脂肪肝可進(jìn)展至終末期肝病，導(dǎo)致門脈高壓和肝功能衰竭。但在有些患者脂肪肝具有相對(duì)良性的病程，保持多年穩(wěn)定，有些甚至從不進(jìn)展。因此，藥物干預(yù)的目的應(yīng)該著眼于阻止疾病的進(jìn)展，使脂肪肝患者避免出現(xiàn)終末期肝病。但目前脂肪肝的自然病程尚不清楚，預(yù)示疾病進(jìn)展的危險(xiǎn)因素尚未闡明，因此是否治療還僅憑臨床經(jīng)驗(yàn)決定。
由于脂肪肝的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，其治療還只是經(jīng)驗(yàn)性的。一般處理主要集中于相關(guān)情況如肥胖、糖尿病和高脂血癥等的處理，停用潛在肝毒性藥物。藥物治療僅在最近在脂肪肝患者中進(jìn)行研究，大多數(shù)研究是開放的并以摘要的形式發(fā)表。藥物治療一般在缺乏危險(xiǎn)因素和相關(guān)疾病如非肥胖、非糖尿病患者中有較大的益處。

一、熊去氧膽酸

熊去氧膽酸（優(yōu)思佛，UDCA）是一親水性二羥基膽酸（化學(xué)結(jié)構(gòu)：3?，7?-二羥基-5?膽烷酸），最早是從中國黑熊膽汁中分離出來。UDCA 在人體中作為次級(jí)膽酸存在少量（約占整個(gè)膽酸池的1％～3%），是鵝去氧膽酸在結(jié)腸細(xì)菌的作用下形成的7?-異構(gòu)體（圖1）?？诜唇Y(jié)合的UDCA后，30％～60%的劑量在小腸和大腸被動(dòng)吸收，進(jìn)行有效的肝攝取(>60%的所吸收量），。結(jié)合的UDCA然后分泌入膽管分支及小腸中，并進(jìn)行腸肝循環(huán)，在末端回腸被大量重吸收[2]。連續(xù)口服藥理劑量的UDCA（10～15mg/kg/d），UDCA可成為肝內(nèi)及體循環(huán)內(nèi)主要的膽酸，占循環(huán)膽酸鹽的40％～60%?？诜DCA的吸收可由膽酸溶解而增強(qiáng)，因此，UDCA應(yīng)在用餐時(shí)服用。同時(shí)服用某些藥物如活性碳、含鋁抗酸劑、消膽胺和考來替泊（colestipol）等時(shí)由于腸道內(nèi)結(jié)合可降低UDCA的腸道吸收。相應(yīng)地，建議在服用這些干擾UDCA吸收的藥物5小時(shí)后服用UDCA。值得注意的是UDCA的吸收和生物利用度在進(jìn)展期膽汁郁積時(shí)可降低。腸道吸收后，UDCA進(jìn)入門脈循環(huán)，然后被肝細(xì)胞的肝竇側(cè)膜的特異性膽酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白NTCP和OATP攝取而進(jìn)入肝細(xì)胞。在肝細(xì)胞內(nèi)，UDCA主要與甘氨酸（主要）或?；撬峤Y(jié)合，然后通過膽小管膜的BSEP轉(zhuǎn)運(yùn)至膽道系統(tǒng)，繼而進(jìn)行腸肝循環(huán)。
已知UDCA有四種基本作用機(jī)制：（1）UDCA替換/清除內(nèi)源性膽酸：連續(xù)口服UDCA（劑量為13-15mg/kg/d），結(jié)合的UDCA成為血清中主要的膽酸（占血清總膽酸的60%），肝組織（30%），膽汁中（30％～40%），進(jìn)而替換/清除親水性強(qiáng)的內(nèi)源性毒性膽酸。所以，UDCA治療時(shí)，肝臟和外周組織暴露于低濃度的內(nèi)源性膽酸，而UDCA濃度增加；（2）對(duì)肝細(xì)胞及膽管上皮細(xì)胞的保護(hù)作用：親水性膽酸UDCA可防止其他滯留在膽汁中親水性更強(qiáng)的膽酸導(dǎo)致的肝細(xì)胞及膽管上皮細(xì)胞的壞死及凋亡。這些保護(hù)作用似乎由UDCA的直接膜穩(wěn)定作用和抗凋亡作用而介導(dǎo)；（3）免疫調(diào)節(jié)作用：UDCA治療可降低PBC、PSC患者門脈周圍肝細(xì)胞異常的MHC I類分子的表達(dá)，可能與UDCA的抗炎作用有關(guān)，然而MHC II類分子的表達(dá)在PBC患者的膽管上皮細(xì)胞無改變。對(duì)于MHC I類分子的作用可能降低膽汁郁積肝損傷，而非UDCA的直接免疫調(diào)節(jié)作用。UDCA可能也有直接的免疫抑制作用，通過免疫活性細(xì)胞調(diào)節(jié)免疫球蛋白和細(xì)胞因子的產(chǎn)生。已經(jīng)證實(shí)UDCA可活化糖皮質(zhì)激素受體，可能通過激活蛋白激酶C，并且UDCA體內(nèi)外可抑制內(nèi)皮型一氧化氮合酶的誘導(dǎo)，可能與其抗炎和細(xì)胞保護(hù)作用有關(guān)。臨床上，UDCA治療可降低血清IG M、線粒體抗體及抗丙酮酸脫氫酶抗體的水平；（4）刺激肝細(xì)胞及膽管上皮細(xì)胞分泌膽汁：UDCA治療膽汁郁積性肝臟疾病的有效作用可能與UDCA改善膽汁郁積性患者滯留在肝臟和體循環(huán)中的毒性膽汁酸的代謝有關(guān)。UDCA可重新構(gòu)建肝膽分泌功能，并且通過刺激囊狀細(xì)胞外排作用、刺激運(yùn)輸泵基因表達(dá)、通過肝膽分流和其他機(jī)制刺激膽管碳酸氫鹽分泌等途徑拮抗膽汁郁積。



