反應(yīng)停（thalidomide,Thd）是一種合成性的谷氨酸衍生物，于1953年首先在西德合成，作為一種鎮(zhèn)靜劑進(jìn)入歐洲市場(chǎng)，發(fā)現(xiàn)其對(duì)減輕孕婦晨吐癥狀特別有效，隨后由于其致畸作用而在世界范圍內(nèi)被禁用。但有關(guān)反應(yīng)停的研究仍在繼續(xù)。并被用于治療麻風(fēng)皮膚病變、結(jié)節(jié)紅斑、移植物抗宿主病等。1998年美國(guó)FDA正式批準(zhǔn)反應(yīng)停在美國(guó)上市，用于治療結(jié)節(jié)紅斑樣麻風(fēng)（ENL）、通過對(duì)其治療機(jī)制的研究發(fā)現(xiàn)，反應(yīng)停不僅具有鎮(zhèn)靜催眠作用，而且具有較強(qiáng)的抗血管新生作用和免疫調(diào)節(jié)作用，現(xiàn)已在血液腫瘤及風(fēng)濕疾病中得到了較為廣泛的應(yīng)用。

　　1  化學(xué)性質(zhì)及藥代動(dòng)力學(xué)
   
　　反應(yīng)停的化學(xué)名叫N-（2,6-二氧-3-哌啶基）-鄰苯二甲酰亞胺，屬谷氨酸的衍生物，是一個(gè)消旋體，在生理pH條件下，有S和R兩種異構(gòu)體，S型與致畸作用有關(guān)，R型與鎮(zhèn)靜作用有關(guān)，體內(nèi)這兩種異構(gòu)體可以迅速相互轉(zhuǎn)化，由于其具有一個(gè)谷氨酸環(huán)和一個(gè)芳香環(huán)，pH>6的水溶液中極不穩(wěn)定，能自發(fā)水解，因兩個(gè)環(huán)上的斷裂點(diǎn)不同，故其水解產(chǎn)物多達(dá)100種，反應(yīng)停是一種淡黃色結(jié)晶粉末，無臭無味，微溶于水、甲醇、乙醇或丙酮，易溶于二甲基酰胺或吡啶(DMSO),不溶于乙醚、氯仿或苯。熔點(diǎn)為269～274℃。1.2藥代動(dòng)力學(xué) 經(jīng)在健康志愿者和Hansen病患者中［1］單劑量200mg口服后，其達(dá)峰時(shí)間為2.9-5.7h，平均4h，半衰期約8h,除肌肉、脂肪和皮膚組織外，反應(yīng)停及其代謝產(chǎn)物可均勻地廣泛分布于包括胎盤的全身大部分組織器官。反應(yīng)停主要通過非酶途徑迅速水解，很少經(jīng)過肝臟細(xì)胞色素P450酶系統(tǒng)，肝功能對(duì)其清除過程無明顯影響，但會(huì)影響其具有抗血管新生活性的代謝產(chǎn)物的生成。反應(yīng)停的代謝產(chǎn)物主要從尿中排除，原形從糞便排除。

　　2  臨床作用機(jī)理

　　2.1  抗血管新生作用  血管新生是指機(jī)體內(nèi)新血管形成的基本過程，眾所周知，血管新生與腫瘤的生長(zhǎng)、擴(kuò)增和轉(zhuǎn)移直接相關(guān)。有證據(jù)表明，在血液腫瘤患者體內(nèi)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）和堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（bFGF)水平顯著增高，骨髓微血管密度（MVD）增加，反應(yīng)?？寡苄律饔玫臋C(jī)制可能是其抑制了VEGF和bEGF介導(dǎo)的血管新生，1994年D’Amato［2］等就推測(cè)反應(yīng)停的致畸作用可能與其抑制胚胎肢體血管發(fā)育有關(guān)，1998年Bauer［3］等通過實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證了D’Amato的正確性，從而證實(shí)了反應(yīng)停的抗血管新生作用。

