根據(jù)神經(jīng)遞質合理選用癡呆藥物

迄今，國際上對各種老年期癡呆的診治尚缺乏有效方法及手段，國內(nèi)外批準的癡呆治療藥物療效有限。明晰各種癡呆腦不同區(qū)域內(nèi)神經(jīng)遞質的變化，對探討癡呆的診斷及鑒別診斷、針對神經(jīng)遞質變化進行綜合治療、提供患者最大獲益有積極意義。

本文在回顧了常見退行性病變致癡呆的各種神經(jīng)遞質變化基礎上，提出了各種癡呆的治療原則，分析了各種癡呆神經(jīng)遞質的差異及可能在癡呆鑒別上的意義，以期為各種癡呆的診治提供幫助。

額顳葉癡呆

額顳葉癡呆患者可應用谷氨酸受體拮抗劑、5-羥色胺再攝取抑制劑及抗非典型精神病藥物治療患者的認知障礙及精神癥狀，語義癡呆患者應加用乙酰膽堿酯酶抑制劑，伴有錐體外系癥狀的患者需加用巴胺能藥物治療。

多巴胺  額顳葉癡呆患者的多巴胺能神經(jīng)元顯著損害，有錐體外系癥狀的患者突觸前的多巴胺囊泡轉運體（VDAT）及多巴胺轉運蛋白（DAT）均損壞，導致多巴胺釋放減少，可應用多巴胺制劑進行治療；患者突觸后多巴胺的D2 受體也增高，抗非典型精神病藥可改善精神癥狀。

Nikolaus等回顧癡呆患者神經(jīng)遞質變化文獻研究顯示，額顳葉癡呆患者尾狀核和殼核攝取多巴胺能力較健康人群分別下降40%和90%；VDAT2 在整個大腦皮質較健康人群顯著下降，在Brodmann區(qū)更顯著；紋狀體的DAT較健康人群顯著下降，在尾狀核和殼核均達30%。Sedaghat 等研究提示，多巴胺能藥物可能有效治療伴錐體外系癥狀的額顳葉癡呆。

5- 羥色胺   Procter 等研究發(fā)現(xiàn)，額顳葉癡呆存在 5- 羥色胺受體丟失現(xiàn)象。Nikolaus等研究顯示，重度額顳葉癡呆患者整個大腦皮質都有 5- 羥色胺1A 下降，頂葉下降 36%、額葉下降 50%。Huey 等發(fā)現(xiàn)額顳葉癡呆患者 5- 羥色胺神經(jīng)遞質不足，抗抑郁藥能顯著改善患者的行為癥狀。

谷氨酸   Ernst 研究發(fā)現(xiàn)，患者額葉谷氨酸及谷氨酰胺較顯著減少。Procter 等研究發(fā)現(xiàn)，額顳葉癡呆患者皮質谷氨酸的 AMPA受體丟失，提示美金剛可能對額顳葉癡呆有治療作用，但仍需臨床探索研究。

乙酰膽堿  文獻顯示，額顳葉癡呆患者乙酰膽堿能未破壞，只有語義性原發(fā)性進展性失語亞型的乙酰膽堿能破壞，因此，只有此種亞型可用乙酰膽堿酯酶抑制劑治療。

路易體癡呆

路易體癡呆患者存在乙酰膽堿、多巴胺、谷氨酸、5-羥色胺和去甲腎上腺素能顯著損害。可應用乙酰膽堿酯酶抑制劑、美金剛及 5- 羥色胺再攝取抑制劑治療，伴錐體外系癥狀患者可加用多巴胺制劑。非典型抗精神病藥可以改善部分路易體癡呆患者的精神癥狀，但也有部分患者會對抗精神病藥及苯二氮草 卓類藥物敏感而加重癥狀，因此應用時需小劑量慎重使用。

乙酰膽堿  路易體癡呆患者乙酰膽堿能顯著破壞，表現(xiàn)為突觸前囊泡轉運體及突觸后受體損害，而阿爾茨海默?。ˋD）患者主要為海馬乙酰膽堿能破壞，煙堿樣受體α4和α7亞型受損。乙酰膽堿酯酶抑制劑可改善患者臨床癥狀。

多巴胺  Nikolaus 等研究顯示，路易體癡呆患者尾狀核和殼核攝取多巴胺能力較健康人群下降50% 和 55%，尾狀核、殼核和黑質的 VDAT2 較健康人群下降 49%、64% 和24%，紋狀體及尾狀核的DAT 較健康人群顯著降低，尾狀核及殼核 DA 受體顯著降低。Klein 等發(fā)現(xiàn)，伴有帕金森癥狀的路易體癡呆患者紋狀體、邊緣葉及額葉攝取多巴胺顯著減低、 D2 型受體較健康對照組顯著減少，提示左旋多巴可改善患者的錐體外系癥狀。

谷氨酸  Francis等研究顯示，路易體癡呆患者海馬及內(nèi)嗅皮層區(qū)谷氨酸受體顯著降低。Aarsland等在一項多中心、隨機雙盲對照試驗中發(fā)現(xiàn)，美金剛對路易體癡呆患者安全有效。

5- 羥色胺和去甲腎上腺素  Ohara 等發(fā)現(xiàn)，彌散性路易體病患者 5- 羥色胺和去甲腎上腺素的濃度在新皮質中較 AD 和健康人群顯著降低，提示5-羥色胺再攝取抑制劑可改善患者的情感癥狀。

阿爾茨海默病

AD患者腦內(nèi)乙酰膽堿能損壞，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準的一線治療藥物乙酰膽堿酯酶抑制劑可有效增加乙酰膽堿水平，改善臨床癥狀。針對谷氨酸能神經(jīng)元的破壞，F(xiàn)DA批準谷氨酸的NMDA受體拮抗劑美金剛為AD一線治療藥物，與乙酰膽堿酯酶抑制劑聯(lián)用可更顯著改善癡呆癥狀。

