腦卒中高?；颊叩淖R別和治療——腦卒中一級預(yù)防的重要策略
孫寧玲
北京大學(xué)人民醫(yī)院心內(nèi)科


在中國整個心腦血管疾病中，腦卒中的發(fā)病率及死亡率遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于心血管病的發(fā)病及死亡，具有極高的致殘率和較高的致死率。腦卒中急性期的有效治療在一定程度上能降低死亡率和致殘率，但不能減少卒中的發(fā)生；積極的預(yù)防卒中的發(fā)生和再發(fā)，才能更有效地降低卒中所致的死亡率和致殘率。腦卒中的發(fā)生是眾多危險因素的積聚結(jié)果，因此應(yīng)重視卒中前危險因素的控制，對這些危險因素的有效干預(yù)，將會進(jìn)一步地減少卒中的發(fā)生和死亡。
腦卒中一級預(yù)防目的是防止和減少人群中各項腦卒中危險因素的發(fā)生、降低發(fā)病危險因素的水平；其重點對象是未患病的廣大人群，包括目前健康人、亞健康人和危險因素偏高的人。在腦卒中一級預(yù)防的實際工作中常是以整個人群或高危人群為對象，即對整個人群進(jìn)行健康生活方式的教育，而對高危對象進(jìn)行有針對性的咨詢、指導(dǎo)和治療。在腦卒中的各項危險因素中大部分是可控制或可治療的，這為腦卒中的預(yù)防提供了可能性。
一、腦卒中的高危人群及各項危險因素與腦卒中的關(guān)系。
最近國際上的臨床試驗提示高血壓、心肌梗死、心房顫動、糖尿病、高血脂癥、無癥狀性頸動脈狹窄以及不良生活方式，包括吸煙、酗酒等均被認(rèn)為是缺血性腦卒中可能的危險因素，與腦卒中的發(fā)生密切相關(guān)。同時臨床試驗證據(jù)表明積極降壓、調(diào)脂、控制血糖，確實能起到很好的減少腦卒中發(fā)生的目的，因此這一點應(yīng)得到相關(guān)學(xué)科群的高度重視。通過積極有效的干預(yù)卒中的危險因素大幅度地降低腦卒中的發(fā)病率與死亡率對延長我國人群的壽命，提高生命質(zhì)量，節(jié)省醫(yī)療資源具有極為重要的意義，因此腦卒中的預(yù)防具有重要的社會意義。
在缺血性腦卒中一級預(yù)防中，明確的可以通過干預(yù)形式改變的危險因素主要有高血壓、糖尿病、高胰島素血癥與胰島素抵抗、無癥狀性頸動脈狹窄、心房顫動和高脂血癥等。依此可識別卒中高危人群，并將他們作為特別干預(yù)對象，以期達(dá)到降低腦卒中發(fā)生的目的。在一級預(yù)防中，不可改變的危險因素有年齡、性別、種族和家族史。盡管這些因素不可改變，但它們能夠鑒別卒中高危個體。55歲以后，卒中危險性每10年增加一倍；男性卒中患病率高于女性，而女性卒中病死率高于男性；同白人相比，黑人和某些西班牙裔美國人卒中發(fā)病率和死亡率較高，亞洲的中國和日本卒中發(fā)病率也較高。
1.    血壓與腦卒中
高血壓是腦卒中肯定的、最重要的危險因素，控制高血壓對預(yù)防腦卒中發(fā)生的直接作用已被國內(nèi)外多項試驗研究的結(jié)果所證實。前瞻性研究表明收縮壓每增高10mmHg，出血性腦卒中的發(fā)病危險增加54%，缺血性腦卒中的發(fā)病危險增加47%。舒張壓每增高5mmHg，發(fā)生腦卒中的危險增加46%。對單純收縮壓增高（＞160mmHg） 的60歲以上老人進(jìn)行血壓控制，可使腦卒中的發(fā)生率降低36%。最近幾年來的許多大規(guī)模臨床試驗和流行病學(xué)的研究證實，脈壓增加及收縮壓的增高是與預(yù)后發(fā)生腦血管事件更為密切的關(guān)系。