　　2.2  免疫調(diào)節(jié)作用

　　2.2.1  調(diào)節(jié)細(xì)胞因子  TNFα由單核巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，許多疾病的病理過程都與TNFα的升高有關(guān)，如AIDS、自身免疫性疾病等，降低TNFα的分泌水平是治療這些疾病的重要方法，反應(yīng)停對(duì)這些疾病的治療均顯示出良好的效果。體外實(shí)驗(yàn)也證實(shí)，反應(yīng)?？梢种浦嗵羌捌渌?dòng)劑激活的巨噬細(xì)胞產(chǎn)生TNFα，其機(jī)制可能在于它加速降解TNFα-mRNA,從而抑制TNFα的合成。此外，反應(yīng)停對(duì)IFN-γ、IL-6、IL-10的產(chǎn)生都有抑制作用。而IL-6是MM重要的生長(zhǎng)因子，反應(yīng)停降低IL-6的產(chǎn)生可能是其治療MM的一個(gè)重要方面。且Keifer和Guttridge等［4］證實(shí)反應(yīng)?？赏ㄟ^抑制IκB激酶的活化而抑制NF-κB的活性，NF-κB是一種DNA結(jié)合因子，在未受刺激的細(xì)胞，大部分NF-κB存在于胞質(zhì)中與IκB家族抑制蛋白（特別是IκBα）緊密結(jié)合。當(dāng)受到TNFα或IL-1β等細(xì)胞外分子的刺激，IκBα被IκB激酶在32和36位絲氨酸快速磷酸化并導(dǎo)致泛蛋白化及蛋白酶降解IκBα，進(jìn)而NF-κB轉(zhuǎn)位入核，NF-κB入核后可以調(diào)節(jié)免疫和炎癥反應(yīng)相關(guān)的基因表達(dá)，如TNFα、IL-8、IL-12。且NF-κB現(xiàn)在被認(rèn)為是致癌過程中的一個(gè)重要的調(diào)節(jié)因子，它能夠調(diào)節(jié)有關(guān)細(xì)胞生長(zhǎng)、抑制凋亡和轉(zhuǎn)移的基因表達(dá)。研究提示反應(yīng)停能有效抑制NF-κB在細(xì)胞內(nèi)的活化，其作為抗炎因子部分是因?yàn)樗芡ㄟ^抑制NF-κB 阻斷炎癥基因的表達(dá)。                                 

　　2.2.2  抑制整合素的表達(dá)  整合素是由白細(xì)胞合成、分泌的跨膜蛋白，能調(diào)節(jié)細(xì)胞之間、細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)的相互作用，通過調(diào)節(jié)酪氨酸蛋白激酶和磷酸激酶對(duì)細(xì)胞信號(hào)的傳導(dǎo)進(jìn)而影響細(xì)胞的增殖、凋亡、分化和運(yùn)動(dòng)，細(xì)胞惡變及腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移與以上行為的異常和腫瘤細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞的粘連有關(guān)。實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，反應(yīng)停能顯著減少白細(xì)胞整合素亞基的合成，這也可能是其抗腫瘤的作用機(jī)制之一。

　　2.2.3  調(diào)節(jié)粘附分子的表達(dá)  反應(yīng)?？筛淖僀D54、CD106、E選擇素和L選擇素在血管內(nèi)皮細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞表面的表達(dá)，而這些粘附分子與腫瘤血管形成、侵襲和轉(zhuǎn)移都有密切關(guān)系，這也是反應(yīng)?？鼓[瘤的機(jī)制之一。

