多發(fā)性骨髓瘤的診斷，需要查見(jiàn)克隆性漿細(xì)胞疾病以及骨髓瘤相關(guān)的器官功能異常，如高鈣血癥、腎功能不全、貧血及骨骼疾病¹。骨髓瘤發(fā)生自惡變前狀態(tài)，即意義未明的單克隆性γ-球蛋白病²，該病可見(jiàn)于3-4%的普通人群³，每年進(jìn)展為多發(fā)性骨髓瘤的比例為1%⁴。多發(fā)性骨髓瘤患者的預(yù)后，取決于幾個(gè)因素，如年齡、體力狀態(tài)、腎功能、疾病分期、β2-微球蛋白及細(xì)胞遺傳學(xué)異常⁵。由于幾種新的活性藥物、新藥聯(lián)合應(yīng)用及自體移植方面的進(jìn)展，多發(fā)性骨髓瘤的治療持續(xù)改善^6,7。根據(jù)遺傳學(xué)及分子預(yù)后指標(biāo)所做危險(xiǎn)度分層方面的新信息表明，染色體異常如13號(hào)染色體長(zhǎng)臂缺失[del13(q)]或13號(hào)染色體單體，以及t(4:14)(p16.3;q32) [t(4;14)]，均與預(yù)后差有關(guān)⁸。高危型的患者對(duì)大部分治療反應(yīng)差，無(wú)完全緩解（complete remission，CR）、生存率低下。即使進(jìn)行激進(jìn)性的治療，這些患者的中位總生存期（overall survival，OS）也僅為3年⁹。因此，問(wèn)題出現(xiàn)了：新藥的最佳開(kāi)始時(shí)間、后續(xù)使用、大劑量治療的作用、自體移植或異體移植、何時(shí)治療結(jié)束、鞏固治療及維持治療的作用。

問(wèn)題：

一名58歲白人女性發(fā)現(xiàn)貧血，血紅蛋白7g/dL（正常為11.5-15.5）?；颊咦隽私Y(jié)腸鏡篩查并遵囑服用鐵劑。此后患者出現(xiàn)了視力模糊，就診于驗(yàn)光師，發(fā)現(xiàn)視網(wǎng)膜出血，因此被介紹至眼科醫(yī)師處做實(shí)驗(yàn)室檢查，結(jié)果（括號(hào)內(nèi)為參考值）發(fā)現(xiàn)血清總蛋白升高至15.8g/dL（6-8.4）、血清IgG為11,316mg/dL（717-1411）、肌酐水平處于1.4mg/dL（0.7-1.4）的交界值、IgA降低至22mg/dL（78-391）、IgM降低至13mg/dL（53-334）。血清鈣為8.9mg/dL（8.5-10.5）的正常值。進(jìn)一步檢查，血清蛋白電泳及免疫固定電泳發(fā)現(xiàn)血清IgG-κ單克隆蛋白9.16g/dL。血清β2-微球蛋白升高（7mg/dL，正常為0.3-1.9），白蛋白降低（2.4g/dL，正常3.5-5.0），乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase，LDH）位于正常范圍（164U/L，正常為100-220）。全血細(xì)胞計(jì)數(shù)見(jiàn)白細(xì)胞為3.8×10³/μL（正常3.8-11.0），血紅蛋白5.7g/dL（正常11.5-15.5），紅細(xì)胞壓積18.8%（正常36.0-46.0%），血小板152×10³/μL（正常150-400），外周血中漿細(xì)胞4%（見(jiàn)圖1）。骨髓穿刺涂片（圖2）及粗針活檢（圖3）漿細(xì)胞腫瘤性成分占全部骨髓中細(xì)胞成分的70%。粗針穿刺標(biāo)本中做免疫染色，見(jiàn)CD138（syndecan-1）和κ輕鏈陽(yáng)性、而CD79a（mb-1; Ig-α）、CD56（NCAM-1）、cyclinD1、ι輕鏈陰性的漿細(xì)胞數(shù)量顯著增加。細(xì)胞遺傳學(xué)見(jiàn)正常女性核型。骨髓標(biāo)本分裂間期熒光原位雜交（fluorescence in situ hybridization，F(xiàn)ISH）分析見(jiàn)13號(hào)染色體單體（圖4）及t(4;14)IgH/FGFR3融合（圖5）。骨骼檢查見(jiàn)T8椎體部分壓縮性骨折。