哥本哈根隨訪研究，觀察不同血壓水平與10～12年隨訪期間腦卒中的危險性，發(fā)現(xiàn)收縮壓水平和脈壓差更大程度地決定腦卒中的危險性，脈壓差＞80mmHg者腦卒中的相對危險性是脈壓差＜50mmHg者的3～4倍，單純舒張壓升高而收縮壓正常者腦卒中的相對危險性幾乎與正常血壓者相同。美國Framingham隊列研究在調(diào)查腦血管事件與血壓關(guān)系中發(fā)現(xiàn)脈壓已成為腦血管事件的主要危險因素。近年我國在對10076人進(jìn)行的心血管危險因素基線調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，脈壓對腦血管事件的影響為：當(dāng)PP≥ 47mmHg時腦卒中事件的發(fā)生率為48.1/10萬，RR為6.83，而對 PP<40mmHg患者，腦卒中的發(fā)生率為 12.3/10萬，RR僅為1.77，從而提示脈壓增大預(yù)測著腦血管事件的危險。目前的一些前瞻性臨床試驗及薈萃分析也證實了上述的結(jié)論。
目前已完成的3個大型臨床試驗——HOPE Study、NORDIL Study和LIFE Study發(fā)現(xiàn)：在降低心腦血管事件下降方面，ACEI、ARB及鈣離子拮抗劑在降低血壓的同時與對照組比較還可以進(jìn)一步降低腦卒中發(fā)生分別為32%，25%及20%。體現(xiàn)出其明顯的降壓以外的腦器官保護(hù)作用，特別是對一些高危老年高血壓人群的獲益則更大。根據(jù)以往眾多的臨床高血壓降壓治療試驗證實降壓治療的益處主要來自于血壓降低本身，不同的抗高血壓藥物之間，如果降壓幅度相同，心腦血管病發(fā)生率下降幅度無明顯差異。但近期的LIFE研究發(fā)現(xiàn)在血壓幅度同等下降時，ARB藥物（氯沙坦）在預(yù)防卒中的發(fā)生的終點事件（特別是單純收縮期高血壓患者）明顯優(yōu)于β-阻滯劑（阿替洛爾），與阿替洛爾比較，服氯沙坦者腦卒中發(fā)生率降低25%，提示ARB藥物更具有較好的器官保護(hù)作用。對于不同年齡的高血壓患者降壓治療體現(xiàn)在：60歲以下的高血壓患者可降低腦卒中危險42％；60歲以上的高血壓患者可降低卒中危險40％；60歲以上單純收縮期高血壓患者降低卒中危險36％。
目前應(yīng)進(jìn)一步研究降壓治療在預(yù)防出血性和缺血性腦卒中發(fā)生方面有無不同的影響？血壓控制多少為預(yù)防卒中發(fā)生的最佳水平？降壓達(dá)標(biāo)與降壓藥物的選擇上對預(yù)防卒中的重要性等方面的數(shù)據(jù)還不確切及充分。同時更應(yīng)注重研究的是血壓下降的速度和幅度及夜間血壓的水平異常與腦卒中的發(fā)生是否有明確的關(guān)系等高血壓治療中的問題。這些需要通過大型的臨床試驗來回答上述的問題。
2.    血脂紊亂與腦卒中
動脈粥樣硬化是導(dǎo)致腦血管病變的重要原因，高脂血癥可導(dǎo)致腦血管平滑肌中層增厚，也可導(dǎo)致頸動脈內(nèi)膜的增厚，上述原因均可誘發(fā)腦卒中的發(fā)生。因此對血脂紊亂的患者有效的調(diào)脂治療對預(yù)防腦卒中的發(fā)生極為重要。盡管血漿總膽固醇水平與心血管病的關(guān)系已經(jīng)確定，但目前與腦卒中發(fā)病的關(guān)系尚不很清楚。但已有的研究表明總膽固醇超過200mg/dl后，隨其水平的上升缺血性腦卒中的發(fā)病危險也上升，總膽固醇含量每升高40mg/dl，致死性缺血性腦卒中相對危險性增加11%。但總膽固醇水平過低（低于140mg/dl）又會增加出血性腦卒中的發(fā)病，個別研究發(fā)現(xiàn)出血性腦卒中與總膽固醇之間仍存在著顯著的負(fù)相關(guān)。膽固醇含量與總的腦卒中危險性呈U型相關(guān)，膽固醇水平與缺血性腦卒中呈顯著正相關(guān)，與出血性腦卒中呈顯著負(fù)相關(guān)。
