多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）的移植至今經(jīng)歷了自體造血干細(xì)胞移植（autologous stem cell transplantation，auto-HSCT）、異基因造血干細(xì)胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell transplantation，allo-HSCT）、auto-HSCT序貫allo-HSCT等。由于MM患者中位診斷年齡較大等原因，allo-HSCT未能作為大部分新診斷MM患者的首選。auto-HSCT序貫allo-HSCT是先行auto-HSCT以減少腫瘤負(fù)荷，續(xù)貫allo-HSCT（通常減低劑量），對其療效的報道相互矛盾，所以臨床未能廣泛應(yīng)用。因此，至今為止，auto-HSCT仍是適合移植MM患者的主要治療方式。

自20世紀(jì)80年代初auto-HSCT開始應(yīng)用于MM的治療以來，患者的總生存（OS）期明顯延長，因此，auto-HSCT一直被認(rèn)為是年齡≤65歲新診斷MM患者的首選治療選擇。但隨著新藥的不斷涌現(xiàn)，MM的療效得到很大提高，含新藥方案4~6個療程的完全緩解（CR）率即可達(dá)20%~40%，因此，auto-HSCT在MM治療中的地位曾被質(zhì)疑。但一代新藥及二代新藥誘導(dǎo)治療后序貫auto-HSCT及持續(xù)新藥治療的前瞻（平行）對照研究的臨床結(jié)果表明，經(jīng)auto-HSCT治療的MM患者無進(jìn)展生存（PFS）獲益更多，說明auto-HSCT在新診斷MM患者中治療地位的重要性。即使應(yīng)用含單克隆抗體的方案作為誘導(dǎo)治療，auto-HSCT仍是適合新診斷MM患者的重要治療手段。

我國MM患者平均診斷年齡較歐美國家年輕10歲左右，但接受auto-HSCT的比例卻明顯低于歐美國家，這種現(xiàn)象可能是導(dǎo)致我國MM患者PFS和OS明顯劣于歐美國家的原因之一。因此，有必要制定針對我國MM患者的auto-HSCT指南，以規(guī)范和指導(dǎo)我國MM患者的auto-HSCT治療。

一、移植患者的篩選和要求

1．年齡：

一般而言，auto-HSCT在65歲以下且無嚴(yán)重臟器功能障礙的患者中進(jìn)行，但auto-HSCT的年齡上限在國際上逐漸放寬。大于65歲的體能狀態(tài)佳（fit）的MM患者實施auto-HSCT也可使PFS和OS獲益，且未顯著增加移植相關(guān)死亡率。但對于有合并癥的MM患者，接受auto-HSCT有增加移植不良反應(yīng)和相關(guān)死亡率的風(fēng)險，因此65歲以上MM患者實施auto-HSCT應(yīng)在經(jīng)驗豐富的治療團(tuán)隊進(jìn)行仔細(xì)的體能狀態(tài)評估后，在評分為fit的患者中進(jìn)行。

2．腎功能：

腎功能損害是MM患者常見的臨床表現(xiàn)，誘導(dǎo)治療后部分患者腎功能可完全恢復(fù)正?；蛎黠@改善，不影響移植。即使不能完全恢復(fù)甚至仍需血液透析，也并非接受auto-HSCT的禁忌證。但腎功能不全會使移植相關(guān)不良反應(yīng)如黏膜炎、感染等并發(fā)癥增加，因此，需要降低預(yù)處理藥物的劑量。