根據(jù)Durie-Salmon分期¹⁰和國(guó)際分期系統(tǒng)（International Staging System，ISS）¹¹，該患者為III期、高危型骨髓瘤。患者接受了濃集紅細(xì)胞輸注。硼替佐米（bortezomib）、來(lái)那度胺（revlimid）、地塞米松方案（VRD）的治療中，出現(xiàn)了中到重度的疲倦、腹瀉、神經(jīng)病變、味覺(jué)障礙及體重減輕等并發(fā)癥。治療后，血清單克隆異常蛋白降至0.16g/dL，尿中未測(cè)出單克隆蛋白。五個(gè)周期的治療后，達(dá)到了極好的部分緩解。

這一高危型多發(fā)性骨髓瘤患者的處理過(guò)程中，出現(xiàn)了幾個(gè)問(wèn)題：

1、含硼替佐米方案的治療是否為克服其高危型疾病所必需¹²？

2、如果患者最初未達(dá)到完全緩解，是否需要更改初始的治療方案？

3、自體干細(xì)胞移植（autologous stem cell transplantation，ASCT）或序貫自體干細(xì)胞移植（序貫移植或二次移植，是指包括使用兩個(gè)周期的大劑量苯丙氨酸氮芥以及首次移植后數(shù)月內(nèi)第二次干細(xì)胞輸注）是否有助于改善其中位生存期、該方案是當(dāng)前的標(biāo)準(zhǔn)方案嗎？

4、對(duì)這一高危型疾病患者，盡管異體骨髓移植具有較高的治療相關(guān)死亡率，但是否也可以考慮？

5、恰當(dāng)?shù)闹委熃K點(diǎn)是何時(shí)：完全緩解？無(wú)進(jìn)展生存（progression-free survival，PFS）？還是到中位生存期？

6、最后，該患者最恰當(dāng)?shù)木S持治療是什么？

請(qǐng)繼續(xù)關(guān)注。

本文將不斷刊登來(lái)自全球各地血液腫瘤科專家意見(jiàn)。

請(qǐng)看來(lái)自：

1、喬治亞州亞特蘭大埃默里大學(xué)醫(yī)學(xué)院溫希普癌癥研究所 血液科及腫瘤內(nèi)科，Sagar Lonial, MD 專家觀點(diǎn)

2、意大利都靈，都靈大學(xué)血液病系，F(xiàn)ederica Cavallo, MD, PhD， Antonio Palumbo, MD 專家觀點(diǎn)

3、阿肯色州小石城阿肯色醫(yī)科大學(xué)骨髓瘤研究及治療中心 Sarah Waheed, MD和阿肯色州小石城血液病/腫瘤中心 Bijay Nair, MD , MPH 專家觀點(diǎn)

4、俄亥俄州哥倫布，俄亥俄州立大學(xué)血液病系，Craig C. Hofmeister, MD 專家觀點(diǎn)

總結(jié)

盡管并非全部、但大部分專家對(duì)該例患者的治療意見(jiàn)高度一致。識(shí)別及確定高危型疾病，看上去是治療中最重要的第一步。這可以通過(guò)熒光原位雜交或基因表達(dá)譜來(lái)完成，一般包括的突變有17p，t（4；14）及t（14；16）。分子方面的表現(xiàn)可能可以通過(guò)更傳統(tǒng)的特征來(lái)進(jìn)行補(bǔ)充，如國(guó)際分期系統(tǒng)。治療終點(diǎn)如應(yīng)答率及完全緩解，可能并非完美的指標(biāo)，可能僅在新制劑繼續(xù)治療后才能達(dá)到。無(wú)進(jìn)展生存、總生存、完全緩解的持續(xù)時(shí)間是更加合適的終點(diǎn)。

