不同于其他人群，血液動力學(xué)也有一定改變，但總體上差別不大。某些肝臟生化學(xué)指標(biāo)明顯地有別于普通人群，比如血清白蛋白低下、堿性磷酸酶增高、總膽汁酸增加等。

肝損害在孕婦中較為常見，病情輕重不等。妊娠相關(guān)死亡的前五位疾病分別排序為：產(chǎn)科出血、妊娠高血壓綜合征、妊娠期心臟病、羊水栓塞和產(chǎn)褥感染，并不包括妊娠期肝病。然而，某些妊娠期肝病屬于急重癥，比如急性妊娠脂肪肝和妊娠期發(fā)生的重癥肝炎。所幸此類重癥肝病的發(fā)病率不高，搶救成功率也相對較高。

妊娠期肝病分為兩大類，即妊娠特有肝病和非妊娠特有肝病。所謂妊娠期特有肝病是指只僅發(fā)生在妊娠期的肝臟損害；而非妊娠特有肝病則是指與妊娠本身無關(guān)一類肝臟疾病，包括懷孕前業(yè)已存在的急慢性肝病和懷孕后發(fā)生的急性肝病，后者以急性病毒性肝炎和藥物性肝損傷較多見。

妊娠特有肝病可能表現(xiàn)為肝臟單一器官損害，也可能合并其他臟器的嚴(yán)重?fù)p害。主要包括以下幾種：妊娠劇吐、妊娠肝內(nèi)膽汁淤積（intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP ）、先兆子癇、溶血-肝酶升高-血小板減少綜合征（hemolysis，elevated liver enzyme，low platelets， HELLP）、急性妊娠脂肪肝（acute fatty liver of pregnancy，AFLP）以及原發(fā)性肝臟妊娠。本組肝病的發(fā)病機制比較復(fù)雜，但多有一些規(guī)律可循，如不同肝病可能與妊娠期、懷孕的胎次、單胎或雙胎、終止妊娠后肝病消失等。但是，某些肝病需要與非妊娠期特有肝病相鑒別，如急性妊娠脂肪肝的發(fā)病過程和臨床表現(xiàn)，與各種肝病所致的肝衰竭（爆發(fā)性肝炎，重型肝炎）極為相似，其鑒別診斷有賴于懷孕前充分掌握肝炎病史和輔助檢查?？商崾镜囊稽c是：急性妊娠脂肪肝在終止妊娠后，肝病恢復(fù)較快，而其他肝病所致的肝衰竭則恢復(fù)較慢。

非妊娠特期有肝病的病種繁多。廣義地，各種肝病都可以出現(xiàn)在孕婦，然而，出于對年齡因素和優(yōu)生優(yōu)育的考慮，此類肝病的“肝病譜”與非孕婦有一定區(qū)別，比如急性病毒性肝炎、藥物性肝炎、酒精性肝炎、肝硬化（包括代償期和失代償肝硬化）等則相對少見，但慢性肝炎，尤其是慢性病毒性肝炎則較為常見，是非妊娠期特有肝病的最常見病種。

在我國，慢性乙型肝炎有很高的流行率，所以慢性乙型肝炎女性患者在妊娠中的臨床問題就顯得尤為突出。慢性丙型肝炎也是一類較為常見的病毒性肝炎，對妊娠的負(fù)面影響也是顯而易見的。這兩類病毒性肝炎的病原學(xué)診斷并不復(fù)雜和困難，無論是基于免疫學(xué)原理的抗原抗體診斷，還是病毒特異性核酸的基因診斷，都能快速獲得相關(guān)病毒感染的證據(jù)，而且病毒基因（乙型肝炎病毒DNA和丙型肝炎病毒RNA）的定量診斷技術(shù)已經(jīng)非常成熟，不僅成為定性診斷的常規(guī)手段，還是觀察抗病毒療效、預(yù)測疾病預(yù)后的重要手段。對于育齡女性，必須在懷孕之前行常規(guī)的乙型肝炎病毒和丙型肝炎病毒標(biāo)志物的篩查。病毒性肝炎的診斷概念，還應(yīng)延展至病情和病期的評估，如肝臟生化指標(biāo)，肝臟影像學(xué)檢查等，都應(yīng)該在孕前獲取和孕期監(jiān)測。

