o 多巴胺調(diào)節(jié)大腦功能包括：定義事件的含義、相關(guān)性，產(chǎn)生愛(ài)情，痛苦和快樂(lè)，做事的動(dòng)機(jī)，并調(diào)節(jié)大腦微循環(huán)。

   o 多巴胺失衡常見(jiàn)癥狀：注意力不足過(guò)動(dòng)癥（ADD），注意力缺陷多動(dòng)障礙（ADHD），坐立不安，心神不寧；注意力不能集中；不安腿綜合征（RLS）；無(wú)法放松，易沖動(dòng)；酒精、煙草等濫用成癮。

   o 多巴胺的生物代謝見(jiàn)圖2：通過(guò)單胺氧化和COMT轉(zhuǎn)化為高香草酸。

圖2 多巴胺代謝

   o ADHD患者在兒童期就會(huì)顯現(xiàn)出缺乏專注力，易受干擾，情緒激烈，不遵守規(guī)則等，是由于前腦的多巴胺分泌不足引起的，對(duì)于沒(méi)法引起大腦足夠興趣的事情上表現(xiàn)出極低主動(dòng)性的情況。因此增加多巴胺的產(chǎn)生可以增強(qiáng)大腦信號(hào)，提高注意力及聚焦力。

> 去甲腎上腺素：?jiǎn)拘?/span>

   o 與精神和情緒相關(guān)，并具重要的內(nèi)分泌功能。

   o 升高：焦慮、應(yīng)激、增加能量產(chǎn)生、失眠。

   o 降低：疲勞、注意力不集中、情緒低落、頭痛、睡眠障礙。

> GABA：鎮(zhèn)定作用

   o GABA神經(jīng)傳遞: γ-氨基丁酸（簡(jiǎn)稱GABA）是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中重要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，約30%的中樞神經(jīng)突觸部位以GABA為遞質(zhì)，GABA受體介導(dǎo)抗焦慮、鎮(zhèn)靜和抗驚厥活性。

   o GABA失衡的癥狀: 當(dāng)人體內(nèi)GABA缺乏時(shí)，會(huì)產(chǎn)生焦慮、不安、疲倦、憂慮等情緒。

    ① 焦慮

    ② 抑郁癥

    ③ 不安情緒，過(guò)度擔(dān)心

    ④ 睡眠障礙，或失眠

   o GABA的分解代謝：

    ① GABA通過(guò)谷氨酸脫羧酶（GAD）由谷氨酸轉(zhuǎn)化生成

    ② GAD的作用需要吡哆醇(維生素B6)作為輔因子

    ③ ?；撬嵘险{(diào)GAD功能

    ④ 蛋氨酸和皮質(zhì)醇抑制GAD活性

    ⑤ GAD活性降低，導(dǎo)致GABA功能下降，與神經(jīng)精神疾病有關(guān)：包括精神分裂癥、癲癇和狂躁抑郁型精神障礙等。

    o GABA的影響因素：

    ① 孕烯雌酮抑制GABA受體

    ② 孕酮代謝產(chǎn)物刺激GABA受體：孕激素代謝產(chǎn)物增加GABA誘導(dǎo)的通道開(kāi)放的頻率和持續(xù)時(shí)間，上調(diào)GABA受體功能，對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)有抑制作用。

     ③ 只有口服孕酮才有GABA激動(dòng)劑作用：抗焦慮，治療經(jīng)前癥候群（PMS），有神經(jīng)保護(hù)作用，建議劑量：天然黃體酮（50-400mg）,個(gè)性化劑量。

> 乙酰膽堿：記憶

   o 乙酰膽堿與腦功能：

     ① 乙酰膽堿促進(jìn)神經(jīng)元之間的通信和介導(dǎo)其他神經(jīng)遞質(zhì)的釋放

     ② 乙酰膽堿對(duì)認(rèn)知處理，記憶，覺(jué)醒和注意力等功能至關(guān)重要

     ③ 乙酰膽堿減少與認(rèn)知功能障礙的嚴(yán)重程度相關(guān)

   o 引起乙酰膽堿減少和癡呆發(fā)生的原因

     ① 氧化應(yīng)激

     ② 胰島素抵抗

     ③ 線粒體功能障礙

     ④ 高皮質(zhì)醇血癥

> 血清素：調(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌穩(wěn)態(tài)

   o 調(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌穩(wěn)態(tài)：睡眠調(diào)節(jié)，調(diào)節(jié)食欲，調(diào)節(jié)情緒心情，與社會(huì)交往行為相關(guān)。

   o 血清素失衡常見(jiàn)主要癥狀：破壞神經(jīng)穩(wěn)態(tài)，抑制食欲，焦慮，超警覺(jué)，抑郁癥，睡眠障礙等。

   o 血清素失衡與神經(jīng)行為異常：重癥抑郁癥，創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙（PTSD），恐慌發(fā)作強(qiáng)迫癥，自閉癥，精神分裂癥等。

   o 營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)包括色氨酸、Ω-3脂肪酸、鎂和鋅等參與合成血清素。

   o 造成血清素減少的原因有很多，包括壓力、缺乏睡眠、營(yíng)養(yǎng)不良和缺乏鍛煉等。在降低到需要數(shù)量以下時(shí)，人們就會(huì)出現(xiàn)注意力難以集中等問(wèn)題，會(huì)間接影響個(gè)人計(jì)劃和組織能力。這種情況還經(jīng)常伴隨壓力和厭倦感，如果血清素水平進(jìn)一步下降，還會(huì)引起抑郁。