3．其他：

肺部感染也是MM常見的臨床表現(xiàn)，誘導(dǎo)治療有效的MM患者肺部感染會明顯減輕或完全好轉(zhuǎn)，不影響移植的進(jìn)行，但若患者有慢性阻塞性肺疾病或其他導(dǎo)致肺功能嚴(yán)重下降的疾病時，auto-HSCT前需評估肺功能。當(dāng)肺功能中一秒用力呼氣容積（forced expiratory volume in one second，F(xiàn)EV1）占預(yù)計值百分比＜60%和（或）彌散功能占預(yù)計值百分比＜60%時，暫不宜行auto-HSCT[9]?；颊咴行呐K疾病或因繼發(fā)淀粉樣變性導(dǎo)致心功能不全時，需充分改善心功能，達(dá)到一定條件才能行移植，這些條件包括肌鈣蛋白T（TnT）＜0.06 μg/L、收縮壓≥90 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）、美國紐約心臟病協(xié)會（NYHA）分級1~2級。

二、移植前的誘導(dǎo)治療

移植前MM患者需行誘導(dǎo)治療以盡快減輕腫瘤負(fù)荷，恢復(fù)臟器功能。新診斷MM患者誘導(dǎo)治療的藥物包含以下幾類：蛋白酶體抑制劑（硼替佐米、伊沙佐米等）；免疫調(diào)節(jié)劑（沙利度胺、來那度胺等）；單克隆抗體（抗CD38單克隆抗體等）；細(xì)胞毒藥物（環(huán)磷酰胺、脂質(zhì)體阿霉素等）；糖皮質(zhì)激素（地塞米松、潑尼松等）等。新診斷適合移植患者的誘導(dǎo)方案目前以三藥聯(lián)合為主，包括：硼替佐米+來那度胺+地塞米松（VRD）、硼替佐米+沙利度胺+地塞米松（VTD）、硼替佐米+環(huán)磷酰胺+地塞米松（VCD）、伊沙佐米+來那度胺+地塞米松（IRD）、硼替佐米+脂質(zhì)體阿霉素+地塞米松（PAD）、沙利度胺+阿霉素+地塞米松（TAD）、沙利度胺+環(huán)磷酰胺+地塞米松（TCD）等。國際上已有推薦在三藥基礎(chǔ)上聯(lián)合單克隆抗體（如抗CD38單克隆抗體）的誘導(dǎo)治療方案，目的是提高移植前的療效。

擬行auto-HSCT的MM患者誘導(dǎo)藥物的選擇需注意避免對造血干細(xì)胞的毒性蓄積作用，避免影響造血干細(xì)胞的采集和造血重建。蛋白酶體抑制劑、沙利度胺、單克隆抗體及糖皮質(zhì)激素均不損傷造血干細(xì)胞，但隨著化療療程數(shù)的增加，來那度胺及烷化劑等細(xì)胞毒藥物對正常造血干細(xì)胞的損傷可能也增加，因此一般建議應(yīng)用含此類藥物的化療不超過4個療程即進(jìn)行造血干細(xì)胞采集。誘導(dǎo)化療前還應(yīng)評估是否有心肌淀粉樣變性及其嚴(yán)重程度，如有心肌淀粉樣變性，應(yīng)避免使用心肌毒性藥物；伴腎功能不全者建議使用含硼替佐米的聯(lián)合方案，如使用來那度胺應(yīng)根據(jù)肌酐清除率調(diào)整藥物劑量；伴髓外漿細(xì)胞瘤的MM患者建議使用含細(xì)胞毒藥物的多藥聯(lián)合化療。造血干細(xì)胞動員前誘導(dǎo)化療的療程數(shù)大多為4個療程，超過6個療程并不明顯增加緩解深度。

三、移植時機的選擇

早期移植指誘導(dǎo)治療緩解后立即移植，即移植在診斷后1年內(nèi)進(jìn)行。晚期移植是誘導(dǎo)治療后先采集造血干細(xì)胞凍存?zhèn)溆?，隨后予藥物鞏固維持治療，至首次復(fù)發(fā)后再進(jìn)行移植。雖然OS時間可能相似，但早期行auto-HSCT患者的PFS時間較晚期行auto-HSCT患者更長，患者的生活質(zhì)量更高。因此認(rèn)為早期auto-HSCT是符合移植條件的MM患者的標(biāo)準(zhǔn)治療，特別是誘導(dǎo)治療后微小殘留?。∕RD）未轉(zhuǎn)陰的高危和標(biāo)危MM患者。目前研究證明，對于誘導(dǎo)治療后MRD轉(zhuǎn)陰的標(biāo)危MM患者，晚期auto-HSCT也是可行的，但應(yīng)告知計劃行晚期auto-HSCT的患者，可能有25%的患者在未來疾病復(fù)發(fā)時因各種原因無法實施auto-HSCT。

