疾病病因

　　病因與發(fā)病機制不清楚?？赡芘c電離輻射、慢性抗原刺激、EB病毒或卡氏肉瘤相關(guān)的皰疹病毒感染誘發(fā)C-MYC、N-RAS或K-RAS或H-RAS等癌基因高表達有關(guān)。也可能與一些細(xì)胞因子有關(guān)，IL-6為多發(fā)性骨髓瘤的生長因子。

臨床表現(xiàn)

　　MM的臨床表現(xiàn)除貧血、感染、出血血液病的常見臨床表現(xiàn)外，可有骨痛（重者骨折）、蛋白尿（甚至尿毒癥）、高凝狀態(tài)或靜脈血栓等其它臨床表現(xiàn)。 　　臨床上MM的誤診率高達40-50%，引起誤診的常見臨床表現(xiàn)如下： 　　一、感染 　　由于正常免疫球蛋白減少，異常免疫球蛋白增多但無免疫活性；白細(xì)胞減少、貧血及放化療等影響正常免疫功能，故易于反復(fù)感染?；颊呖梢园l(fā)熱作為首發(fā)癥狀就診。易發(fā)生上感、肺炎等呼吸道感染或泌尿系統(tǒng)感染，女性患者更易于發(fā)生泌尿系統(tǒng)感染。在病程晚期，感染是致死的主要原因之一。 　　故對于中老年患者反復(fù)發(fā)生感染，不應(yīng)僅局限于抗感染治療，應(yīng)在抗感染治療的同時，積極尋找是否有原發(fā)病。若患者合并有骨痛、貧血、出血等應(yīng)考慮到本病的可能。 　　二、骨髓瘤骨病 　　骨痛和溶骨性骨質(zhì)破壞是本病的突出臨床表現(xiàn)。骨痛部位以腰背部最多見，其次為胸骨、肋骨和下肢骨骼。 　　由于本病患者常有嚴(yán)重骨質(zhì)疏松，常在稍用力或不經(jīng)意情況下即可發(fā)生病理性骨折，可造成的機械性壓迫引起神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，嚴(yán)重者造成截癱。若截癱時間過久即使經(jīng)過有效治療，患者也很難恢復(fù)行走，極大地影響患者的生存質(zhì)量。 　　也可出現(xiàn)骨骼腫物，瘤細(xì)胞由骨髓向外浸潤骨質(zhì)、骨膜及臨近組織形成腫塊。 　　局限于一個部位的孤立性漿細(xì)胞瘤較少見，最終可演變?yōu)槎喟l(fā)性骨髓瘤。 　　X線檢查在本病診斷中具有重要意義。陽性病變部位主要在顱骨、骨盆、肋骨、脊椎骨，也可見于四肢骨。典型表現(xiàn)為以下三種：①穿鑿樣溶骨性病變，為多發(fā)性類圓形透亮區(qū)，為本病的特殊X線表現(xiàn)。以顱骨、骨盆最易發(fā)現(xiàn)。②彌漫性骨質(zhì)疏松。③病理性骨折，最常見于下胸椎及上腰椎，也見于肋骨等處。對疑似病例可行核磁共振檢查以明確溶骨性病變的部位。 　　患者可因骨痛或腰腿痛不予重視，或就診于骨科，被誤診扭傷、骨折、骨結(jié)核或骨腫瘤而延誤病情。 　　故對于中老年患者嚴(yán)重骨質(zhì)疏松或發(fā)生骨折的患者，在診斷時應(yīng)考慮到本病。注意查血免疫球蛋白和血清蛋白電泳等以早期明確診斷。 　　常見影像學(xué)檢查對MM患者的綜合診斷價值依次為：PET-CT>MRI(核磁共振) >CT>X線檢查。 　　三、骨髓瘤腎病 　　腎臟病變?yōu)楸静〕Ｒ姸匾牟∽儭ＥR床表現(xiàn)以蛋白尿最常見，其次為血尿。晚期可發(fā)展為慢性腎功能不全或尿毒癥，為本病致死的主要原因之一。 　　國外研究發(fā)現(xiàn)，MM腎病患者在病理上腎小球病變較輕，而小管-間質(zhì)病變嚴(yán)重，故患者臨床上很少出現(xiàn)高血壓。 　　骨髓瘤腎病由多種因素所致，輕鏈蛋白尿?qū)δI小管的損傷和輕鏈在腎小球的沉積引起的淀粉樣變是主要原因，此外骨髓瘤細(xì)胞浸潤、高血鈣、高尿酸血癥等也參與發(fā)病。 　　免疫分型與腎損害關(guān)系密切，輕鏈型腎損害率最高。 　　患者可因血尿或蛋白尿就診于腎科或中醫(yī)科，被誤診為腎炎等而長期得不到有效治療，使病情進展至晚期或發(fā)展至尿毒癥。 　　故對于中老年患者長期蛋白尿、血尿不能明確診斷者，應(yīng)及時作腎活檢、骨髓穿刺或骨髓、血免疫球蛋白和血清蛋白電泳等骨髓瘤相關(guān)檢查。