> 褪黑素：改善睡眠

   o 褪黑素功能

   ① 減少神經(jīng)元激發(fā)

   ② 抑制多巴胺釋放

   ③ 谷氨酸拮抗劑

   ④ 通過(guò)抑制腎上腺皮質(zhì)醇釋放減少循環(huán)皮質(zhì)醇

   o 褪黑素與睡眠

   ① 對(duì)兒童和青少年注意力缺陷多動(dòng)障礙（ADHD）和失眠有效。

   ② 所有雙盲研究的Meta分析顯示顯著降低覺(jué)醒發(fā)生。

   ③ 與安慰劑相比，給快動(dòng)眼睡眠（REM）低于標(biāo)準(zhǔn)25％的患者使用褪黑素導(dǎo)致REM百分比增加。

> 谷氨酸：興奮性

    o 谷氨酸和腦功能

   ① 興奮性：作為興奮性神經(jīng)遞質(zhì)參與信息傳遞。當(dāng)谷氨酸能神經(jīng)元在某些病理情況下過(guò)度釋放谷氨酸時(shí)又使之具有興奮毒性作用，最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡，參與許多病變的發(fā)病機(jī)理，包括腦缺血、缺氧、創(chuàng)傷、中風(fēng)、低血糖、癲癇、亨廷頓舞蹈病、阿爾茲海默病、肌萎縮側(cè)索硬化、帕金森病、病理性疼痛等。

   ② 細(xì)胞記憶力：參與學(xué)習(xí)和記憶密切相關(guān)的長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)效應(yīng)(LTP)和長(zhǎng)時(shí)程抑制效應(yīng)(LTD)。

   ③ 痛覺(jué)

   ④ 增殖：神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞的增殖、發(fā)育、存活與死亡。

   ⑤ 神經(jīng)毒性氨基酸：谷氨酸的興奮毒性是各種原因（機(jī)械，化學(xué)，毒素）導(dǎo)致谷氨酸大量釋放并堆積于突觸間隙，使谷氨酸受體過(guò)度興奮激活，從而引起一系列以神經(jīng)細(xì)胞或其他組織細(xì)胞死亡為終結(jié)的病理生理變化。

  o 谷氨酸失衡臨床表現(xiàn)

  ① 易怒

  ② 周期性/陣發(fā)性疾病

  ③ 偏頭痛

  ④ 慢性疼痛

  ⑤ 心情波動(dòng)

  ⑥ 焦慮

  ⑦ 失眠

  o 谷氨酸異常的疾病階段

   ●  神經(jīng)系統(tǒng)疾病

     √ 癲癇

     √ 偏頭痛

     √ 神經(jīng)性疼痛

     √ 帕金森病

     √ 阿爾茨海默病

     √ 肌萎縮側(cè)索硬化(ALS)

     ●  精神疾病

     √ 狂躁抑郁癥

     √ 精神分裂癥

     √ 創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙（PTSD）

     √ 抑郁癥

     √ 自閉癥

 
圖3 谷氨酸失衡不同階段對(duì)神經(jīng)的影響

    o 谷氨酸的合成：谷氨酸是不能通過(guò)血腦屏障的非必須氨基酸，不能通過(guò)血液供給腦，必須由生物化學(xué)途徑在腦內(nèi)合成：

      ① α-酮戊二酸經(jīng)轉(zhuǎn)氨酶作用生成Glu； 

      ② α-酮戊二酸經(jīng)過(guò)谷氨酸脫氫酶逆反應(yīng)產(chǎn)生Glu；

      ③ 鳥(niǎo)氨酸在鳥(niǎo)氨酸轉(zhuǎn)氨酶的作用下生成Glu； 

      ④ 谷氨酰胺在谷氨酰酶的作用下水解生成Glu

    o 谷氨酸的代謝：

      ① 谷氨酸脫羧酶（GAD）減少谷氨酸

      ② 刺激GAD，減少谷氨酸，增加GABA因素: 吡哆醇(維生素B6)，?；撬?， 腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子( brain derived neurotrophic factor, BDNF)

      ③ GAD抑制劑，增加谷氨酸：IL-1，TNF，干擾素，蛋氨酸。

      ④ 谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體亞型1（GLT-1），參與谷氨酸的初次再攝取，減少突出中谷氨酸。