一般而言，誘導(dǎo)治療的緩解深度對auto-HSCT后患者的預(yù)后有影響。誘導(dǎo)治療緩解程度越深，移植后的PFS時間和OS時間越長，尤其是獲得MRD陰性的患者。但對于部分僅獲得疾病穩(wěn)定（SD）或微小緩解（MR）的MM患者，由于后續(xù)造血干細(xì)胞采集及預(yù)處理采用大劑量細(xì)胞毒藥物，有別于誘導(dǎo)治療應(yīng)用的蛋白酶體抑制劑和（或）免疫調(diào)節(jié)劑，因此即使誘導(dǎo)治療4個療程后未能獲得非常好的部分緩解（VGPR）及以上療效，也可能從auto-HSCT中獲益。誘導(dǎo)治療后未獲得VGPR及以上療效的患者也可選擇其他治療方法。

四、自體造血干細(xì)胞的動員、采集和保存

外周血造血干細(xì)胞動員方法包括粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）單藥或聯(lián)合普樂沙福及大劑量化療聯(lián)合G-CSF。G-CSF以5~10 μg·kg-1·d-1應(yīng)用5~7 d，普樂沙福是趨化因子受體CXCR4的抑制劑，能夠增強G-CSF的干細(xì)胞動員作用。單用G-CSF或G-CSF聯(lián)合普樂沙福動員方案的優(yōu)點是采集時間易預(yù)測且耐受性良好，可門診用藥，但對于療效緩解欠佳的MM患者，該方法不能進(jìn)一步減少腫瘤負(fù)荷，還可能加重原發(fā)??；同時，單用G-CSF的患者采集的細(xì)胞數(shù)有限，采集的失敗率較高。大劑量化療聯(lián)合G-CSF的動員方案常用3~5 g/m2的環(huán)磷酰胺，也有研究采用依托泊苷、阿糖胞苷、苯達(dá)莫司汀和DECP（地塞米松+依托泊苷+環(huán)磷酰胺+順鉑）方案作為動員方案。大劑量化療聯(lián)合G-CSF的動員方案采集時間通常在動員開始后第10~13天，該方案的優(yōu)點是采集的成功率高，造血干細(xì)胞數(shù)量多，且可進(jìn)一步提高誘導(dǎo)治療后療效不理想患者的療效。但也存在需要住院、化療相關(guān)不良反應(yīng)、治療風(fēng)險及費用增加等缺點。

以化療為基礎(chǔ)的動員在WBC降至最低又重新上升至（2~4）×109/L或單核細(xì)胞比例20%~40%時行外周血造血干細(xì)胞采集，也可通過檢測外周血CD34陽性細(xì)胞數(shù)作為開始采集及預(yù)測采集是否成功的標(biāo)記。以化療為基礎(chǔ)的動員在第8~10天、G-CSF單藥或聯(lián)合普樂沙福動員的第4或5天開始進(jìn)行外周循環(huán)血中CD34細(xì)胞的監(jiān)測，達(dá)到10個/μl可作為采集的閾值，達(dá)到20個/μl容易獲得采集成功。