　　2.2.4  誘導(dǎo)凋亡  Dmoszynska等研究發(fā)現(xiàn)，反應(yīng)停在多發(fā)性骨髓瘤可降低IL-6和Bcl-2的表達(dá)，誘導(dǎo)凋亡。Alexanian等［5］研究發(fā)現(xiàn)，部分MM患者對(duì)反應(yīng)停有快速反應(yīng)，推測(cè)可能與其對(duì)MM細(xì)胞的毒性作用或促凋亡有關(guān)，Hideshima［6］等也認(rèn)為，反應(yīng)停的一個(gè)重要作用機(jī)制是它的直接作用，即對(duì)骨髓瘤細(xì)胞系和對(duì)馬法蘭、多柔比星、地塞米松耐藥的骨髓瘤細(xì)胞具有促凋亡作用，或使其G1期生長(zhǎng)停滯。且另有研究顯示，反應(yīng)停能有效地誘導(dǎo)慢性粒細(xì)胞白血病細(xì)胞系K562細(xì)胞凋亡，其作用呈濃度時(shí)間依賴性，但其誘導(dǎo)K562細(xì)胞凋亡的確切機(jī)制有待進(jìn)一步的研究予以明確。

　　3  在血液風(fēng)濕疾病中的應(yīng)用

　　3.1  血液腫瘤

　　3.1.1  多發(fā)性骨髓瘤（MM）  許多研究已證明反應(yīng)停對(duì)MM治療有效，Singlal［7］等首先報(bào)道反應(yīng)停單藥治療84例難治性MM的II期臨床試驗(yàn)結(jié)果，其中76例是大劑量化療后復(fù)發(fā)者，在48例反應(yīng)停治療前后進(jìn)行骨髓檢查的患者中，81%有明確的細(xì)胞學(xué)改善，漿細(xì)胞標(biāo)記指數(shù)<0.2，預(yù)示著反應(yīng)停有良好療效，隨訪12個(gè)月，22%的患者無病生存，58%的患者尚存活。且Palumbo［8］等進(jìn)行了將反應(yīng)停加入MP方案的隨機(jī)研究，與單用MP方案進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照，結(jié)果顯示，MPT方案總有效率（CR+PR）為76%，MP為47.6%，2年無事件生存率MPT為54%，MP為27%，出現(xiàn)III—IV級(jí)毒性MPT為48%，MP為25%，表明MPT是MM較為理想的治療方案。且反應(yīng)?？赡芘c其它藥物如環(huán)磷酰胺及足葉乙甙具有協(xié)同作用，從目前的試驗(yàn)看，反應(yīng)停是極具潛力的治療MM的藥物。

　　3.1.2  骨髓增生異常綜合征（MDS）  Zorat［9］等使用400mg/d的反應(yīng)停治療30例MDS患者，總有效率為33%。中位顯效時(shí)間為10周。楊天新等［10］對(duì)35例經(jīng)粒系集落刺激因子、促紅細(xì)胞生成素、雄激素及聯(lián)合化療治療無效的MDS患者給予反應(yīng)停初始劑量100mg/d，根據(jù)耐受情況每周加50～100mg，最高劑量600mg/d，總療程不少于12周，并隨訪至少1年以上，近期總有效率達(dá)到51.4%，血液學(xué)反應(yīng)主要表現(xiàn)在紅細(xì)胞系統(tǒng)，且中低?；颊忒熜?yōu)于高?；颊摺?/p>

　　3.1.3  原發(fā)性骨髓纖維化（IMF）  陳銀霞等［11］用低劑量（50～100mg/d）反應(yīng)停治療21例原發(fā)性骨髓纖維化的研究表明，85.7%的患者完成了6個(gè)月的療程，對(duì)貧血、血小板減少及脾大的有效率與標(biāo)準(zhǔn)劑量的反應(yīng)停相當(dāng)，且不良反應(yīng)輕微，患者耐受性好。由此可見，低劑量反應(yīng)停為IMF的治療開辟了一條新的途徑。

