中藥提取物促進(jìn)睡眠作用研究進(jìn)展

失眠是指無法入睡或無法保持睡眠狀態(tài)，導(dǎo)致睡眠不足。迄今大量研究顯示，許多中藥提取物具有促進(jìn)睡眠作用，能顯著改善睡眠質(zhì)量，且與西藥可產(chǎn)生協(xié)同作用。筆者現(xiàn)將近5年的相關(guān)文獻(xiàn)綜述如下。

1.具有促進(jìn)睡眠作用的中藥提取物

1.1酸棗仁提取物

酸棗仁提取物的主要有效成分為酸棗仁總皂苷和總黃酮，酸棗仁皂苷A(或其代謝產(chǎn)物)通過血腦屏障(BBB)后不僅增加Y一氨基丁酸(GABA)A受體的表達(dá)，還可影響鈣調(diào)蛋白對鈣離子的轉(zhuǎn)換，拮抗大腦中的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸，從而改善睡眠狀況。而黃酮類，如斯皮諾素進(jìn)入中樞后，對突觸后5一羥色胺(5一HT)1A受體起拮抗作用，進(jìn)而起到鎮(zhèn)靜催眠的作用。王氏等以地西泮為陽性對照，觀察了酸棗仁半仿生提取物和乙醇提取物對小鼠入睡率、入睡時間、睡眠持續(xù)時間的影響，結(jié)果表明，酸棗仁提取物能明顯縮短小鼠的入睡時間，顯著延長睡眠持續(xù)時間，表明酸棗仁提取物能明顯改善睡眠。孫氏等通過水提醇沉降法提取酸棗仁提取物，并根據(jù)其對小鼠的鎮(zhèn)靜、催眠試驗(yàn)研究認(rèn)為，酸棗仁提取物與其他改善失眠藥物有協(xié)同作用。

1.2柏子仁提取物

孫氏等通過實(shí)驗(yàn)研究表明，柏子仁提取物柏子仁皂苷和柏子仁油均具有鎮(zhèn)靜催眠作用，柏子仁皂苷作用在一定范圍內(nèi)隨劑量增加鎮(zhèn)靜催眠作用加強(qiáng)。肖氏等通過動物實(shí)驗(yàn)研究表明，柏子仁油既能縮短實(shí)驗(yàn)動物的入睡時間，又能提高實(shí)驗(yàn)動物的入睡率，他們還用高效液相色譜法檢測受試小鼠腦組織單胺類神經(jīng)遞質(zhì)含量，認(rèn)為柏子仁脂肪油可能通過提高小鼠腦內(nèi)去甲腎上腺素(NE)及5一HT水平，同時抑制腦內(nèi)多巴胺(DA)釋放，從而抑制中樞神經(jīng)，達(dá)到鎮(zhèn)靜催眠功效。

1.3靈芝提取物

江氏等通過靈芝提取物對實(shí)驗(yàn)動物的研究表明了靈芝提取物對睡眠的改善作用，并認(rèn)為該作用可能是通過靈芝多糖調(diào)節(jié)神經(jīng)系統(tǒng)，近而影響松果體對褪黑素的分泌；靈芝多糖還具有顯著的擬超氧化物歧化酶(s0D)活性，促進(jìn)氧自由基的清除，對0H有清除作用，可顯著清除機(jī)體產(chǎn)生的自由基，阻止自由基對機(jī)體的損傷，減少機(jī)體的疲勞，因此，抗氧化作用也有可能是靈芝改善睡眠的作用機(jī)制之一；此外，靈芝對中樞神經(jīng)系統(tǒng)有明顯鎮(zhèn)靜作用，能使動物的自發(fā)性活動減少，肌肉輕度松弛，并能增強(qiáng)巴比妥類藥物的中樞抑制作用，但本身并無催眠或麻醉作用，這也許是靈芝能改善睡眠原因的一方面。Cui等相關(guān)研究也顯示了靈芝提取物的催眠作用，盡管其作用機(jī)制仍不清楚，但這種效果不排除有關(guān)細(xì)胞因子如腫瘤壞死因子一a的調(diào)節(jié)的可能。