干細(xì)胞采集前需評估患者外周靜脈條件，必要時開放中心靜脈通路，循環(huán)血量一般按患者血容量的2~3倍計算（患者血容量按70 ml/kg），一次動員采集天數(shù)（次數(shù)）一般不超過4 d（或4次）。干細(xì)胞保存需要在有資質(zhì)的單位進(jìn)行，一般采用細(xì)胞冷凍保護(hù)劑二甲基亞砜（DMSO）進(jìn)行干細(xì)胞的低溫保存，采集后的干細(xì)胞加入含10%DMSO的細(xì)胞營養(yǎng)液中，分裝于血液凍存袋內(nèi)，經(jīng)程控冷凍系統(tǒng)降溫至-80 ℃，再投入液氮（-196 ℃）貯存，條件好的單位可保存8年或以上，也可采用-80 ℃低溫冰箱冷凍法。單次auto-HSCT需要采集的CD34+細(xì)胞數(shù)最好大于2×106/kg。建議在第一次動員時即采集滿足兩次auto-HSCT所需的造血干細(xì)胞數(shù)量，為高?；颊叩碾p次移植或標(biāo)?；颊哌M(jìn)行挽救性二次移植儲備兩次移植所需的干細(xì)胞。

造血干細(xì)胞采集失敗的原因與患者年齡、誘導(dǎo)治療選用的藥物和（或）療程數(shù)等有關(guān)。首次動員采用單藥G-CSF方案失敗者，為增加動員的成功率，如全身情況允許，可改用大劑量化療聯(lián)合G-CSF動員方案或G-CSF聯(lián)合普樂沙福方案作為補救。如采集的干細(xì)胞數(shù)過少，可采用外周血聯(lián)合自體骨髓移植或自體骨髓移植。

對于動員后直接進(jìn)入層流倉進(jìn)行預(yù)處理的患者，如用美法侖預(yù)處理方案，48 h內(nèi)（需在預(yù)處理結(jié)束后24 h）即可回輸干細(xì)胞，由于儲存時間短，干細(xì)胞可保存在4 ℃冰箱中（要求在48 h內(nèi)回輸），回輸前干細(xì)胞不需作特殊處理。對于雖使用美法侖作預(yù)處理但采集后不立即進(jìn)倉進(jìn)行預(yù)處理的患者（大部分患者采用此方式），或預(yù)處理方案采用美法侖以外需連用7 d或以上藥物的患者，其干細(xì)胞需儲存于-80 ℃冰箱或液氮。

五、預(yù)處理和造血干細(xì)胞回輸

美法侖是MM患者auto-HSCT預(yù)處理方案中使用最多的藥物，美法侖200 mg/m2被推薦為MM患者的標(biāo)準(zhǔn)預(yù)處理方案。為減少移植相關(guān)并發(fā)癥和死亡率，對于腎功能不全（血清肌酐清除率＜60 ml/min）的患者，美法侖劑量應(yīng)減至140 mg/m2[8]。除了大劑量美法侖，CVB方案（環(huán)磷酰胺50 mg/kg，每日1次，-3~-2 d；依托泊苷10 mg/kg，每日1次，-5~-4 d；白消安0.8 mg/kg，每6 h 1次，-8~-6 d）、BUCY方案（白消安0.8 mg/kg，每6 h 1次，-7~-4 d；環(huán)磷酰胺60 mg/kg，每日1次，-3~-2 d）等其他方案也在臨床中選擇使用。

預(yù)處理前需應(yīng)用止吐藥，并需充分堿化、水化、降尿酸，丙戊酸鈉或苯巴比妥預(yù)防癲癇。造血干細(xì)胞輸注前需要進(jìn)行造血干細(xì)胞解凍、復(fù)蘇。造血干細(xì)胞輸注時需預(yù)防與DMSO輸注相關(guān)的并發(fā)癥，如應(yīng)用苯海拉明、糖皮質(zhì)激素預(yù)防DMSO的過敏反應(yīng)。

