當前癌癥研究三大熱點

3gzylon 2011-05-02

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當前癌癥研究三大熱點

日期：2011-04-26 作者：來源：文匯報

    此次《科學》雜志紀念癌癥行動法案40周年專題文章的一大特點是請到了一批活躍在癌癥研究一線的知名科學家撰文，對癌基因組計劃、癌細胞轉(zhuǎn)移、癌癥免疫編輯等當今癌癥研究領域的前沿課題或方向作了介紹。

癌癥基因組計劃  ——通過上千種癌癥的分析接近癌基因的真相

    維康信托基金桑格研究所所長米歇爾·斯特拉頓撰文說，近年來，科學界在了解基因如何驅(qū)動癌癥的發(fā)育方面取得了進展，對每個個體癌來說，每5個基因就能驅(qū)動細胞發(fā)育，某些癌癥，特別是血液系統(tǒng)里的癌癥，如慢性髓性白血病，僅僅一個或少數(shù)幾個基因就能驅(qū)動其生長?，F(xiàn)在看來，很可能是基因突變推動了癌的增生。一旦確診，醫(yī)生會給患者開與特定的基因突變相匹配的藥物，或者醫(yī)生會給患者某種組合藥，因為推動癌的形成的有不止一種的突變。這和治療艾滋病用雞尾酒療法控制HIV病毒有點類似。

    癌的生成最主要的貢獻者是基因驅(qū)動者。我們分析的不是10種癌癥，而是上百種，對某些類型的基因，甚至要分析上千種癌癥，這是當下癌癥基因組計劃的核心，這樣我們才能或多或少地接近癌基因的真相，無論是常見的還是罕見的腫瘤。

    雖然目前靶向治療癌癥方面進展不大，但是早期在癌癥化療方面可以借鑒的東西不少，如在白血病治療，特別是兒童白血病、青年男性睪丸癌方面的進展，以前這些腫瘤的死亡率非常高，由于化療能成功殺死所有的癌細胞，所以現(xiàn)在這類癌癥的治愈率可達90%以上。

重新認識免疫系統(tǒng)  ——“免疫編輯”概念的提出至少可以帶來對癌癥的新的理解，即癌癥可以成為一種慢性病。

    人體抵御癌癥的最主要衛(wèi)士——我們的免疫系統(tǒng)能覺察和摧毀某些腫瘤或在臨床上出現(xiàn)指征前防范它們，但是有證據(jù)顯示，免疫系統(tǒng)在抑制癌細胞擴張的同時，也有促進癌細胞生長的作用，這種看來似乎矛盾的免疫系統(tǒng)雙重作用正在被越來越多的癌癥研究者所認同。“免疫編輯”這一假說的提出者——圣路易斯華盛頓大學的羅伯特·斯科雷伯就此在《科學》上撰文作了介紹。

    斯科雷伯說，“免疫編輯”一詞實際上強調(diào)了免疫系統(tǒng)不僅有消除癌，而且還具有幫助腫瘤在免疫活性宿主內(nèi)生長的雙重功能。選擇“免疫編輯”這個詞多少受到了50年前提出的“免疫監(jiān)管”一詞的影響，這個詞匯表達的是免疫系統(tǒng)在與生長中的癌相互作用時純粹是起著護衛(wèi)作用。但我們現(xiàn)在從實驗中知道實際情況并非如此，免疫系統(tǒng)不僅起著護衛(wèi)作用，而且也在促進著腫瘤發(fā)展。選用“編輯”一詞，是因為覺得免疫系統(tǒng)就如同一個作家編輯自己的文稿，會對文字有棄有舍，最后的定稿和原稿會有非常大的不同?；氐桨┘毎那闆r，癌細胞實際上也在不斷改進自己的生長能力，所以，“免疫編輯”是一個很貼切的表述。

    免疫系統(tǒng)一旦看到增殖中的腫瘤，不是摧毀它就是阻止它生長。隨著這個過程的演進，特別是免疫系統(tǒng)正在控制腫瘤生長時，我們會看到一場長時間的腫瘤遺傳不穩(wěn)定之間的戰(zhàn)斗。這個過程發(fā)生在三個階段，我們稱之為消除癌細胞的護衛(wèi)階段；和癌細胞抗衡的平衡階段（此時，如果免疫系統(tǒng)不能悉數(shù)殺死癌細胞，一些癌細胞的變異產(chǎn)物就會繼續(xù)產(chǎn)出,但此時還只是個別腫瘤細胞的存在）；最后一個階段就是編輯階段。事實上，變異是在免疫系統(tǒng)和腫瘤細胞抗原間的相互作用中產(chǎn)生，腫瘤的形成正是不受免疫系統(tǒng)控制的變異所致，接下來就是失控地增殖。這個結果的發(fā)生可能要許多年，就人類而言，這一過程可能要孕育20～30年，最終的產(chǎn)物是不受免疫系統(tǒng)制約的腫瘤的出現(xiàn)。