診斷與鑒別診斷

診斷

　　由于本病患者早期可無骨痛、貧血或血常規(guī)、尿常規(guī)改變，診斷主要依據(jù)以下三方面實驗室檢查： 　　1．骨髓：出現(xiàn)一定比例的異常漿細(xì)胞（骨髓瘤細(xì)胞主要為原始漿細(xì)胞或幼稚漿細(xì)胞）或組織活檢證實為骨髓瘤細(xì)胞； 　　2．血清中出現(xiàn)大量單克隆免疫球蛋白（單克隆免疫球蛋白可在血清蛋白電泳的γ區(qū)或β區(qū)或α2區(qū)出現(xiàn)一窄底高峰，又稱M蛋白）或尿單克隆免疫球蛋白輕鏈（即尿本周氏蛋白）。 　　3．無其他原因的溶骨性病變或廣泛骨質(zhì)疏松。 　　對于有條件的醫(yī)院應(yīng)進一步作下列檢查： 　?。?）免疫分型：用患者骨髓進行檢查，CD10、CD19、 CD20等B細(xì)胞標(biāo)記單抗、 CD38 、CD138漿細(xì)胞標(biāo)記單抗表達增高。 　?。?）細(xì)胞遺傳學(xué)檢查：多表現(xiàn)為14q+、del（14）、t（11；14）； 　?。?）β2微球蛋白：血或尿中均可升高，為預(yù)后不良的因素。特別是血的含量，不受腎功能的影響。 　　一 、診斷標(biāo)準(zhǔn)： 　　目前通用的MM診斷標(biāo)準(zhǔn)主要是標(biāo)準(zhǔn)WHO（2001）和國際MM工作組（IMWG）（2003）MM診斷標(biāo)準(zhǔn)。見下表。 　?。ㄒ唬￤HO診斷MM標(biāo)準(zhǔn)（2001） 　　1．診斷MM要求具有至少1項主要標(biāo)準(zhǔn)和1項次要標(biāo)準(zhǔn)，或者具有至少3項次要 　　標(biāo)準(zhǔn)而且其中必須包括⑴項和⑵項。病人應(yīng)有與診斷標(biāo)準(zhǔn)相關(guān)的疾病進展性癥狀。 　　2. 主要標(biāo)準(zhǔn)： 　?、殴撬铦{細(xì)胞增多（>30%） 　　⑵組織活檢證實有漿細(xì)胞瘤 　?、荕－成分：血清IgG>3.5g/dL或IgA>2.0g/dL尿本周蛋白>1g/24h 　　3. 次要標(biāo)準(zhǔn)： 　　⑴骨髓漿細(xì)胞增多（10～30%） 　?、芃－成分存在但水平低于上述水平 　　⑶有溶骨性病變 　?、日Ｃ庖咔虻鞍诇p少50%以上：IgG<600mg/dL，IgA<100mg/dL，IgM<50mg/dL 　　WHO診斷標(biāo)準(zhǔn)存在的問題：它將骨髓瘤細(xì)胞的數(shù)值定為30%，如果在10-30%之間尚需符合其它標(biāo)準(zhǔn)，按照此標(biāo)準(zhǔn)會有一部分實際可診斷多發(fā)性骨髓瘤的患者無法納入診斷。 　　關(guān)于漿細(xì)胞的比例 盡管國內(nèi)外的診斷標(biāo)準(zhǔn)都比較強調(diào)漿細(xì)胞的比例在診斷中的重要性，但是與彌漫性生長的白血病不同，多發(fā)性骨髓瘤以局灶性生長為特點，有時單個部位的骨穿刺并不能很好地發(fā)現(xiàn)灶性增殖的骨髓瘤細(xì)胞，往往需要多部位穿刺。 　　但是這個標(biāo)準(zhǔn)并不是絕對的。常常還需要注意漿細(xì)胞的形態(tài)，如果漿細(xì)胞呈現(xiàn)為細(xì)胞外形不規(guī)則、胞漿染色不均勻、巨大的漿細(xì)胞伴核形不規(guī)則、葡萄狀細(xì)胞或火焰狀細(xì)胞，即使不到30%，也應(yīng)考慮MM，進行M蛋白定量檢測，結(jié)合M蛋白和溶骨性損害，也可以作出MM的診斷。 　　（二）IMWG診斷MM標(biāo)準(zhǔn)（2003年） 　　國際MM工作組（IMWG）在2003年按有無器官損害將MM重新定義為有癥狀、無癥狀MM。這個診斷標(biāo)準(zhǔn)更為強調(diào)的是骨髓瘤相關(guān)的器官損害，如果有器官的損害，惡性漿細(xì)胞的值并不成為診斷MM的障礙。 　　MM相關(guān)的器官或組織損害（ROTI） （IMWG 2003年） 　　1．血鈣水平：血清鈣>正常上限0.25mmol/L或>2.75 mmol/L 　　2．腎功能不全：肌酐>173 mmol/L 　　3．貧血：Hb<正常低限2g/dl或<10 g/dl 　　4．骨損害：溶骨性骨損害或合并壓縮性骨折的骨質(zhì)疏松 　　5．其它：癥狀性高粘滯綜合癥、淀粉樣變性、反復(fù)細(xì)菌感染（12月內(nèi)發(fā)作>2次） 　　表3 IMWG關(guān)于 MM診斷標(biāo)準(zhǔn)（2003年） 　　癥狀性MM 　　1．血或尿中存在M-蛋白 　　2．骨髓中有克隆性漿細(xì)胞或漿細(xì)胞瘤 　　3．相關(guān)的器官或組織損害（終末器官損害，包括骨損害） 　　無癥狀MM 　　1．M-蛋白≥30g/L 　　2．和/或骨髓中克隆性漿細(xì)胞≥10% 　　3．無相關(guān)的器官或組織損害（終末器官損害，包括骨損害）或無癥狀 　　二、分型： 　　在臨床上，根據(jù)血清中M成分的特點可把本病分為IgG、IgA、IgD、IgE、IgM、輕鏈型、雙克隆型和不分泌型等8種類型，其中以IgG型最常見，其次為IgA型。 　　三、分期： 　　Durie-Salmon分期體系以及國際分期體系(ISS)均可用。 　　表1 ISS分期體系 　　