表1 熊去氧膽酸的作用機(jī)制
主要作用
替代腸肝循環(huán)中的內(nèi)源性（疏水性）膽鹽（競(jìng)爭(zhēng)性抑制內(nèi)源性膽鹽的腸吸收）
競(jìng)爭(zhēng)受體（在毒性膽鹽引起細(xì)胞損害的細(xì)胞器部位）
主要效果
提高肝臟的排泌功能
細(xì)胞保護(hù)作用，阻止膽酸誘導(dǎo)的細(xì)胞溶解和凋亡
膜保護(hù)作用，防止膽酸誘導(dǎo)的膜損傷（線粒體、基底膜和膽小管膜）
抗氧化作用
免疫調(diào)節(jié)作用
繼發(fā)性效果
減輕膽汁郁積
改善肝功能和組織形態(tài)改變

Laurin等用UDCA或氯貝丁酯（clofibrate）治療非酒精性脂肪肝40例。24例患者接受接受UDCA（13～15m g/kg/天）治療12個(gè)月，患者的血清堿性磷酸酶（ALP）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、?-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）水平顯著下降，而且肝臟脂肪變性程度獲得明顯改善。在氯貝丁酯治療組中，ALT、AST、GGT、膽紅素、甘油三酯和膽固醇以及肝臟脂肪變性程度均未見顯著變化，但血清ALP水平顯著下降。盡管氯貝丁酯具有降脂效果，它顯然對(duì)非酒精性脂肪肝無明顯療效。UDCA治療非酒精性脂肪肝具有一定療效。在另一項(xiàng)研究中，13例脂肪肝患者接受10 mg/kg/天UDCA，療程6個(gè)月，肝功能指標(biāo)恢復(fù)正?；蝻@著改善。31例患者隨機(jī)接受UDCA（10 mg/kg/天）和低脂飲食治療或單獨(dú)低脂飲食治療，療程為6個(gè)月。在UDCA加低脂飲食組患者中肝功能恢復(fù)正常更常見。這些可喜的結(jié)果表明，UDCA是具有前景的脂肪肝治療藥物。最近，一項(xiàng)大規(guī)模的安慰劑對(duì)照的UDCA治療脂肪肝的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。