1.4五味子提取物

徐氏等采用小鼠直接睡眠實(shí)驗(yàn)、延長戊巴比妥鈉睡眠時間實(shí)驗(yàn)、戊巴比妥鈉閾下劑量催眠實(shí)驗(yàn)、巴比妥鈉睡眠潛伏期實(shí)驗(yàn)對五味子提取物改善睡眠作用進(jìn)行評價，結(jié)果表明其可明顯延長戊巴比妥鈉誘導(dǎo)的小鼠睡眠時間，明顯提高戊巴比妥鈉誘導(dǎo)的小鼠睡眠發(fā)生率，明顯縮短巴比妥鈉誘導(dǎo)的小鼠睡眠潛伏期，但對直接睡眠小鼠的入睡動物數(shù)、睡眠時間均無明顯影響。有研究表明，五味子提取物中，五味子醇甲能增強(qiáng)PCI2細(xì)胞對谷氨酸的攝取，降低胞外谷氨酸的濃度，并拮抗6一羥基多巴胺(6一OHDA)對PCI2細(xì)胞攝取谷氨酸的抑制作用，而起到鎮(zhèn)靜安眠的作用。另外，五味子醇甲、五味子醇乙對中樞神經(jīng)系統(tǒng)有類似安定藥的作用特點(diǎn)，從化學(xué)結(jié)構(gòu)上看，五味子醇甲、五味子醇乙的八元環(huán)上均有-OH而其他對中樞系統(tǒng)作用不明顯的成分則沒有，所以其作用機(jī)制可能與其化學(xué)結(jié)構(gòu)有一定關(guān)系。

1.5菊花提取物

Kim等實(shí)驗(yàn)研究表明，菊花提取物可增加谷氨酸脫羧酶的表達(dá)水平，但不影響GABAA受體的a1-、B2-、y2-亞基在小鼠腦海馬的表達(dá)，這表明減少aI-亞基表達(dá)量并不會引起谷氨酸羧酶表達(dá)的改變，而菊花提取物能使氯離子通道激活，細(xì)胞過極化，擬似GABA的作用，與戊巴比妥鈉相似，起到抑制中樞系統(tǒng)的作用。

1.6甘草提取物

Cho等通過對甘草提取物及其黃酮類化合物光甘草酚的研究發(fā)現(xiàn)，光甘草酚可與GABAA-BZD受體結(jié)合，進(jìn)而增加睡眠時間，減少睡眠潛伏期，提示甘草提取物通過對GABAA-BZD受體的變構(gòu)調(diào)節(jié)誘導(dǎo)睡眠，有改善睡眠的功效。

1.7龍眼提取物

Ma等的研究說明龍眼提取物通過增加GAB從受體y亞基表達(dá)的a-亞基和B一亞基的表達(dá)而延長睡眠時間，減少睡眠潛伏期，但對谷氨酸脫羧酶并沒有影響，龍眼提取物本身雖不能誘導(dǎo)睡眠，但通過GABA能系統(tǒng)的修改，可以增強(qiáng)戊巴比妥鈉引起的睡眠行為。另外，通過對實(shí)驗(yàn)中睡眠結(jié)構(gòu)和腦電圖功率譜的研究分析，表明龍眼提取物還可通過改變調(diào)節(jié)睡眠的大腦皮質(zhì)而改善睡眠。

1.8西番蓮提取物

Appel等針對西番蓮提取物對GABA系統(tǒng)的影響進(jìn)行了調(diào)查，結(jié)果表明，西番蓮許多藥理作用是通過親和GABA-A和GABA—B受體、對GABA系統(tǒng)的調(diào)節(jié)和對GABA攝取的影響而達(dá)到的。研究表明，西番蓮提取物通過對GABA系統(tǒng)的調(diào)節(jié)，可起到改善睡覺的作用。

1.9全蝎提取物

周氏等研究顯示，全蝎提取物(BmKE)對中樞神經(jīng)系統(tǒng)一定的抑制作用，起到了鎮(zhèn)靜催眠的效果；BmKE能降低大腦皮層N一甲基一D一門冬氨酸受體(NMDAR)的結(jié)合活性，提高GABAA受體結(jié)合活性。BmKE對NMDAR及GABAA受體結(jié)合活性的改變，可能是起鎮(zhèn)靜催眠效果的原因之一。

