據(jù)美國阿爾茨海默病協(xié)會稱，美國現(xiàn)有阿爾茨海默病患者530萬人，每年花費1720億美元，從2002到2006年，阿爾茨海默病的死亡率增加了46%。目前美國正在開發(fā)的阿爾茨海默病及相關(guān)藥物有近100種，其中阿爾茨海默病治療和預(yù)防藥物79種，認(rèn)知疾病治療藥物18種，癡呆藥物2種，阿爾茨海默病診斷試劑5種。

　　本文回顧了目前阿爾茨海默病藥物領(lǐng)域上市者、研發(fā)失敗者和試驗中的產(chǎn)品，我們或許可以從阿爾茨海默病藥物市場的現(xiàn)狀，借助對失敗經(jīng)驗的總結(jié)探尋到未來的發(fā)展趨勢。

　　上市產(chǎn)品：仿制藥已跟進

　　加蘭他敏(商品名：Razadyne，Nivalin)

　　加蘭他敏屬于膽堿酯酶抑制劑，適用于治療輕中度阿爾茨海默病。最初是由保加利亞的Sopharma制藥公司研究和生產(chǎn)，從雪片蓮的球莖中分離提取，目前在全球多個國家上市。因為提取物種稀少，提取加蘭他敏昂貴，從而引發(fā)全球許多企業(yè)開始通過化學(xué)合成的方式來合成加蘭他敏，例如美國強生公司旗下子公司Ortho-McNeil Pharmaceutical生產(chǎn)銷售的Razadyne。最近，印度最大制藥商太陽藥業(yè)有限公司獲得FDA批準(zhǔn)加蘭他敏仿制藥在美國銷售。加蘭他敏有助于在有限時間內(nèi)延緩阿爾茨海默病的癥狀以及預(yù)防惡化。

　　利斯的明(商品名：艾斯能)

　　艾斯能是由諾華開發(fā)的膽堿酯酶抑制劑，用于治療阿爾茨海默病引起的中度癡呆。目前市場上有許多利斯的明仿制藥，包括山德士和太陽藥業(yè)有限公司的產(chǎn)品。阿爾茨海默病發(fā)病的一個主要原因就是與記憶有關(guān)的化學(xué)信號乙酰膽堿水平下降，膽堿酯酶抑制劑可以提高乙酰膽堿的效應(yīng)。隨著阿爾茨海默病的進展，腦內(nèi)產(chǎn)生的乙酰膽堿隨之減少，像利斯的明這樣的藥物在使用一段時間后療效也會大大降低。

　　多奈哌齊(商品名：安理申)

　　據(jù)梅奧診所稱，多奈哌齊是膽堿酯酶抑制劑處方藥中首個可以按每日一次使用的藥物，而且嚴(yán)重的副作用發(fā)生率很低，可暫時性延緩輕度認(rèn)知障礙(被認(rèn)為是阿爾茨海默病的前驅(qū)癥狀)向阿爾茨海默病發(fā)展的速度。市場上銷售的多奈哌齊是由日本衛(wèi)材公司和輝瑞共同開發(fā)的。FDA已接受日本衛(wèi)材經(jīng)皮貼片制劑Aricept的新藥。多奈哌齊2010年專利期滿，Roxane、Apotex和Aurobindo多家公司提出了多奈哌齊仿制藥上市的簡略新藥申請。

　　美金剛(商品名：Namenda)

　　美金剛可延緩中重度阿爾茨海默病患者的癥狀進展，并可使患者維持一些機體功能如延長獨立沐浴時間。美金剛是通過調(diào)節(jié)腦內(nèi)的谷氨酸水平發(fā)揮作用的。由于美金剛作用機制與膽堿酯酶抑制劑不同，因此兩類藥物可以聯(lián)合使用。通常，美金剛用于阿爾茨海默病的晚期治療。美國市場上，美金剛是由Forest Laboratories和Merz Pharmaceuticals共同開發(fā)的，美金剛仿制藥是由Sun Pharmaceuticals開發(fā)。