分期	ISS分期標(biāo)準(zhǔn)	中位生存期（月）
I	β2-MG<3.5mg/L， 白蛋白≥35g/L	62
II	不符合I和III期的所有患者	45
III	β2-MG≥5.5mg/L	29

表2 Durie-Salmon分期體系 　　

分期	Durie-Salmon分期體系
Ⅰ	血紅蛋白>l00g/L 血清鈣水平≤3.0mmol/L[12mg/dL] 骨骼X線：骨骼結(jié)構(gòu)正?；蚬铝⑿怨菨{細(xì)胞瘤 血清骨髓瘤蛋白產(chǎn)生率低：IgG<50g/L；IgA<30g/L；本周氏蛋白<4g/24h 瘤細(xì)胞數(shù) <0.6x1012/m2體表面積
Ⅱ	不符合I和III期的所有患者 瘤細(xì)胞數(shù) 0.6-1.2x1012/m2體表面積
Ⅲ	血紅蛋白<85g/L 血清鈣>3.0mmol/L[12mg/dL] 血清或尿骨髓瘤蛋白產(chǎn)生率非常高：IgG>70g/L；IgA>50g/L；本周氏蛋白>12g/24h 骨骼檢查中溶骨病損大于三處 瘤細(xì)胞數(shù) >1.2x1012/m2體表面積

亞型	標(biāo)準(zhǔn)
A	腎功能正常（血清肌酐水平< 176.8mol/L[2mg/dL]）
B	腎功能異常（血清肌酐水平≥ 176.8mol/L [2mg/dL]）

鑒別診斷

　　1．反應(yīng)性漿細(xì)胞增多癥：見于結(jié)核、傷寒、自身免疫病等，一般骨髓漿細(xì)胞不超過10%，且均為成熟漿細(xì)胞。 　　2．其他產(chǎn)生M蛋白的疾?。郝愿尾?、自身免疫病、惡性腫瘤如淋巴瘤等可產(chǎn)生少量M蛋白。 　　3．意義未明的單克隆免疫球蛋白血癥（MGUS）：血清中M蛋白低于30g/L，骨髓中漿細(xì)胞低于10%，無溶骨性病變、貧血、高鈣血癥和腎功能不全。M蛋白可多年無變化。約5%的患者最終發(fā)展為多發(fā)性骨髓瘤。 　　4．骨轉(zhuǎn)移癌：多伴成骨形成，溶骨性缺損周圍有骨密度增加，且血清堿性磷酸酶明顯升高。有原發(fā)病灶存在。^[1-2]

