1　腦代謝激活劑

研究發(fā)現(xiàn)，老年癡呆癥患者存在有糖代謝及核酸、蛋白質(zhì)、脂質(zhì)等代謝系統(tǒng)障礙，同時其腦血流量及耗氧量明顯低于同齡正常人。因此，腦代謝激活劑和腦循環(huán)改善劑，特別是具有腦血管擴張作用的腦代謝激活劑就成為治療本病可供選用的藥物。此類藥物有吡拉西坦腦復(fù)康、吡硫醇腦復(fù)新、氫化麥角堿喜得鎮(zhèn)、都可喜、長春胺、長效長春胺、長春乙酯、尼莫地平尼莫通、桂利嗪、環(huán)扁桃酯、氯酯醒、乙酮可可堿巡能泰、麥角溴煙酯等。這些藥物對老年癡呆癥的某些癥狀如記憶力減退、適應(yīng)環(huán)境能力降低等，有程度不同的改善作用。

2　擬膽堿藥

現(xiàn)已知腦內(nèi)乙酰膽堿含量與記憶密切相關(guān)，老年或癡呆病人腦內(nèi)乙酰膽堿量減少，補充膽堿類藥物能改善其記憶和思維能力。但直接給予膽堿或卵磷脂并不能使乙酰膽堿增加。有人試以膽堿或卵磷脂與能通過血腦屏障的膽堿酯酶抑制劑毒扁豆堿合用于本病患者，可使其記憶力有提高，而單獨給予卵磷脂效果不明顯。另有人單用毒扁豆堿給本病患者靜注，記憶測定成績較安慰劑提高約20％，并發(fā)現(xiàn)對行為障礙也有效。研究認(rèn)為，膽堿酯酶抑制劑可延遲乙酰膽堿的代謝分解，從而延長突觸后受體的興奮。另外，國內(nèi)研制的哈伯因（石杉堿甲），系我國學(xué)者從石杉屬植物千層塔中分離到的一種新生物堿，藥理實驗證明，本品具有很強的擬膽堿活性，是一種高效、可逆的膽堿酯酶抑制劑。

3　乙酰膽堿酯酶抑制劑（Acetylcholinesterase Inhibitors）

乙酰膽堿酯酶抑制劑包括毒扁豆堿（商品名Synapton，F(xiàn)orest實驗室生產(chǎn)）、四氫氨基吖啶（他克林，商品名Cognex，Parke－Davis公司生產(chǎn)）、donepezil（商品名Aricept，輝瑞／衛(wèi)材公司生產(chǎn)）、metrifonate（拜耳公司生產(chǎn)）和rivastigmine（商品名Exelon，諾華公司生產(chǎn)）。這些化合物通過抑制乙酰膽堿酯酶在神經(jīng)腱內(nèi)濃縮乙酰膽堿，并能持續(xù)更長的作用時間。

四氫氨基吖啶是第一個通過FDA并在臨床上治療阿爾茨海默病的膽堿酯酶抑制劑，但規(guī)定仍需作改進。該品生物利用度要低于rivastigmine和donepezil，并有較大的副作用。多奈哌齊（Donopozil）是第二代也是第二個被美國FDA特許用于治療阿爾默海茨?。ɡ夏臧V呆）的膽堿酯酶抑制劑，于1997年被FDA批準(zhǔn)用于臨床，可促進輕、中度老年癡呆病人的認(rèn)知能力以及改善病人的精神狀態(tài)和保持腦功能活性等作用。與第一代膽堿酯酶抑制劑相比，該品有多項優(yōu)點：①作用時間長，每日只須口服一次②藥效強、療效高?、郯踩愿?、選擇性高，藥物不良反應(yīng)小。目前該品已進入中國銷售，國內(nèi)也有廠家生產(chǎn)。

Sanochemia Pharmazeutika AG公司（維也納、奧地利）宣布第一個在歐洲上市的乙酰膽堿酯酶抑制劑－Reminyl（加蘭他敏）。該品被批準(zhǔn)在瑞典上市，并報送歐盟以期獲準(zhǔn)進入歐洲其它市場。