六、移植后造血和免疫重建的監(jiān)測

1．造血重建的監(jiān)測：

造血重建監(jiān)測的主要指標(biāo)包括外周血中性粒細(xì)胞絕對計數(shù)（ANC）和血小板計數(shù)（PLT）。停用G-CSF后，ANC＞0.5×109/L連續(xù)3 d即達(dá)到粒系重建的標(biāo)準(zhǔn)。當(dāng)脫離輸注血小板時，能保持PLT＞20×109/L連續(xù)7 d即達(dá)到巨核系重建標(biāo)準(zhǔn)。大部分患者在造血干細(xì)胞回輸后2周左右造血重建，但對于第二次移植患者，其造血重建可能會延遲。超過28 d仍未達(dá)到以上標(biāo)準(zhǔn)之一，稱為造血重建延遲，主要表現(xiàn)為血小板延遲恢復(fù)時，可應(yīng)用促血小板生成藥物治療。造血重建延遲可影響維持治療開始或?qū)е戮S持治療中斷，疾病復(fù)發(fā)風(fēng)險可能增加。患者出院后應(yīng)每1~2周復(fù)查血常規(guī)，觀察ANC及PLT變化。如患者移植3個月后不能完成造血重建，需警惕疾病復(fù)發(fā)可能。

2．免疫重建的監(jiān)測：

auto-HSCT后的免疫重建包括細(xì)胞免疫及體液免疫的重建，有條件的醫(yī)院可進(jìn)行免疫重建的監(jiān)測，可定期復(fù)查T細(xì)胞亞群和T細(xì)胞、B細(xì)胞功能。移植后6個月IgG先恢復(fù)，IgA和IgM的恢復(fù)可能需要1~2年或更久，如auto-HSCT后1年內(nèi)免疫抑制能恢復(fù)，往往提示患者的預(yù)后更好。需要強調(diào)的是，移植后患者發(fā)生體液免疫重建時，某些患者外周血中可能會出現(xiàn)一過性單克隆免疫球蛋白，應(yīng)與疾病復(fù)發(fā)鑒別。免疫重建的單克隆免疫球蛋白可以與初診時單克隆免疫球蛋白相同，也可能不同，數(shù)量很低，不會引起其他免疫球蛋白進(jìn)行性下降，骨髓流式細(xì)胞學(xué)檢測無克隆性漿細(xì)胞，κ、λ輕鏈往往同時升高（此變化與初診時單個輕鏈升高有顯著差別），隨訪3~6個月或更久后會消失，這類患者往往預(yù)后較好。

七、auto-HSCT后的鞏固與維持治療

1．鞏固治療：

auto-HSCT后使用與原有效誘導(dǎo)化療方案相同或相似的方案繼續(xù)治療2~4個療程稱為鞏固治療。對于非高危且auto-HSCT后獲得CR或以上療效的患者，可不進(jìn)行鞏固治療。

2．維持治療：

auto-HSCT患者在移植后無論是否鞏固治療均應(yīng)進(jìn)入維持治療。既往維持治療常應(yīng)用化療、干擾素及糖皮質(zhì)激素等，由于療效不確切，目前不再推薦。目前常用于維持治療的藥物包括沙利度胺、來那度胺、伊沙佐米和硼替佐米。其中沙利度胺不建議用于伴高危細(xì)胞遺傳學(xué)異常的患者，對于細(xì)胞遺傳學(xué)標(biāo)危的患者，沙利度胺仍可作為維持治療藥物之一，推薦劑量每晚100~200 mg。細(xì)胞遺傳學(xué)標(biāo)危及中?；颊邞?yīng)用來那度胺的維持治療獲益更多，推薦劑量是10 mg/d，腎功能損傷患者應(yīng)用來那度胺需調(diào)整劑量。對于伴高危細(xì)胞遺傳學(xué)患者，建議采用硼替佐米單藥或聯(lián)合用藥，一般每2~3個月為1個療程。伊沙佐米維持治療的劑量是4 mg（有腎功能損害者減少至3 mg），每個月的第1、8、15天使用。維持治療持續(xù)至少2年。