治療

治療原則

　　無癥狀穩(wěn)定期骨髓瘤無須治療，定期隨訪；血或尿中M蛋白進行性升高或出現(xiàn)臨床癥狀者，必須治療。年齡小于70歲的患者，若條件允許盡量進行造血干細(xì)胞移植。 　　對于大多數(shù)治療有效的骨髓瘤患者，M蛋白等主要指標(biāo)在一定時間內(nèi)趨于穩(wěn)定，進入平臺期，可給予免疫治療、動態(tài)觀察等。

一般治療

　　1.健康宣教：① 骨髓穿刺是診斷本病必不可少的檢查之一，骨穿對人體無傷害，高齡老年患者也可進行；②本病發(fā)展不如急性白血病兇猛，大部分患者經(jīng)有效治療病情可得到控制；③用于治療本病的化療方案比較溫和，惡心、嘔吐等胃腸道反應(yīng)輕微，大部分患者均能耐受；④該病若不及時診治，發(fā)展至嚴(yán)重骨病甚至截癱或尿毒癥，將會給患者及家屬帶來極大的痛苦及經(jīng)濟負(fù)擔(dān)。故家屬及患者應(yīng)配合醫(yī)護人員積極治療。 　　2. 一般治療：①無脊柱溶骨性病變者可適當(dāng)活動，有脊柱病變者應(yīng)限制活動量，以免發(fā)生壓縮性骨折。②適當(dāng)補充蛋白質(zhì)（有腎功能不全者應(yīng)低蛋白、高熱量飲食）、維生素、電解質(zhì)等。③化療期間及間歇期注意漱口和清洗會陰，防止口腔感染、會陰感染及肛周膿腫的出現(xiàn)。

化學(xué)治療

　?。ㄒ唬畟鹘y(tǒng)化療方案：馬法蘭和環(huán)磷酰胺對骨髓瘤細(xì)胞化療療效較好，但單藥療效不如聯(lián)合化療。馬法蘭常由腎臟排泄，且易損傷造血干細(xì)胞。故若有腎臟病變或準(zhǔn)備行造血干細(xì)胞移植者，應(yīng)盡量避免含此藥的方案。常用以下化療方案： 　　1.VAD方案：V（長春新鹼）：0.4mg/d,靜注，第1~4天；A（阿霉素）9mg/m2.d，靜注，第1~4天；D（地塞米松）40mg/d，靜注或口服，第1~4天，第9~12天，第17~20天。每4周一療程。多用于治療復(fù)發(fā)、難治性骨髓瘤的治療，有效率達30%左右。由于此方案有腎臟病變也可應(yīng)用，不損傷造血干細(xì)胞，對初發(fā)骨髓瘤患者有效率達60%，故得到廣泛應(yīng)用。 　　2.M2方案：長春新鹼1.2mg/m2，靜注，第1天；卡氮芥20mg/m2，靜注，第1天；環(huán)磷酰胺400mg/m2，靜注，第1天；馬法蘭8mg/m2.d，口服，第1~4天；強的松20mg/m2.d，第1~14天。間歇5周重復(fù)1療程。初發(fā)骨髓瘤患者有效率達60-80%。 　　3.MP方案：馬法蘭（M）5mg/m2.d，口服，第1~7天；強的松（P）40mg/m2.d，第1~7天。既往此方案被作為骨髓瘤治療的金標(biāo)準(zhǔn)方案，但由于強度較弱，僅用于年老體弱的患者。有效率達55-60%。 　?。ǘ┬碌陌邢蛑委熕幬锛胺桨福? 　　1. 反應(yīng)停（又名沙利度胺，T）：具有調(diào)節(jié)免疫和抗血管新生作用，用于本病治療單藥有效率30%左右。劑量為100-200 mg/d， 　　2. 蛋白酶體抑制劑（Velcade Ps 341或萬珂）：2003年5月美國FDA批準(zhǔn) 　　用于臨床, 2008年6月美國FDA批準(zhǔn)萬珂作為MM一線治療藥物。Velcade通過抑制內(nèi)源性核因子KB（NF-KB誘導(dǎo)MM凋亡），下調(diào)MM細(xì)胞與基質(zhì)細(xì)胞表達的粘附分子進而減少細(xì)胞因子抑制耐藥。主要副作用為頭暈、便秘、手腳麻木等臨床表現(xiàn)。硼替佐米1.3 mg/m2靜脈注射d1、4、8、11，年齡大于75歲，或周圍神經(jīng)病變等副作用不易耐受時，可減量為1.0 mg/m2靜脈注射d1、4、8、11，或1.3 mg/m2靜脈注射，每周一次，4次一療程。 　　3.. 雷利度胺（R）：是繼沙利度胺后新一代調(diào)節(jié)免疫和抗血管新生作用。為口服制劑，可用于MM的誘導(dǎo)、鞏固及門診維持治療。劑量為10-25mg/天。 　　傳統(tǒng)化療方案治療MM完全緩解（CR）率小于10%，新的靶向治療藥物組成的化療方案CR率大于10-40%。組成的新的化療方案如下： 　　TD（沙利度胺+地塞米松） 　　CTD（環(huán)磷酰胺+沙利度胺+地塞米松） 　　TAD（沙利度胺++阿霉素+地塞米松） 　　CAD（環(huán)磷酰胺+阿霉素+地塞米松） 　　BD（硼替佐米+地塞米松） 　　PAD (硼替佐米+阿霉素+地塞米松) 　　DVD(脂質(zhì)體阿霉素+長春新堿+地塞米松) 　　BTD（硼替佐米+沙利度胺+地塞米松） 　　MPT（馬法蘭+潑尼松+沙利度胺） 　　MPV（馬法蘭+潑尼松+硼替佐米） 　　RD（雷利度胺+地塞米松） 　　RAD（雷利度胺+阿霉素+地塞米松） 　　VRD(硼替佐米+雷利度胺+地塞米松) 　?。ㄈ┏鲈汉蟮目祻?fù)指導(dǎo)： 　　①最好居單間，注意房間消毒；②臥床，少活動；③戴口罩，少去公共場所；④適當(dāng)補鈣；⑤定期復(fù)查血常規(guī)和骨髓像，了解病情變化，并判斷療效。