在育齡婦女，慢性病毒性肝炎抗病毒治療的問題一直有爭議，目前的觀點逐漸趨于一致，即主張在孕前或孕后實施阻斷。需要指出的是，患有慢性乙型肝炎的女性，如果在懷孕前或懷孕中，未經(jīng)過有效的抗病毒治療，即使在新生兒出生時注射乙肝疫苗和乙肝免疫球蛋白，仍有5%左右的胎兒發(fā)生宮內(nèi)乙肝病毒感染；而患慢性丙型肝炎的女性，如果未能在孕前給予有效的抗病毒治療，母嬰垂直傳播丙型肝炎的可能性在6%～30%之間。另外，對于病情處于活動期的慢性病毒性肝炎，在懷孕期間，因孕婦的肝臟負(fù)擔(dān)加重，可能會誘導(dǎo)肝病加重，甚至發(fā)生肝衰竭。因此，對于患有慢性病毒性肝炎的女性，醫(yī)生必須在患者懷孕前，充分地與備孕患者進行交流溝通，告知肝臟損害、病毒的母嬰垂直傳播，以及抗病毒藥物對胎兒可能造成的不良影響三者之間的關(guān)系。

歐洲肝病協(xié)會（EASL）2012年制訂的《慢性乙型肝炎病毒感染管理臨床應(yīng)用指南》，針對慢乙肝育齡女性的抗病毒治療問題，特別提出了以下處理原則：（1）對于育齡婦女應(yīng)在抗病毒治療前溝通家庭計劃問題；（2）懷孕過程中，干擾素為使用禁忌癥；（3）美國食品藥品管理局（FDA）將恩替卡韋、拉米夫定、阿德福韋酯列為妊娠C級藥物，而替比夫定和替諾福韋為B級妊娠藥物，可以用于孕婦，但在使用前應(yīng)告知風(fēng)險；（4）有進展性肝纖維化和肝硬化者，應(yīng)在孕前實施有限抗病毒治療；（5）病毒載量大于10^6-7IU/mL者，即使給新生兒注射乙肝疫苗和乙肝特異性免疫球蛋白，垂直傳播的風(fēng)險大于10%，應(yīng)告知使用核苷類藥物可提高疫苗阻斷效果。中國研究者（徐偉民等和韓國榮等）的研究結(jié)果表明，在孕后期使用拉米夫定和替比夫定可增加阻斷效果，因此建議使用妊娠B級藥物。

丙型肝炎大多為慢性，主要經(jīng)血液途徑傳播。如前所述，丙型肝炎有較高的母嬰傳播風(fēng)險，因此，育齡婦女應(yīng)在懷孕前實施抗病毒治療。與慢性乙型肝炎不同，丙型肝炎是一類“可治愈”的病毒性肝炎，采用干擾素聯(lián)合利巴韋林的所謂“標(biāo)準(zhǔn)療法”，可以使得80%左右的丙型肝炎患者獲得痊愈。盡管沒有足夠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，但是可以推測的是，由于孕婦的年齡相對較輕，感染丙型肝炎病毒的時間相對較短，因此，抗病毒治療的效果可能更好，在懷孕前積極采取以干擾素為基礎(chǔ)的標(biāo)準(zhǔn)療法值得推薦。

肝硬化并非懷孕的絕對禁忌癥，但是懷孕風(fēng)險是顯而易見的，其中，由于懷孕后門脈壓力增加，對于合并嚴(yán)重食管胃底靜脈曲張的患者，誘導(dǎo)曲張靜脈破裂出血的可能性大大增加。因此，對于那些無法去除病因，而且肝硬化仍然處于進展階段的女性患者，應(yīng)避免受孕。有報道，此類患者經(jīng)過分流或血管套扎術(shù)后再受孕，可降低懷孕后出血的發(fā)生率。慢性乙型肝炎肝硬化或慢性丙型肝炎肝硬化患者，當(dāng)疾病處于代償期時，均可以采用抗病毒藥物治療，長期治療后甚至有可能逆轉(zhuǎn)肝硬化，但是有關(guān)肝硬化女性受孕的研究報告不多，有待積累資料。失代償期肝硬化患者，雖然有少數(shù)成功懷孕和生產(chǎn)的報道，但是該類患者受孕后承擔(dān)的風(fēng)險極大，應(yīng)積極勸阻其受孕。

自身免疫性肝炎，是一類獨特的免疫損害性疾病，較多見于育齡（年輕）女性，并非受孕的禁忌癥，但可能會由于肝炎的活動、肝病嚴(yán)重而不排卵，從而導(dǎo)致受孕困難，經(jīng)過腎上腺糖皮質(zhì)激素或免疫抑制劑治療后可獲得生殖能力。據(jù)報道，少數(shù)患者在懷孕后疾病可獲得緩解，但分娩后疾病又可復(fù)燃。又據(jù)報道，接受小劑量免疫抑制劑如硫唑嘌呤治療的孕婦，其胎兒的畸形發(fā)生率不高于正常孕婦，但這類患者的產(chǎn)科并發(fā)癥有可能增加。因此，對患有自身免疫性肝炎的孕婦，應(yīng)更加重視或有的放矢地進行產(chǎn)前檢查或監(jiān)測，并給予適當(dāng)?shù)谋８沃委煛?/p>