二、S-腺苷蛋氨酸

S-腺苷甲硫氨酸，通過質(zhì)膜磷脂和蛋白質(zhì)的甲基化影響其流動(dòng)性和微粘性，通過轉(zhuǎn)硫基化增加肝內(nèi)谷胱甘肽(GSH)、硫酸根及牛磺酸水平，對(duì)惡性營養(yǎng)不良、肝毒素及酒精性脂肪肝有效。
SAMe是存在于人體所有組織和體液中的一種生理活性分子，主要由肝臟S-腺苷甲硫氨酸合成酶催化底物蛋氨酸和ATP而合成。它作為甲基供體和生理性巰基化合物的前體參與體內(nèi)許多重要生化反應(yīng)。它可通過質(zhì)膜磷脂和蛋白質(zhì)的甲基化影響其流動(dòng)性和微粘性，通過轉(zhuǎn)硫基化增加肝內(nèi)谷胱甘肽、硫酸根及?；撬崴剑黾影腚装彼岷洼o酶A等的合成。因而在維持肝細(xì)胞線粒體結(jié)構(gòu)和功能完整性方面起關(guān)鍵作用。臨床上，SAMe主要用于治療膽汁淤積性肝病。目前的主要制劑是思美泰，初始治療：500～1000mg.d-1，肌肉或靜脈注射，共2周；維持治療：1000～2000mg.d-1，po。在小規(guī)模的臨床研究中發(fā)現(xiàn)，因長(zhǎng)期酗酒可使體內(nèi)SAMe合成酶的活性下降，SAMe及其代謝產(chǎn)物生成減少，肝細(xì)胞清除自由基抗脂質(zhì)過氧化的能力減弱，SAMe治療酒精性脂肪肝患者的ALT和GGT水平明顯下降。

甜菜堿

甜菜堿（甘氨酸三甲胺內(nèi)鹽）是膽堿的天然代謝中間體，可顯著增加S-腺苷蛋氨酸的水平，從理論上講可能對(duì)脂肪肝有益處。10例非酒精性脂肪肝患者接受無水甜菜堿口服制劑 (Cystadane)治療 12月。其中7例完成1年的治療，結(jié)果表明，血清AST、ALT水平在治療后顯著下降，7例中有3例轉(zhuǎn)氨酶恢復(fù)正常，3例下降50％以上，另1例轉(zhuǎn)氨酶水平無明顯改變。血清轉(zhuǎn)氨酶水平顯著下降 (ALT -39%; AST -38%)也可見于未完成1年療程的患者中。同樣，在甜菜堿治療1年后，脂肪變性的程度、炎癥壞死分級(jí)和纖維化分期也顯著改善。4例出現(xiàn)短暫的消化道副反應(yīng)，但無需減量或停用甜菜堿。最近，在一項(xiàng)雙盲隨機(jī)對(duì)照的前瞻性臨床研究中，191例NASH患者中，96例患者接受葡萄糖醛酸甜菜堿每日兩次口服治療，其余95例患者口服安慰劑，療程為8周。治療組中，25%的患者脂肪變性改善(p < 0.01)，6%的患者肝腫大改善 (p < 0.05)，而對(duì)照組無明顯療效。治療組尚對(duì)改善右上腹不適有效。治療組醫(yī)生評(píng)價(jià)的總體療效“非常好”或“好”者占48％，而對(duì)照組為17％（P= 9 ?10-6）。治療組患者自己評(píng)價(jià)為“非常好”或“好”的占52％，對(duì)照組為34％（P= 0.017）。甜菜堿使血清ALT、AST和GGT水平顯著下降，而對(duì)照組無明顯改變。治療組和對(duì)照組的副反應(yīng)發(fā)生率分別為10％和7％，無顯著差別。兩組中，副反應(yīng)均較輕微和短暫，一般無須停藥。上述結(jié)果表明，甜菜堿是一種可顯著改善NASH患者生化和組織學(xué)改變的安全有效的藥物，值得臨床應(yīng)用。