　　失敗品種：研發(fā)失利重創(chuàng)輝瑞

　　Semagacestat

　　β-淀粉樣蛋白（amyloid β，Aβ）的過度生成和腦內(nèi)異常積聚在阿爾茨海默病的發(fā)生發(fā)展過程中起著極為關(guān)鍵的作用，而γ-分泌酶是體內(nèi)生成Aβ的關(guān)鍵酶，因而成為廣受關(guān)注的AD治療靶點。禮來公司開發(fā)的Semagacestat是γ-分泌酶抑制劑，可有效抑制Aβ的生成，降低外周和中樞內(nèi)Aβ水平，用于輕中度AD的治療。然而，禮來最終因Semagacestat的Ⅲ期研究顯示可能會加重阿爾茨海默病患者的病情而在去年8月份終止了此藥的所有研究。

　　Dimebon

　　生物制藥公司Medivation的阿爾茨海默病藥物Dimebon也在Ⅲ期臨床試驗階段中遭遇失敗。Dimebon是一種在俄羅斯治療發(fā)熱的老藥。一項Ⅱ期臨床研究表明Dimebon可有效治療輕至中度阿爾茨海默病，然而Ⅲ期臨床試驗卻顯示與安慰劑相比，Dimebon的療效并無顯著的統(tǒng)計學(xué)意義。Dimebon的失敗使阿爾茨海默病患者大失所望，也重創(chuàng)了輝瑞。輝瑞為獲得Dimebon而向Medivation支付1.15億美元的首付款。

　　試驗中藥物：多項試驗展開

　　Bapineuzumab

　　Bapineuzumab是一種β-淀粉樣蛋白抗體。由Elan、強生和輝瑞共同開發(fā)。有報道稱試驗顯示Bapineuzumab可導(dǎo)致腦腫脹。

　　Solanezumab

　　繼Semagacestat失敗后，禮來又把精力轉(zhuǎn)向另一只阿爾茨海默病新藥Solanezumab上。Solanezumab也是β-淀粉樣蛋白抗體，可延緩輕中度阿爾茨海默病的疾病進展。禮來在對solanezumab的研究中報告稱出現(xiàn)了一名患者發(fā)生暫時性的腦腫脹，不過并不清楚該患者接受的是solanezumab還是安慰劑，此患者在腦腫脹緩解之后繼續(xù)進行試驗治療。

　　Gantenerumab

　　德國的MorphoSys AG和羅氏利用MorphoSys AG的人組合抗體庫(HuCAL)分離出了一個靶向作用于A斑塊并可使其溶解的人抗體Gantenerumab。臨床前研究顯示，體外試驗中Gantenerumab可使A斑塊溶解。動物試驗中Gantenerumab可以跨過血腦屏障。Gantenerumab目前處于Ⅰ期臨床試驗中，今年上半年有望進入Ⅱ期臨床試驗。

　　γ-球蛋白

　　奧地利Baxter BioScience開發(fā)的γ-球蛋白可以逆轉(zhuǎn)β淀粉狀蛋白在腦中的積蓄，目前正在對γ-球蛋白是否能夠改善輕中度阿爾茨海默病患者的癡呆癥狀進行研究。

　　CERE-110

　　Ceregene公司的基因治療藥物CERE-110目前處于Ⅱ期臨床研究階段，主要是針對輕中度阿爾茨海默病患者。

　　最新研究

　　目前阿爾茨海默病的最新研究主要是尋找早期診斷的生物標(biāo)記物。另外，對阿爾茨海默病的病理學(xué)如β-淀粉樣蛋白斑形成的深入揭示也有助于新藥研發(fā)。如通用電氣醫(yī)療集團和強生合作尋找阿爾茨海默病出現(xiàn)癥狀前的生物標(biāo)記物，新的阿爾茨海默病診斷標(biāo)準(zhǔn)將會發(fā)展到通過腦掃描、MRIs或者腰椎穿刺確定生物標(biāo)記物。