原發(fā)性膽汁性肝硬化（PBC）亦屬于自身免疫性肝病。然而，長期以來，“肝硬化”一詞不僅誤導(dǎo)了患者，也誤導(dǎo)了醫(yī)務(wù)人員，尤其是給患者帶來了巨大的精神負(fù)擔(dān)，顯然也給育齡婦女或孕婦帶來更大的心理壓力。實際上，早期PBC在病理上完全沒有肝硬化的組織學(xué)改變。早年命名為“肝硬化”，是因為對該病的認(rèn)識不足，直到發(fā)展為肝硬化的階段，才獲得確診。目前認(rèn)為PBC在病理上可分為四期，僅有病理Ⅳ期的患者存在肝硬化，Ⅰ～Ⅲ期患者的則主要表現(xiàn)為中小膽管的慢性非化膿性炎癥和損傷。隨著臨床醫(yī)師對該疾病認(rèn)識的加深及診斷水平的提高，臨床工作中確診的Ⅰ～Ⅲ期的患者日益增多。2014年4月，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院仁濟醫(yī)院消化病研究所馬雄教授，在歐洲肝病年會上首次倡議廢除“原發(fā)性膽汁性肝硬化”，建議更名為“原發(fā)性膽汁性膽管炎（Primary Biliary Cholangitis）或原發(fā)性膽汁性膽汁淤積（Primary Biliary Cholestasis）”。熊去氧膽酸可以有效的控制PBC的病情發(fā)展，是目前治療PBC的首選藥物，在非孕婦中使用未見明顯不良反應(yīng)，有報道認(rèn)為其對胎兒是安全的，但目前的證據(jù)尚不充分，需要進一步研究來證實。

孕婦患甲型病毒性肝炎后并不增加嚴(yán)重肝病的發(fā)生率，但在妊娠晚期患甲型病毒性肝炎，嬰兒早產(chǎn)的風(fēng)險增加。該病多發(fā)于年輕人，育齡女性是易感人群。已有甲肝疫苗可助預(yù)防，對于甲肝病毒抗體陰性的育齡女性，在懷孕前應(yīng)注射甲肝疫苗。

戊型病毒性肝炎是一類急性病毒性肝炎，在我國有較高的流行率，主要通過水源和食物傳播，但在孕婦可以通過胎盤傳播給宮內(nèi)胎兒。該病雖同樣為急性肝炎，但比甲型肝炎嚴(yán)重，預(yù)后比甲型肝炎差，患病后病死率在0.5%～4%之間。而孕婦感染戊型肝炎病毒后，其死亡率高達20%！妊娠晚期感染戊型肝炎病毒的風(fēng)險高于普通人群。戊型肝炎所致的爆發(fā)性肝炎，臨床表現(xiàn)和過程與AFLP十分相似，鑒別有賴于病原學(xué)診斷。產(chǎn)科醫(yī)生在臨床實踐中，需要對孕婦合并戊型肝炎有足夠的認(rèn)識。目前已經(jīng)成功開發(fā)了戊肝病毒疫苗，但尚未廣泛開展接種。育齡女性可考慮接種戊肝疫苗。

孕婦患藥物性肝炎的概率較低，其原因是懷孕女性由于擔(dān)憂藥物對胚胎和胎兒的影響而較少用藥。然而，只要服藥，就會有罹患藥物性肝損傷的風(fēng)險。有報道HIV感染者懷孕后接受抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療而出現(xiàn)嚴(yán)重致死性藥物性肝病。另外，有資料顯示，妊娠婦女對藥物的不良反應(yīng)發(fā)生率并不增加。早年有人報告了1300名孕婦服用抗結(jié)核藥物異煙肼后并未出現(xiàn)藥物性肝損傷。

遺傳性和代謝性肝病婦女懷孕后胎兒發(fā)育遲緩和先兆性子癇的風(fēng)險增加。

妊娠肝病是孕婦的常見病，輕者可表現(xiàn)為一過性轉(zhuǎn)氨酶升高，重者可致死。臨床上，妊娠期特有的肝病和非妊娠期特有肝病，在發(fā)病機制、臨床表現(xiàn)、處理方法和預(yù)后方面，均有較大差別。診治此類肝病，涉及婦產(chǎn)科、感染科和肝病科等多學(xué)科領(lǐng)域，加強多學(xué)科間的合作，有助于提高臨床診治水平，減少孕婦嚴(yán)重肝病的發(fā)生，降低嚴(yán)重肝病患者的死亡率。

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