1.10西紅花提取物

西紅花提取物中主要活性成分有西紅花酸、西紅花素、西紅花醛等。研究發(fā)現(xiàn)，西紅花水提取物可以劑量依賴性地降低小鼠自主活動和延長睡眠時間；低劑量西紅花醛可降低自主活動度，并且劑量依賴性地延長戊巴比妥鈉引起的翻正反射丟失時間；西紅花素未發(fā)現(xiàn)具催眠及肌肉松弛作用。其具體改善睡眠作用機(jī)制雖還不清楚，但劉氏等認(rèn)為可能與GABA-苯二氮卓受體復(fù)合體和阿片系統(tǒng)有關(guān)。

1.11梔子提取物

研究表明，梔子提取物中含梔子苷、梔子內(nèi)酯、梔子黃酮和熊果酸等多種物質(zhì)，熊果酸能抑制細(xì)胞內(nèi)鈣離子的釋放和細(xì)胞外鈣離子的內(nèi)流，從而抑制谷氨酸釋放，對中樞系統(tǒng)起到抑制作用達(dá)到鎮(zhèn)靜安眠的效果。Kuratsune H等通過雙盲、安慰劑對照、交叉試驗(yàn)對梔子提取物中西紅花酸的研究，表明其能有效提高睡眠質(zhì)量，減少覺醒次數(shù)。

1.12纈草提取物

Shinomiya等通過纈草提取物對大鼠睡眠一覺醒周期影響的觀察，表明纈草提取物不僅有誘導(dǎo)睡眠的作用，還可提高睡眠質(zhì)量。有學(xué)者通過反復(fù)動物實(shí)驗(yàn)證明纈草提取物的作用強(qiáng)度與給藥劑量有關(guān)，隨劑量增加，作用有所增強(qiáng)。大量報道表明，纈草提取物能加強(qiáng)大腦皮層的抑制過程，減低反射興奮性，雖不引起動物睡眠，但可增強(qiáng)巴比妥的睡眠作用。

1.13夜交藤提取物

李氏等對夜交藤提取、純化，得到其主要提取物夜交藤苷、夜交藤蒽醌以及夜交藤黃酮3種成分，并通過動物實(shí)驗(yàn)證明3種成分均能改善睡眠，其中以夜交藤苷功效更為顯著，黃酮類對神經(jīng)系統(tǒng)的抑制作用也可能是其作用的原因之一，但具體機(jī)制還需研究。

1.14半夏提取物

趙氏等對半夏不同提取物的比較顯示其有明顯的改善睡眠作用，但具體機(jī)制尚不明確。相關(guān)藥理研究發(fā)現(xiàn)：半夏總生物堿和鉤藤總生物堿聯(lián)合使用具有抗驚厥作用，其機(jī)制可能與降低對谷氨酸神經(jīng)元的刺激和增加對GABA神經(jīng)元的抑制作用有關(guān)，而這一作用可能與半夏提取物鎮(zhèn)靜、催眠作用有密切關(guān)系。

1.15白芍提取物

張氏等研究不同劑量白芍提取物對改善睡眠的影響，通過小鼠實(shí)驗(yàn)，表明其不僅能改善睡眠質(zhì)量，還與巴比妥鈉有協(xié)同作用。相關(guān)研究認(rèn)為，白芍提取物對中樞神經(jīng)系統(tǒng)和副交感神經(jīng)的抑制作用可能是改善睡眠的原因之一。

1.16夏枯草提取物

夏枯草為藥食兩用植物，是治療失眠的傳統(tǒng)中藥，其提取物主要成分含有三萜類、黃酮類、苯丙素類和皂苷等多種化學(xué)成分。莊氏對夏枯草提取物的研究表明，其具有明顯的鎮(zhèn)定、催眠作用，對小鼠自主活動具有明顯抑制作用，可改善睡眠治療，但有關(guān)夏枯草提取物鎮(zhèn)靜、催眠物質(zhì)系統(tǒng)研究未見報道。