丹麥的NeuroSearch公司最近利用NS2330進行臨床研究開發(fā)。NS2330增加多巴胺和去甲腎上腺素的活性，同時也激活其抑制機制以刺激乙酰膽堿在大腦皮層（包括感知部位）的釋放。這樣所有三個神經(jīng)傳遞素的功能都將受到阿爾茨海默病的影響。該公司希望NS2330能夠具有較好的治療效果，目前該藥的I期臨床工作已經(jīng)完成，F(xiàn)DA也同意該公司繼續(xù)II期臨床工作。

其它用來研究的化合物還包括xanomeline（諾和諾德／禮來公司生產(chǎn)）、besperidine（赫司特公司生產(chǎn)）和talsaclidine（勃林格殷格翰／法瑪西亞普強公司）。

4　鉀通道阻滯劑

研究表明，非選擇性的鉀通道阻滯劑通過延遲去極化和延長突觸前神經(jīng)末梢的鈣流入引起神經(jīng)遞質(zhì)包括Ach釋放增加。若要想這類藥物用于治療老年癡呆，則所用藥物應(yīng)具備能增加乙酰膽堿的釋放而不減少膜磷脂酰膽堿組成的優(yōu)點，而減少膜磷脂酰膽堿的組成可能是AchE抑制劑存在的副作用。磷脂酰膽堿是膽堿的貯存庫，被神經(jīng)元用來合成Ach.膜磷脂酰膽堿的損失使乙酰膽堿的合成受到限制，導(dǎo)致膽堿輸出量減少。臨床研究已表明非選擇性鉀通道阻滯劑對改善患者的識別能力僅有中度作用，其作用不強可能是這些藥物的中樞神經(jīng)系統(tǒng)穿透力低，選擇性差或活性不夠等，有待于進一步研究加以完善。

5　谷氨酸受體調(diào)控劑

在老年疾呆癥患者的大腦中，皮質(zhì)皮層和離皮層途徑的錐體細胞發(fā)生了神經(jīng)纖維混亂和退化。據(jù)報道，這些錐體細胞以谷氨酸為興奮遞質(zhì)。這些神經(jīng)元受損，功能喪失時會導(dǎo)致老年癡呆癥；但若功能過強，則會產(chǎn)生興奮性毒性，引起神經(jīng)元死亡，造成多種神經(jīng)退化性疾病。因此，調(diào)控退化的谷氨酸神經(jīng)元的突觸活性有望治療老年癡呆癥。研究表明，直接活化突觸后受體將有利于谷氨酸的傳遞，其部分激動劑具有這樣的優(yōu)點，即當(dāng)內(nèi)源性谷氨酸低于正常水平時起激動劑作用，而當(dāng)谷氨酸釋放過量時起拮抗劑作用，因此，部分激動劑會對興奮毒性情況產(chǎn)生神經(jīng)保護作用。已有報道的藥物如美金剛胺memantine，當(dāng)谷氨酸以病理量釋放時，美金剛胺會減少谷氨酸的神經(jīng)毒性作用；當(dāng)谷氨酸釋放過少時，美金剛胺可以改善記憶過程所需谷氨酸的傳遞，臨床研究表明，美金剛胺用于老年癡呆癥患者具有較好的耐受性，在精神病理學(xué)和行為測定中產(chǎn)生溫和的有統(tǒng)計學(xué)意義的顯著改善。

6 5－HT3受體拮抗劑

5－羥色胺35－HT3受體拮抗劑原用于止吐，現(xiàn)有研究根據(jù)5－HT3受體在大腦中的分布狀態(tài)，推測此類拮抗劑應(yīng)有其它中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用。如5－HT3拮抗劑昂丹司瓊樞復(fù)寧能改善膽堿能神經(jīng)功能正常和不足的動物如鼠、狨等的識別能力；在50歲以上與老年有關(guān)的記憶力受損AAMI病人的臨床試驗中，昂丹司瓊能使相當(dāng)于喪失6年的記憶力得到改善。因此，昂丹司瓊及其他5－HT3受體拮抗劑如托烷司瓊、格拉司瓊等有可能給老年癡呆患者帶來福音。