    在許多情況下，“免疫編輯”是一個重疊的概念，在多年的戰(zhàn)斗中，要么你處于癌癥的炎癥狀態(tài)，要么處于癌癥的免疫編輯狀態(tài)。

    斯科雷伯認為，“免疫編輯”概念的提出至少可以帶來對癌癥的新的理解，即癌癥可以成為一種慢性病。以往癌癥免疫療法的許多努力是希望能激發(fā)免疫系統(tǒng)盡到摧毀和消除癌癥之責，免疫編輯的概念增加了我們稱之為“平衡期”的試驗示范。此時，免疫系統(tǒng)實際上是能控制癌癥增生的，所以癌癥在此階段生長非常緩慢，但是癌細胞依然存在，免疫系統(tǒng)只是控制其增生。這就是免疫學意義上的腫瘤休眠，這種休眠顯然是因免疫系統(tǒng)作用于腫瘤細胞所造成的。因此，癌癥免疫編輯過程給了我們這樣一種可能性，如果我們現(xiàn)在不能利用免疫系統(tǒng)摧毀癌癥，或許我們能夠利用免疫系統(tǒng)使癌癥成為一種慢性病。

揭示癌轉(zhuǎn)移之謎  ——EMT過程讓癌細胞具備擴散能力

    經(jīng)常有這樣的說法，癌不是殺手，轉(zhuǎn)移的癌才是殺手，統(tǒng)計顯示，癌癥引起的死亡病例90%是因為轉(zhuǎn)移。但目前人們對癌的轉(zhuǎn)移仍不甚了解。部分原因可能是轉(zhuǎn)移癌活動范圍很大，對其了解也必須是多方面的。是什么賦予了癌這種轉(zhuǎn)移能力？在著名的懷特黑德研究所和路德維希麻省中心從事生物醫(yī)藥和分子腫瘤學研究克利斯汀·謝弗撰文，介紹了他們對癌癥轉(zhuǎn)移的新的解釋：

    我們發(fā)現(xiàn)了一種稱之為上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)型（EMT）的過程，這是一個允許細胞獲得運動的發(fā)育過程，就是說這一過程使細胞具備了擴散能力，能以一種獨立的方式生存在新的地方。這已在上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)型中發(fā)現(xiàn)。上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)型賦予了細胞完成轉(zhuǎn)移所需要的幾個步驟的第一步的能力，這幾個步驟分別是，離開初始腫瘤的局部入侵，內(nèi)滲到血管，在血流中生存。

    我們已經(jīng)有這樣的印象，基質(zhì)微環(huán)境或者圍繞初始腫瘤的細胞組織發(fā)出的信號會觸發(fā)初始腫瘤的細胞經(jīng)歷EMT。盡管我們還不知道誘使細胞經(jīng)歷EMT的具體信號是什么，但我們已經(jīng)大致知道這些信號能干什么。

    另外我們認識到，經(jīng)歷了EMT的細胞有和癌癥干細胞相關的特性，這就提示存在著初始并不一定是癌癥干細胞的細胞，但是如果獲得了適當?shù)幕|(zhì)和建立起了適當?shù)奈h(huán)境，則這些細胞會被強制經(jīng)歷EMT，并由此得到了類似癌癥干細胞的特性。細胞因此獲得了脫離初始腫瘤的遷移能力和入侵能力以及在轉(zhuǎn)移中生存的能力，一旦這些具有類癌癥干細胞特性的細胞到達入侵的第一個目標時，那么，理論上它們能被賦予激發(fā)繼發(fā)性腫瘤的能力。最近的研究提示，經(jīng)歷了EMT的細胞確實具有類似癌癥干細胞的能引發(fā)繼發(fā)性腫瘤的特征。

    克利斯汀·謝弗的文章指出，我們已經(jīng)知道癌干細胞對腫瘤發(fā)生意義極為重大，這方面的認識希望達到的終極目標是在臨床上能完全根除患者的癌干細胞。理論上講，通過根除癌干細胞，我們不但能抑制住癌從初始腫瘤向外轉(zhuǎn)移，而且能抑制住微型腫瘤的生成物，這種微腫瘤可能在胎兒時已經(jīng)存在于病人體內(nèi)。