1.17刺五加提取物

李氏等通過對刺五加主要提取物刺五加皂苷的動物實(shí)驗(yàn)研究，表明其雖無直接致睡眠作用，但具有明顯的促進(jìn)睡眠作用，其作用機(jī)制尚不清楚。

1.18蛇床子提取物

賀氏等研究表明，蛇床子提取物蛇床子素等具有中樞抑制作用，能有效改善睡眠質(zhì)量，且通過譜效關(guān)系對蛇床子提取物進(jìn)行進(jìn)一步分析也證明其中有多種物質(zhì)有鎮(zhèn)靜催眠的功效。但其作用機(jī)制及效量關(guān)系仍有待進(jìn)一步研究。

1.19杜仲雄花提取物

研究發(fā)現(xiàn)，杜仲具有多種藥理作用，如調(diào)節(jié)血壓、降低血糖、調(diào)節(jié)血脂、抗菌、抗病毒、抑制腫瘤細(xì)胞生長、滋補(bǔ)身體等功效。有學(xué)者通過動物實(shí)驗(yàn)對杜仲雄花提取物進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)其與閾上劑量戊巴比妥鈉有協(xié)同作用，且對睡眠潛伏期及睡眠時間的影響具有顯著的劑量相關(guān)性，與西藥相比不良反應(yīng)較小，但其作用機(jī)制還有待研究。

2.述評

目前市場上治療失眠藥物主要有：①苯二氮卓類；②非苯二氮卓類受體激動劑，非苯二氮卓類藥物主要包括GABA受體激動劑、吡唑嘧啶類、吡咯環(huán)通類等；③褪黑素類受體激動劑催眠藥；④有鎮(zhèn)靜作用的抗抑郁藥物、非典型性抗精神失常藥物，以及抗抽搐藥物等。這些藥物均能通過對相關(guān)的神經(jīng)遞質(zhì)產(chǎn)生作用而延長睡眠時間，提高睡眠質(zhì)量，但容易產(chǎn)生耐藥性和不良反應(yīng)，目前仍沒有具備體內(nèi)清除迅速、無延續(xù)作用、無依賴作用等特點(diǎn)的較為理想的催眠藥。

近年對中藥提取物的研究發(fā)現(xiàn)，中藥提取物也具有與西藥相類似作用于谷氨酸、DA、5一HT、NE及GABA等神經(jīng)遞質(zhì)而促進(jìn)睡眠的作用，如靈芝提取物對褪黑素分泌的影響，柏子仁提取物對5-HT水平的提高，酸棗仁提取物同時作用于GABA及谷氨酸的表達(dá)，均與現(xiàn)代治療失眠的西藥機(jī)制相似，且中藥治療效果更有效、不良反應(yīng)更小，對中藥提取物的研究給臨床治療失眠帶來了新的指導(dǎo)思路。

但從整體來看，目前對中藥提取物的實(shí)驗(yàn)研究方法未能統(tǒng)一，實(shí)驗(yàn)條件無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，這使實(shí)驗(yàn)結(jié)果差異較大；另外，大多數(shù)中藥提取物治療失眠的實(shí)驗(yàn)研究都是動物實(shí)驗(yàn)，對人體研究較少；而因?yàn)閷κ咴虻牟幻鞔_性，目前的失眠動物模型的可信度仍有待考察；動物實(shí)驗(yàn)雖一方面表明中藥提取物的有效性，但仍需相關(guān)臨床的研究才可明確其安全性；由于失眠的因素與環(huán)境、精神、情緒等均有較為密切的聯(lián)系，而在臨床觀察研究中，少有對此方面的控制，缺乏確切的標(biāo)準(zhǔn)和完善的方案，因而使研究結(jié)果缺乏說服力。筆者認(rèn)為，未來的研究不僅需要對動物模型、研究標(biāo)準(zhǔn)等進(jìn)行更詳盡的完善，更多細(xì)致的臨床觀察和對失眠機(jī)制的探索也會帶來更加新穎的思路與方向。