三、不飽和脂肪酸及磷脂類

卵磷脂是生命的基礎(chǔ)物質(zhì)，人類生命自始至終都離不開它的滋養(yǎng)和保護(hù)。卵磷脂存在于每個(gè)細(xì)胞之中，更多的是集中在腦及神經(jīng)系統(tǒng)、血液循環(huán)系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)以及肝、心、腎等重要器官。生命所需要的卵磷脂少量可以由肝臟分泌，但30歲以后，人體的卵磷脂基本上依賴從食物中攝取和補(bǔ)充。肝臟雖然合成少量的卵磷脂，但肝臟貯存能量、排泄廢物、供應(yīng)體內(nèi)某些重要的酶等作用，均需要消耗大量的卵磷脂。如果缺乏卵磷脂，酒精和高膽固醇很容易致脂肪肝和肝炎及肝硬化。卵磷脂有解酒作用，可以充分保護(hù)肝細(xì)胞，同時(shí)還可以促進(jìn)肝細(xì)胞的活化和再生，增強(qiáng)肝功能。所以合理的補(bǔ)充卵磷脂能有效的降低酒精性肝硬化、肝肪肝等疾病的患病率。卵磷脂強(qiáng)大的乳化作用，可以使中性脂肪和膽固醇分解為對(duì)人體無害的微分子，使之進(jìn)入代謝過程，并溶解于水中排出體外，通過乳化作用，可以降低血液中的膽固醇、血脂、使血液循環(huán)暢通無阻。卵磷脂具有良好的親水性和親油性，卵磷脂的膽堿與乙酰結(jié)合為"乙酰膽堿"可為大腦提供充分的神經(jīng)傳導(dǎo)物質(zhì)，所以很多人都知道卵磷脂具有調(diào)節(jié)血脂、緩解脂肪肝、美容、提高記憶力、預(yù)防老年癡呆等保健作用。
該類藥物是生物膜和肝臟合成極低密度脂蛋白的重要組分，對(duì)機(jī)體的脂肪吸收、轉(zhuǎn)運(yùn)和多價(jià)不飽和脂肪酸的儲(chǔ)存起著重要作用，肝臟合成磷脂非?；钴S，長(zhǎng)期酗酒者生物膜中不飽和脂肪酸和磷脂類減少，從而影響膜的結(jié)構(gòu)和功能，導(dǎo)致脂質(zhì)代謝異常和肝臟脂肪沉積。多價(jià)不飽和卵磷脂，為肝竇內(nèi)皮和肝細(xì)胞膜穩(wěn)定劑，可降低脂質(zhì)過氧化，減少肝細(xì)胞脂變及其伴同的炎癥和纖維化，但因富含亞油酸，對(duì)不能戒酒者應(yīng)慎用。Gumderman用多價(jià)不飽和卵磷脂(肝得健)治療32例伴有脂肪肝的糖尿病患者，用藥6個(gè)月后，在肝腫大消失、肝功能指標(biāo)改善、肝細(xì)胞脂肪沉積減少等方面明顯優(yōu)于對(duì)照組；且患者對(duì)該藥的耐受性好，提示可用于治療脂肪肝。臨床常用劑量為：1～2粒，tid，po；針劑通常每次5ml，qd，靜脈注射，嚴(yán)重病例可用至10～20ml.d-1。

維生素E

肝活檢證實(shí)的20例非酒精性脂肪性肝炎和10例非酒精性脂肪肝經(jīng)6個(gè)月的飲食指導(dǎo)，繼以維生素E（300mg/天）口服1年。在6個(gè)月的飲食指導(dǎo)后，非酒精性脂肪肝患者的血清轉(zhuǎn)氨酶水平下降，但非酒精性脂肪性肝炎無變化。雖然在1年的維生素E治療后，非酒精性脂肪性肝炎患者的血清轉(zhuǎn)氨酶水平下降，但非酒精性脂肪肝患者無改變。非酒精性脂肪性肝炎患者的組織學(xué)發(fā)現(xiàn)如脂肪變性、炎癥和纖維化在維生素E治療后明顯改善。因此，長(zhǎng)期的維生素E治療對(duì)非酒精性脂肪性肝炎是安全而有效的。一項(xiàng)研究表明，補(bǔ)充維生素E對(duì)兒童NASH有效。研究包括11名年齡小于16歲的兒童，每天口服維生素E 400～1200IU，持續(xù)4～10個(gè)月。結(jié)果表明，體重指數(shù)在治療前后未見明顯改變；血清ALP、AST和ALT水平均較治療前顯著下降。血清轉(zhuǎn)氨酶水平在治療期間保持正常，但停止治療后又升高。血清維生素E的水平治療前處于正常范圍，補(bǔ)充后維生素E水平顯著升高，在治療后血清轉(zhuǎn)氨酶水平下降時(shí)肝臟的超聲圖像仍呈廣泛增強(qiáng)。因此，每日口服維生素E可使NASH兒童的血清轉(zhuǎn)氨酶和ALP水平恢復(fù)正常?；加蠳ASH的兒童應(yīng)在減輕體重的同時(shí)補(bǔ)充維生素E。
抗氧化劑，還原型GSH、?；撬?、?胡蘿卜素、維生素E、月見草-E、硒有機(jī)化合物(ebselen)、silymarin及氨基類固醇衍行物L(fēng)azaroid等，有可能減少氧應(yīng)激損害及脂質(zhì)過氧化誘致的肝纖維化，但有待證明其確切療效。