骨髓瘤的傳統(tǒng)治療，如烷化劑及皮脂激素，對(duì)于高危型疾病無(wú)效。較新的蛋白酶體抑制劑和免疫調(diào)節(jié)藥物聯(lián)用，對(duì)于高危型疾病很重要。硼替佐米對(duì)于可以進(jìn)行移植的患者可以克服高危型特征，如t（4；14）。新穎的三藥聯(lián)合應(yīng)用，如硼替佐米/來(lái)那度胺/地塞米松或類似的聯(lián)用方案，傾向于用作誘導(dǎo)治療。鑒于該患者的年齡及危險(xiǎn)分組，所有的專家都會(huì)選擇這樣的聯(lián)合誘導(dǎo)治療，并進(jìn)一步應(yīng)用苯丙氨酸氮芥為主的大劑量治療和自體干細(xì)胞移植作為標(biāo)準(zhǔn)方案。根據(jù)法國(guó)骨髓瘤協(xié)作組的結(jié)果和其他數(shù)據(jù)，對(duì)序貫性自體干細(xì)胞移植方面也有支持者。對(duì)硼替佐米/來(lái)那度胺/地塞米松反應(yīng)性不好后，其他誘導(dǎo)方案也可考慮。

本文中所給出的最有力建議可能是對(duì)這一高危型骨髓瘤患者在自體移植后需要繼續(xù)維持治療。硼替佐米可以皮下應(yīng)用并結(jié)合低劑量來(lái)那度胺，以降低神經(jīng)系統(tǒng)病變，從而維持患者生活質(zhì)量并降低毒性。專家贊同這些藥物不僅應(yīng)該用于誘導(dǎo)，也應(yīng)持續(xù)用于治療的進(jìn)行期。有些專家提出，在首次復(fù)發(fā)時(shí)應(yīng)考慮異體移植，但一般認(rèn)為是試驗(yàn)性的；治療相關(guān)的發(fā)病率及移植物抗宿主性的并發(fā)癥使得這一方案吸引力不大。

五個(gè)周期的誘導(dǎo)治療后重復(fù)骨髓活檢/抽吸，見(jiàn)正常的造血成熟現(xiàn)象且無(wú)漿細(xì)胞骨髓瘤累及的形態(tài)學(xué)證據(jù)。骨骼檢查陰性。后來(lái)患者通過(guò)非格司亭（filgrastim）和普樂(lè)沙福（plerixafor）進(jìn)行了干細(xì)胞動(dòng)員，收集了11.2*10⁶/kg的CD34陽(yáng)性細(xì)胞。患者接受了200mg/m²苯丙氨酸氮芥的大劑量化療及自體造血前體細(xì)胞移植。其惡心、嘔吐及電解液異常得以控制。全血細(xì)胞減少通過(guò)紅細(xì)胞及血小板輸注治療?；颊甙l(fā)生粘膜炎癥及中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱。血培養(yǎng)陰性?；颊唛_(kāi)始靜脈應(yīng)用抗生素及針對(duì)粘膜炎癥的止痛藥。后來(lái)的隨訪發(fā)現(xiàn)隨骨髓成熟而康復(fù)。發(fā)熱及粘膜炎癥也得以解決。惡心通過(guò)潑尼松而改善?；颊呖梢阅褪芷鋸?fù)發(fā)前的藥物治療，并可以攝入足量的流質(zhì)。

出院后，患者出現(xiàn)了顯著的疲倦、厭食、氣短、心悸及心動(dòng)過(guò)速。充血性心力衰竭及射血分?jǐn)?shù)下降至50%表明患者發(fā)生了心肌病。這是由于化療的藥物所致，還是干細(xì)胞移植所致，又或者是并發(fā)病毒感染所致，尚無(wú)法確定。通過(guò)后來(lái)的藥物治療，患者康復(fù)，超聲心動(dòng)圖尚射血分?jǐn)?shù)增加至45%。患者無(wú)心功能衰竭的證據(jù)，但上樓時(shí)仍有輕度氣短。無(wú)心律不齊?；颊甙Y狀改善后，回復(fù)至全日工作的狀態(tài)。5個(gè)月里，患者體重減輕了70磅。其他意料之中的毒性也康復(fù)了。