　　3.1.4  急性白血?。ˋL）  王明琳等［12］觀察了38例急性白血病患者，其中初治27例，隨機(jī)分為常規(guī)化療加反應(yīng)停組和常規(guī)化療組，復(fù)治11例，全部用化療加反應(yīng)停。反應(yīng)停起始劑量200mg/d，每周增加50mg，直到400～500mg/d，應(yīng)用4～6月，兩組初治病例的CR和有效率分別為57.1%和53.8%及78.6%和76.9%，兩組間未見差異。復(fù)治組CR率為27.3%，有效率54.5%。初治兩組CR患者隨訪6月，加反應(yīng)停組復(fù)發(fā)率較低，反應(yīng)停治療可維持AL患者的持續(xù)緩解狀態(tài)，減少?gòu)?fù)發(fā)。

　　3.1.5  慢性粒細(xì)胞白血?。–ML）  常保萍等［13］將24例CML加速期患者隨機(jī)分為兩組，治療組用反應(yīng)停和亞砷酸并聯(lián)合小劑量HA方案化療，對(duì)照組只用小劑量HA方案化療，所有患者共計(jì)觀察168天，結(jié)果顯示，治療組完全緩解2例，部分緩解4例，好轉(zhuǎn)5例，無效2例，有效率84.6%；對(duì)照組完全緩解1例，部分緩解1例，好轉(zhuǎn)3例，無效6例，有效率45.5%，兩組有效率與附加染色體比較有顯著性差異，治療組不良反應(yīng)輕微，可以耐受。這個(gè)試驗(yàn)表明，在聯(lián)合化療對(duì)CML加速期療效不佳的情況下，加用反應(yīng)停和亞砷酸可提高有效率，從而為CML加速期的治療提供了新的參考。

　　3.1.6  淋巴瘤  有研究顯示聯(lián)合美羅華和反應(yīng)停治療16例復(fù)發(fā)、難治性套細(xì)胞淋巴瘤，13例（81%）達(dá)到緩解，其中5例達(dá)CR，中位無進(jìn)展生存期為20.6個(gè)月，達(dá)CR者，其DFS超過化療者，取得了良好的療效。

　　3.2  風(fēng)濕免疫疾病

　　3.2.1  類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）  類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎是主要累及各運(yùn)動(dòng)關(guān)節(jié)的慢性系統(tǒng)性炎性疾病，其病理為慢性滑膜炎，晚期可侵及下層的軟骨和骨，造成關(guān)節(jié)破壞，在滑膜炎病理過程中TNFα是一個(gè)關(guān)鍵的致病因子，且VEGF、bFGF等對(duì)其病情進(jìn)展起著重要的作用，反應(yīng)停能有效地抑制TNFα等多種炎性因子的表達(dá)，故可延緩RA病情的進(jìn)展。Scoville［14］等用反應(yīng)停治療慢性活動(dòng)性RA患者，療程3年，納入31例患者，21例患者服用反應(yīng)停300mg/d，10例患者從小劑量逐漸加量，結(jié)果有17例（55%）因效果不佳及其副作用而在第12周后退出，其余14例中有4例對(duì)治療反應(yīng)滿意，6例效果較好，4例效果不佳，說明反應(yīng)停的確有一定的副作用，但對(duì)常規(guī)治療無效的RA仍可作為一種治療選擇。Lehman［15］等通過6個(gè)月的開放實(shí)驗(yàn)研究反應(yīng)停對(duì)幼年類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（JRA）的療效，13例難治性JRA納入該研究，有11例經(jīng)反應(yīng)停治療后糖皮質(zhì)激素用量減少，血沉下降，血紅蛋白水平增加，10例患者關(guān)節(jié)評(píng)分改善≥50%。