保肝降酶藥

以往認(rèn)為脂肪肝對(duì)肝功能的影響很小，無須服用護(hù)肝降酶藥物。近年來，隨著脂肪肝發(fā)病率的不斷增高發(fā)現(xiàn)，有30%以上的脂肪肝患者血清轉(zhuǎn)氨酶水平可增高至正常上限的2～3倍，酒精性脂肪肝的患者ALT和AST的水平有時(shí)可升高至正常上限的5～10倍，且AST/ALT＞2，GGT的水平明顯高于正常，且被認(rèn)為是酒精性肝損害的診斷依據(jù)之一。因此，對(duì)有肝功能異常的患者應(yīng)給予護(hù)肝降酶藥物治療?？蛇x用垂盆草沖劑10g，tid；護(hù)肝片4片/次，tid。但這些降酶類藥物突然停藥后，可出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶的反跳。因此，在肝功能正常后應(yīng)逐漸減量至停用。甘草甜素類制劑也可選用，但由于該藥有類固醇樣作用，長(zhǎng)期服用可升高血糖及血壓，不利于脂肪肝的治療。由于脂肪肝屬于一種慢性肝損害，尤其是酒精性脂肪肝常表現(xiàn)為AST＞ALT，因此不主張選用聯(lián)苯雙酯類降酶藥物。硫普羅寧(凱西萊)為一種新型巰基類藥物，在參與系列化代謝等方面有重要作用?？煞乐位瘜W(xué)物質(zhì)所致的肝損傷，加速酒精在體內(nèi)的排泄，防止三酰甘油的堆積，用于治療脂肪肝；水飛薊類藥物可對(duì)酒精性和藥物中毒性肝損害有較好的療效；葡萄糖醛酸內(nèi)酯可抑制肝糖原的分解，使肝糖原增加，脂肪貯量減少，降低血清轉(zhuǎn)氨酶；維丙胺可促進(jìn)肝細(xì)胞再生，降低血脂；肌苷和肌苷酸鈉可提高輔酶A和丙酮酸氧化酶的活性，改善肝功能，防止脂肪肝。

中醫(yī)中藥

許多中草藥具有降血脂的作用，如何首烏、丹參、澤瀉、川芎、決明子、山楂等；一些中藥方劑，如小柴胡湯、四逆散、六味地黃丸對(duì)治療脂肪肝和高血脂癥均有一定的療效。目前治療脂肪肝較常用的中成藥和中藥提取物有茶色素、血脂康和脂必妥。茶色素是從綠茶中提取的天然有效成分。有較好調(diào)節(jié)血脂紊亂的作用，可降低血清膽固醇和三酰甘油，還有顯著的抗脂質(zhì)過氧化和清除自由基作用。適用于治療高脂血癥和脂肪肝。用法：1-2粒，tid。血脂康以大米制碭紅曲為原料，利用現(xiàn)代生物技術(shù)和現(xiàn)代醫(yī)學(xué)手段，選育出能調(diào)節(jié)血脂的優(yōu)良菌種制成的中藥。能有效果防治動(dòng)脈粥樣硬化及由此引發(fā)的冠心病、腦血栓等心血管疾病。用法為：0.6 g, 2次/d。脂必妥中的主要成分為：山楂、白術(shù)、紅曲等，用法為：1.05 g,3次/d。肖超烈[16]等用以上兩藥治療高膽固醇血癥，均取得較好的療效。中醫(yī)把脂肪肝按其病機(jī)分為肝郁氣滯、氣滯血瘀和痰濁內(nèi)阻等不同的型別，因此，用中醫(yī)中藥進(jìn)行脂肪肝的治療應(yīng)進(jìn)行辯證。
中藥，日本報(bào)導(dǎo)大、小柴胡湯治療脂肪肝有效，國內(nèi)也有應(yīng)用其它復(fù)方的報(bào)導(dǎo)，但均缺乏嚴(yán)格的臨床試驗(yàn)，療效尚待肯定。常用的中藥有丹參、川芎、澤瀉、何首烏、山楂、枸杞子、黃岑、黃精、姜黃及大黃等。