患者移植后4.5個(gè)月時(shí)開(kāi)始來(lái)那度胺維持治療（10mg/天）。由于白細(xì)胞減少，移植后10.5個(gè)月時(shí)來(lái)那度胺的劑量降低至5mg/天。移植后25個(gè)月時(shí)，患者仍完全緩解且在用來(lái)那度胺維持治療?；颊邔?duì)來(lái)那度胺的治療沒(méi)有其他顯著副作用。

最近兩個(gè)關(guān)于干細(xì)胞移植后來(lái)那度胺維持治療的實(shí)驗(yàn)表明無(wú)進(jìn)展生存得以改善^33,34。一項(xiàng)是關(guān)于細(xì)胞遺傳學(xué)異常的研究，正在進(jìn)行中³³，另一研究則是關(guān)于不良的細(xì)胞遺傳學(xué)表現(xiàn)，如t（4；14）及17p缺失，更常見(jiàn)余來(lái)那度胺治療組；隨機(jī)分組接受來(lái)那度胺維持治療的患者相對(duì)于接受安慰劑的患者來(lái)說(shuō)，具有13q缺失者具有更高的3年無(wú)進(jìn)展生存³⁴。另一項(xiàng)最近對(duì)不適于干細(xì)胞移植患者進(jìn)行的雙盲、III期、多中心、隨機(jī)實(shí)驗(yàn)中，來(lái)那度胺被作為誘導(dǎo)治療及維持治療的組成部分，顯著改善了無(wú)進(jìn)展生存⁴⁸。關(guān)于總生存期的獲益，可能回在較長(zhǎng)隨訪的來(lái)那度胺維持治療研究中有所發(fā)現(xiàn)⁴⁹。

參考文獻(xiàn)：略。

圖1.外周血涂片（×50，瑞氏染色）見(jiàn)正常紅細(xì)胞性貧血，伴紅細(xì)胞形成顯著緡錢(qián)狀，可見(jiàn)漿細(xì)胞。

圖2.骨髓抽吸涂片（×50，瑞氏染色）可見(jiàn)非典型漿細(xì)胞顯著增加，伴大小不等的紅細(xì)胞，偶見(jiàn)伴顯著核仁或雙核的不成熟型（圖中未示）。

圖3.骨髓粗針活檢（×20，蘇木素伊紅染色）見(jiàn)老化的細(xì)胞數(shù)量增加（約60%）、伴造血細(xì)胞三系均成熟減少，伴核仁的非典型性及未成熟性漿細(xì)胞顯著增加、約占骨髓細(xì)胞數(shù)量的70%。免疫組化染色（圖中未示）見(jiàn)漿細(xì)胞CD138和κ輕鏈陽(yáng)性，而ι輕鏈、CD56、CD79a、cyclinD1陰性。

圖4.分裂間期熒光原位雜交見(jiàn)一個(gè)細(xì)胞中有兩個(gè)來(lái)自正常著絲粒的藍(lán)色信號(hào)、一個(gè)來(lái)自特異性位點(diǎn)13q14（Rb1）探針的紅色信號(hào)，一個(gè)來(lái)自13q34（LAMP1）探針的綠色信號(hào)。這一信號(hào)模式代表13號(hào)染色體三體。

圖5. 分裂間期熒光原位雜交見(jiàn)一個(gè)細(xì)胞具有來(lái)自特異性位點(diǎn)14q32（IgH）探針的綠色信號(hào)、來(lái)自4p16（FGFR3）探針的橙色信號(hào)以及兩個(gè)信號(hào)接近后的融合。這一信號(hào)模式代表t(4;14)(p16;q32)。