7　天然藥物方面的研究

現(xiàn)今很多醫(yī)藥公司還把目光移向天然藥物，試圖從中開發(fā)出有效的治療藥物。在這方面同樣也取得了一定的進展。

7.1　阿樸脂蛋白E4?。烝poE4

我們知道，阿爾茨海默病的發(fā)病情況與遺傳基因有著較為緊密的聯(lián)系，阿樸脂蛋白E4?。烝poE4是特別值得讓我們?nèi)プ⒁獠⒊委熀皖A(yù)防阿爾茨海默病的方向進行研究。在藥物開發(fā)中，ApoE4　已經(jīng)進行過人體藥物臨床試驗，并極有可能成為療效比較確切的藥品。

7.2　β－淀粉素（體）（Beta－amyloid）

β－淀粉素是一種不能溶解的多肽。該種物質(zhì)能夠有效防止激烈氧化過程中導(dǎo)致的二乙基溴乙酰胺的破壞。在從事阿爾茨海默病研究理論中就是利用β－淀粉素限制自由基的產(chǎn)生以及清除自由基，以防止自由基所帶來的損害。這種類型的化合物包括idebenone?。熚涮锕睛牎saka　日本，該化合物既是一種自由基的清道夫也是某種神經(jīng)增長因子的刺激物。早期研究表明，idebenone能有效治療中度癡呆癥。盡管葛蘭素威康公司（英國）和美國家用產(chǎn)品公司已經(jīng)在少數(shù)一些國家上市，但它已經(jīng)從日本退出市場，而且其III期臨床試驗已經(jīng)被停止。

8　其它研究進展

2000年上半年，一些研究表明，雌激素替代療法可以較明顯地延緩婦女阿爾茨海默病的發(fā)作，并能降低阿爾茨海默病的病情嚴(yán)重化。個別臨床研究也發(fā)現(xiàn)雌激素治療能夠提高感知度。雌激素對抗氧劑和抗炎藥的作用能力可以減少發(fā)病的機率，推動乙酰膽堿的產(chǎn)生、促進神經(jīng)細胞的生長和存活。

2000年年中，日本的Toyama Chemical公司期望開始在英國進行T－588的II期臨床研究，并能在美國進行較早的試驗。在紐約大學(xué)的合作下，公司發(fā)現(xiàn)T－588可以保護大腦神經(jīng)細胞。

日本藤澤制藥公司的FK－960在日本和美國進行。該藥能夠提高感知度，具有新的作用機制。在最近有關(guān)研究報道是表明，咀嚼可以防止上年紀(jì)的人記憶力衰退，但其作用機制現(xiàn)在仍然沒有明確。研究人員通過研究小鼠的遺傳改變來研究人體老化的跡象。實驗表明，拔除牙齒以防止咀嚼的小鼠的記憶力要遜于正常對照小組。此外，研究人員還研究了咀嚼時大腦的活動情況，并發(fā)現(xiàn)下巴的活動可以增強腦部海馬區(qū)的信號。

來自肯塔基州立大學(xué)的研究人員發(fā)現(xiàn)減少食用量可以保護大腦避免因年齡引起紊亂，這種紊亂類似于阿爾茨海默病。最近出版的研究論文表明，通過喂養(yǎng)減少食物量的小鼠，研究人員發(fā)現(xiàn)它們大腦的損傷能減少。對熱量攝入量和人體神經(jīng)變性疾病的研究還沒有開始，但有一些相關(guān)性研究顯示，相比于美國和加拿大，中國和日本由于攝入較少的熱量，因此相應(yīng)的阿爾茨海默病的發(fā)病率也減少。

加拿大的神經(jīng)生物技術(shù)公司在2000年上半年宣布了一個較為確切的產(chǎn)品memantine.該產(chǎn)品是一種非競爭性N－甲基－D－天門冬氨酸（NMDA）阻斷劑，在美國進行了III期臨床試驗，主要用于治療阿爾茨海默病