　　3.2.2  強(qiáng)直性脊柱炎（AS）  強(qiáng)直性脊柱炎是一種主要累及青壯年男性的慢性炎性疾病，TNFα在AS發(fā)病及病情進(jìn)展中具有重要的作用，這就為反應(yīng)停治療AS提供了理論基礎(chǔ)。Wei［16］等通過為期6個(gè)月的開放試驗(yàn)探索反應(yīng)停對(duì)AS的療效，共有13例不同類型男性難治性AS患者納入該研究，起始劑量100mg/d服用一周后，再以200mg/d服用23周，以6項(xiàng)臨床指標(biāo)（BASDAI指數(shù)、BASFI指數(shù)、BASGI、CRP、ESR、IgA）作為主要療效指標(biāo)，8例患者完成了試驗(yàn)，獲得良好臨床效果，無嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生，此試驗(yàn)表明反應(yīng)停對(duì)普通療法無效的AS患者，仍有一定的療效，是一種有前途的藥物。

　　3.2.3  系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）  系統(tǒng)性紅斑狼瘡是一種臨床表現(xiàn)有多系統(tǒng)損害癥狀的慢性系統(tǒng)性自身免疫病其病因和發(fā)病機(jī)制中有遺傳、環(huán)境和免疫異常等多種因素參與，目前在治療上主要用糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑，但部分患者對(duì)糖皮質(zhì)激素不敏感，故需要新的治療SLE的藥物。Alfadley等［17］用反應(yīng)停治療2例對(duì)糖皮質(zhì)激素和抗瘧藥不敏感的有嚴(yán)重盤狀狼瘡的SLE患者，經(jīng)服用反應(yīng)停300mg/d后，癥狀明顯好轉(zhuǎn)，持續(xù)15周后，減至50～100mg/d維持一年，取得了良好的效果。Cummins和Gaspari［18］指出反應(yīng)停對(duì)難治性炎性皮膚病變有效，3例慢性皮膚型紅斑狼瘡病人服用反應(yīng)停100mg/d共四周，結(jié)果發(fā)現(xiàn)反應(yīng)停能抑制紫外線導(dǎo)致的急性紅斑，治療后防日光系數(shù)達(dá)到1.56至>4.0，較治療前明顯提高，表明反應(yīng)停對(duì)光敏感疾病如狼瘡皮膚損害有治療作用。上述研究說明反應(yīng)停對(duì)SLE有一定的療效，尤其是對(duì)糖皮質(zhì)激素不敏感的患者，反應(yīng)停可作為一種治療選擇，但還需進(jìn)行更大樣本的試驗(yàn)研究以進(jìn)一步探索反應(yīng)停對(duì)SLE的作用。

　　4  不良反應(yīng)
   
　　反應(yīng)停的不良反應(yīng)包括常見不良反應(yīng)和少見不良反應(yīng)，常見不良反應(yīng)有致畸性（孕婦禁用）、末梢神經(jīng)炎、便秘、嗜睡、疲倦及眩暈，少見不良反應(yīng)有白細(xì)胞減少、水腫、甲狀腺功能減退、凝血異常及感覺異常等，不良反應(yīng)一般與劑量有關(guān)，停藥后可消失。

　　5  展望
   
　　反應(yīng)停在血液風(fēng)濕疾病中已經(jīng)得到了較為廣泛的應(yīng)用，在血液腫瘤的治療中，它與傳統(tǒng)化療藥物相比較，具有使用方便、費(fèi)用低的優(yōu)點(diǎn)，且無明顯骨髓抑制作用，與化療藥物聯(lián)合運(yùn)用，既可以提高療效，又不至于增加骨髓抑制等嚴(yán)重不良反應(yīng)。在風(fēng)濕領(lǐng)域的應(yīng)用中，它對(duì)常規(guī)治療無效的多種風(fēng)濕免疫疾病均有一定的療效。今后的研究需進(jìn)一步闡明其作用機(jī)制，并研制作用更強(qiáng)、副作用更輕微的衍生物，相信隨著研究的不斷深入，反應(yīng)停及其衍生物必將在血液風(fēng)濕領(lǐng)域得到更加廣泛的應(yīng)用。

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