5- 羥色胺及去甲腎上腺素神經(jīng)元的破壞與AD 患者情感障礙相關，5- 羥色胺再攝取抑制劑可有效改善患者的抑郁、焦慮、失眠等癥狀。AD患者苯二氮草 卓藥物受體PBBS 結合力增高，提示AD 患者對苯二氮草 卓類藥物不良反應更敏感。多巴胺的 D2 受體增高，提示抗非典型精神病藥可改善AD 患者的精神癥狀，但要謹慎抗精神病藥物的不良反應。國際相關指南指出，乙酰膽堿酯酶抑制劑及美金剛是 AD 的一線治療藥物，5- 羥色胺再攝取抑制劑可改善患者的情感睡眠障礙，非典型抗精神病藥可改善患者的精神癥狀，但不良反應較大，應小劑量短期應用；苯二氮草 卓類應盡量避免使用。

乙酰膽堿    AD 患者往往乙酰膽堿能破壞嚴重，促進突觸前釋放乙酰膽堿、激活乙酰膽堿突觸后膜受體、增加乙酰膽堿生物效能可改善乙酰膽堿缺乏所致的認知障礙。

文獻研究發(fā)現(xiàn)，AD患者的顳葉海馬、頂葉及額葉乙酰膽堿能神經(jīng)元均被顯著破壞，文獻通過動物模型、病理及影像學研究顯示，AD 患者的乙酰膽堿能神經(jīng)元突觸前的乙酰膽堿轉移酶及囊泡乙酰膽堿轉運體均有損害，乙酰膽堿能神經(jīng)元突觸后的毒蕈堿樣受體及煙堿樣受體也有破壞。

研究發(fā)現(xiàn)，AD 突觸前、后乙酰膽堿系統(tǒng)均受損。AD 患者皮質的囊泡乙酰膽堿轉運體水平顯著下降，額葉下降 30%、頂葉下降 40%、扣帶回下降30%、丘腦下降 23%、海馬下降 30%、海馬旁回 /杏仁核下降 50%。整個大腦皮層的毒蕈堿樣受體約減少 20%，但輕度 AD 的煙堿樣受體無變化。重度AD 的額顳葉煙堿樣受體減少 7%，而頂枕葉則沒有發(fā)現(xiàn)差別。

Teaktong 等 一 項 AD患者煙堿樣受體亞型研究發(fā)現(xiàn)，AD患者的煙堿樣受體α4和α7亞型在海馬和內(nèi)嗅皮層有顯著下降。

谷氨酸    文獻研究顯示，AD患者有谷氨酸神經(jīng)元突觸前、后的損害。谷氨酸突觸前的谷氨酸囊泡轉 運 體， 及 突 觸 后 的NMDA 受體均有損害，導致長時程增強信號轉導障礙，學習記憶功能下降。

Jawhar 等研究發(fā)現(xiàn)，AD 小鼠腦內(nèi)富含谷氨酸修飾 Aβ（AβpE3-42）肽易聚集、穩(wěn)定性高、具有細胞毒性作用，人類谷氨酰胺環(huán)化酶基因能催化AβpE3-42形成。敲除人類谷氨酰胺環(huán)化酶基因的 AD 型小鼠，行為異常有顯著改善。Davydova 等在 AD 患者的血漿中發(fā)現(xiàn)了谷氨酸的自身抗體，AD 晚期的抗體滴度顯著高于早期（P ＜ 0.001）。

5- 羥色胺    文獻研究顯示，AD 腦中有 5- 羥色胺能破壞，5- 羥色胺的突觸后受體 1A 及 2A均有損害。

一項檢測海馬中5-羥色胺1A型受體密度的研究發(fā)現(xiàn)，AD 患者海馬的5-羥色胺1A較對照組顯著降低。Nikolaus 等研究癡呆患者的神經(jīng)遞質顯示，輕中度AD海馬、右內(nèi)側顳葉和左側顳葉 5- 羥色胺 1A 型受體較健康人群分別減少了35%、24% 和 7%，5- 羥色胺2A型受體在整個新皮層較健康人群都有減少，額顳葉下降70%、頂葉下 降 55%、 枕 葉 下 降35%、扣帶回下降15%。

去甲腎上腺素    Lockrow 等 對 年齡相關退行性改變的Ts65Dn 型小鼠認知缺陷模型的研究發(fā)現(xiàn)，藍斑核內(nèi)去甲腎上腺素（NE）神經(jīng)元進行性丟失，NE 能抑制 Aβ斑塊誘導細胞因子和趨化因子，抑制小膠質細胞炎癥反應及小膠質細胞的遷移和吞噬作用，NE 的減少導致β- 淀粉樣蛋白斑塊清除的減緩。

γ- 氨基丁酸    Nikolaus 等 發(fā) 現(xiàn)，AD患者的苯二氮草 卓類 γ- 氨基丁酸 A 受體較健康對照無差異，但AD患者皮層苯二氮草 卓類PBBS受體較健康對照組顯著增加，額葉增加34%、顳葉增加24%、頂葉增加29%、枕葉增加 29%、扣帶回增加25%。提示AD患者可能對苯二氮草 卓類的認知障礙、過度鎮(zhèn)靜、呼吸抑制、譫妄及跌倒等不良反應過度敏感。

多巴胺    文獻研究顯示，AD 腦內(nèi)無多巴胺水平下降，但多巴胺突觸后的 D2 受體增高，與患者的精神行為異常相關。