      ⑤ GLT-1抑制劑：汞、同型半胱氨酸、花生四烯酸、皮質(zhì)醇。

     o 谷氨酸拮抗劑：

      ① 褪黑素

      ② 鋰：神經(jīng)保護(hù)作用

      · 抑制GSK3介導(dǎo)的凋亡

      · 抑制IP3介導(dǎo)的鈣釋放

      · 抑制磷脂酶A2和花生四烯酸釋放的活化

      · 促進(jìn)腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（BDNF）

      · 增強(qiáng)腦血清素/降低腦谷氨酸

      ③ 鎂：

      · 鎂在腦中的作用：鎂參與控制線粒體ATP產(chǎn)生的酶途徑，減少缺血條件下產(chǎn)生的高乳酸和谷氨酸，鎂參與丙酮酸和葡萄糖代謝，有類似于美金剛（Memantine）的方式發(fā)揮作用，美金剛是一種非競(jìng)爭(zhēng)性NMDA受體拮抗劑，被批準(zhǔn)用于治療阿爾茨海默氏病。

      · 鎂是內(nèi)源性谷氨酸拮抗劑：鎂阻斷NMDA電壓門控受體，從而減少興奮性突觸后受體；抑制細(xì)胞鈣和鈉的內(nèi)流，蘇糖酸鎂穿過(guò)BBB，增加NR2B和鈣/鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶Ⅱ（CaMKII）。

      · 鎂在臨床治療中應(yīng)用：先兆子癇、偏頭痛、癲癇發(fā)作、中風(fēng)治療、預(yù)防血管痙攣（雷諾綜合征）等。

     ④ 谷胱甘肽：維持谷氨酸動(dòng)態(tài)平衡。

      · 谷胱甘肽是GABA激動(dòng)劑 - 抑制性神經(jīng)遞質(zhì)

      · 谷胱甘肽、谷氨酸和興奮性神經(jīng)傳遞的調(diào)節(jié)（見(jiàn)圖4）

圖4谷胱甘肽（GSH）維持谷氨酸的動(dòng)態(tài)平衡

      ⑤ N-乙酰半胱氨酸（NAC）

      · 在細(xì)胞外將胱氨酸還原為半胱氨酸，被轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞中比胱氨酸快10倍，并進(jìn)一步用于谷胱甘肽的生物合成。

      · 通過(guò)促進(jìn)谷胱甘肽生物合成，NAC提供間接的抗氧化作用，它可以增強(qiáng)谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶活性，為谷胱甘肽過(guò)氧化物酶催化的過(guò)氧化物的解毒提供谷胱甘肽。

      · NAC可以直接作用于自由基，它是HO-、Cl-的強(qiáng)有力的清除劑，并且能夠還原HO·和H2O2。

     ⑥ 維生素D：

      · 增強(qiáng)IL-10

      · 抑制皮質(zhì)醇

      · 阻滯NMDA

      · 流行病學(xué)：疾控中心報(bào)告，在一項(xiàng)涉及6000多名患者的研究中，具有高抑郁癥狀的個(gè)體，具有遭受骨質(zhì)疏松性髖關(guān)節(jié)骨折的風(fēng)險(xiǎn)更大，并且重度抑郁癥患者具有顯著降低的骨密度。

     ⑦ 大多數(shù)抗驚厥藥

> 甲基化

    o 甲基供體：合成反應(yīng)中的甲基供體包括：

    ① 甲基-B12

    ② S-腺苷甲硫氨酸（SAM）

    ③ N5-甲基 - 四氫葉酸（N5-甲基-THF）

    o COMT（兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶）：催化甲基從S-腺苷-L-甲硫氨酸轉(zhuǎn)移到兒茶酚。

    o MTHFR多態(tài)性與抑郁：MTHFR C677T是葉酸低轉(zhuǎn)化為活性形式，MTHFR C677T基因型的患者發(fā)生抑郁癥的幾率高于平均1.36倍（也有報(bào)道高達(dá)一般人群的4倍）

    o 低葉酸與抑郁癥的關(guān)系

    ① 伴有紅細(xì)胞內(nèi)葉酸含量低的抑郁癥患者治療對(duì)抗抑郁治療無(wú) 反應(yīng)的是葉酸正?；颊叩?倍。

    ② 有報(bào)道在15％-56％的抑郁患者血紅細(xì)胞或血漿中葉酸減低。

    ③ 中樞神經(jīng)中甲基葉酸含量低的抑郁癥患者與單胺神經(jīng)遞質(zhì)合成和釋放的損傷有關(guān)：5羥色胺、去甲腎上腺素和多巴胺。

     o S腺苷甲硫氨酸（SAMe）：SAMe甲基化胍基乙酸（GAA）以產(chǎn)生肌酸，SAMe可通過(guò)增加的肌酸和ATP發(fā)揮抗抑郁作用。比標(biāo)準(zhǔn)抗抑郁藥起效快，成本低，可以與處方藥一起安全使用，也用于注意力缺陷多動(dòng)障礙（ADHD）。