八、移植后療效監(jiān)測和管理

移植后的第一年每3個月進(jìn)行一次療效評估，第二年起每6個月一次。如患者疾病指標(biāo)不穩(wěn)定，需縮短兩次評估的間隔時間。監(jiān)測指標(biāo)包括血常規(guī)、肝腎功能（包括白蛋白、球蛋白、肌酐、β2-微球蛋白、乳酸脫氫酶）、電解質(zhì)（包括鈣離子）、血清和（或）尿M蛋白（蛋白電泳、免疫固定電泳）、血清或尿免疫球蛋白定量（包括輕鏈）、血清游離輕鏈（尤其是寡分泌型MM患者）、24 h尿輕鏈和骨髓檢查。其他檢查如骨骼X線檢查、全身低劑量CT、骨骼MRI和（或）全身PET/CT可根據(jù)病情需要進(jìn)行。監(jiān)測過程中如出現(xiàn)臨床復(fù)發(fā)，需啟動復(fù)發(fā)后治療。對于僅有生化復(fù)發(fā)的患者，受累單克隆免疫球蛋白上升速度緩慢，可先觀察，待指標(biāo)符合復(fù)發(fā)治療指征時啟動治療，也可提早進(jìn)入臨床試驗。如果出現(xiàn)單克隆免疫球蛋白升高速度加快（如3個月內(nèi)增加1倍）時，需盡快啟動治療。維持治療過程中微小殘留病由陰轉(zhuǎn)陽是否有指導(dǎo)復(fù)發(fā)治療的意義目前尚無定論。

九、雙次auto-HSCT在高危MM患者中的應(yīng)用

在第一次auto-HSCT后的6個月內(nèi)進(jìn)行計劃中的第二次auto-HSCT為雙次移植或串聯(lián)移植（tandem transplantation）。新藥時代，二次移植不再根據(jù)第一次移植后的療效決定，而是在具有高危因素的MM患者中進(jìn)行。高危MM患者在第一次移植后無論獲得何種療效，均建議在半年內(nèi)進(jìn)行第二次移植。需強調(diào)，計劃雙次移植的患者首次誘導(dǎo)治療4個療程后即采集兩次移植所需的干細(xì)胞，兩次移植之間不進(jìn)行鞏固和維持治療。第二次移植采用的預(yù)處理方案美法侖劑量為140~200 mg/m2。

十、挽救性二次auto-HSCT在MM患者中的應(yīng)用

MM患者選擇auto-HSCT后，即使后續(xù)進(jìn)行了規(guī)范的鞏固和維持治療，但每年仍然以10%~15%的比例復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)后再進(jìn)行auto-HSCT即為挽救性二次移植。如在首次誘導(dǎo)治療后即采集兩次移植所需的干細(xì)胞，挽救性二次移植是一種安全有效的治療方法。首次移植后PFS時間越長，二次移植后的療效越好。目前認(rèn)為，第一次移植后PFS時間在2年以上、有足夠的干細(xì)胞、體能狀態(tài)佳的MM患者可考慮挽救性二次移植。挽救性二次移植前需進(jìn)行再誘導(dǎo)治療，有效后再進(jìn)行挽救性二次auto-HSCT。不建議第一次移植后復(fù)發(fā)再行造血干細(xì)胞動員，第一次移植應(yīng)用大劑量環(huán)磷酰胺動員、美法侖預(yù)處理并進(jìn)行來那度胺維持治療，往往導(dǎo)致動員失敗。預(yù)處理方案仍可選擇大劑量美法侖（200 mg/m2）。需注意挽救性二次移植后的造血重建可能會延遲。

中華醫(yī)學(xué)會血液學(xué)分會漿細(xì)胞疾病學(xué)組, 中國醫(yī)師協(xié)會多發(fā)性骨髓瘤專業(yè)委員會. 中國多發(fā)性骨髓瘤自體造血干細(xì)胞移植指南（2021年版） [J] . 中華血液學(xué)雜志, 2021, 42(5) : 353-357. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2021.05.001.