門診治療方案

　　1. MP±T方案：用法同上。由于此方案組合簡單，毒性低，易于門診實施。 　　2. T±D方案：劑量同上。 　　3. MPT方案：用法同上。

放射治療

　　主要用于孤立性和髓外漿細(xì)胞瘤的局部放療。

免疫治療

　　1．干擾素：α-干擾素能提高患者的化療完全緩解率，延長無病生存率。劑量為：300萬U，皮下注射，隔天一次。最好用半年以上。注射過程中，患者可能出現(xiàn)發(fā)熱等流感樣癥狀，口服解熱藥即可緩解。易于門診應(yīng)用。 　　2．白細(xì)胞介素-2：主要用于清除殘留病灶。

造血干細(xì)胞移植

　　50歲以下患者應(yīng)積極進行造血干細(xì)胞移植；50-70歲應(yīng)酌情處理，原則上應(yīng)盡量進行造血干細(xì)胞移植；70歲以上不宜進行。 　　1．自體造血干細(xì)胞移植：為多發(fā)性骨髓瘤治療的一大進步，其療效明顯優(yōu)于常規(guī)化療。且二次移植的療效更好。可行自體外周血干細(xì)胞移植，價格便宜，操作簡便，造血恢復(fù)快，已被廣泛采用。 　　2．異基因造血干細(xì)胞移植：是根治本病的唯一方法，但相關(guān)死亡率高，主要用于有合適供者的年輕患者。

支持及對癥處理

　　1． 抗感染：需選擇抗G+菌和抗G-菌的抗生素,同時注意真菌感染的可能。 　　2．糾正骨痛和高鈣：給予雙磷酸鹽60-90 mg/次靜脈點滴至少6小時，一月一次。腎功能不全者適當(dāng)減量。 　　3．腎功能不全的治療：應(yīng)低蛋白、高熱量飲食；避免感冒等感染；避免對腎有損害藥物的應(yīng)用；糾正便秘、高鈣等，盡早行透析治療。 　　4．糾正貧血：嚴(yán)重者可給予促紅細(xì)胞生成素治療，8000-10000u IH 3次/周。

病程和預(yù)后

　　自然病程6-12月，傳統(tǒng)藥物化療后，中位生存期可達3-5年，新的靶向藥物的應(yīng)用，MM患者的生存期已延至5-10年，有的甚至超過10年。死亡原因為感染、出血和腎功能不全。 　　預(yù)后與許多因素有關(guān)。病程晚期、腎功能不全、幼稚漿細(xì)胞多、β2微球蛋白和IL-6高水平，CD56或CD138高表達、P53基因表達等均是預(yù)后不良的因素。^[3-4]