降脂治療能夠顯著降低冠心病的發(fā)病率和死亡率，但目前還沒有以腦卒中為主要終點的他汀藥物臨床干預(yù)試驗。與腦卒中有關(guān)的前瞻性研究，如4S、CARE、LIPID、HPS等對既往有明確冠心病史的患者冠心病及死亡率的影響。腦卒中事件是一個次要終點。CARE研究首次證實了普伐他汀降脂治療能夠顯著降低血總膽固醇正常的冠心病患者腦卒中的危險，腦血管意外事件減少31%。HPS試驗的受試者為冠心病及心血管病高?；颊?，結(jié)果辛伐他汀治療使中風(fēng)發(fā)生的危險性降低27%。HPS試驗的重要貢獻(xiàn)在于拓寬了需要進(jìn)行積極降脂治療的人群——凡屬冠心病及心血管病高危者，都應(yīng)給予積極降脂治療。匯總分析現(xiàn)有的他汀藥物臨床試驗是研究其對腦血管事件影響表明，他汀類藥物降脂治療能夠使腦卒中相對危險性顯著降低26%-31%。
他汀類藥物調(diào)脂治療對腦卒中的益處可能為：① 他汀類藥物能夠延緩動脈粥樣硬化斑塊的進(jìn)展，防止新病灶的發(fā)生；增加動脈粥樣硬化斑塊的穩(wěn)定性，減少新生軟斑塊的脫落。② 調(diào)脂藥物可以增加eNOS的表達(dá)，使NO的產(chǎn)生增加，具有較好的改善內(nèi)皮功能的作用。③ 他汀類藥物治療減少了冠心病的發(fā)生，美國弗明漢研究表明冠心病患者卒中危險是正常人的兩倍。
但他汀類藥物調(diào)脂治療對非冠心病患者的腦卒中是否有預(yù)防作用還需進(jìn)一步大型臨床試驗的證實。目前重要的問題是血脂降得更低是否能夠降低出血性卒中還是增加了出血性卒中，有待于進(jìn)一步的研究。
3.    心房顫動與腦卒中
中國人非瓣膜病房顫非抗凝狀態(tài)下腦卒中發(fā)生率為5.3%，與歐美國家處于相同水平(4%～6%)；房顫患者腦卒中的發(fā)生率與血栓栓塞危險因素，目前認(rèn)為是存在一定的相關(guān)性。高齡（年齡>75歲）、高血壓、糖尿病、左房血栓、持續(xù)性房顫、未用藥物控制心室率、左室功能差，風(fēng)濕性二尖瓣病變，既往發(fā)生過TIA/卒中，體循環(huán)栓塞，做過心臟瓣膜修補(bǔ)術(shù)（可能需要更高的INR靶值）是房顫患者是出現(xiàn)腦卒中并發(fā)癥的高危因素。60歲以上的腦卒中患者有7%～31%是由房顫引起。心房顫動患者缺血性卒中的年發(fā)生率平均為5%，心房顫動占所有腦卒中發(fā)生原因的15%-20%，在房顫基礎(chǔ)上發(fā)生的卒中與無房顫的患者相比更嚴(yán)重，導(dǎo)致嚴(yán)重功能障礙和致死的比例更高。國際上多項臨床隨機(jī)對照試驗均證實抗栓治療能減少心房顫動患者腦卒中的發(fā)生。
房顫增加了血栓栓塞的危險性，風(fēng)濕性心臟病心房顫動患者栓塞的發(fā)生率較正常人群增加了18倍，非瓣膜性心房顫動的發(fā)生率是正常人群的5倍。國內(nèi)資料報道，非瓣膜性心房顫動引起的腦卒中占缺血性腦卒中的19％。而且經(jīng)大規(guī)模臨床試驗，心房顫動患者使用華令法后腦卒中的危險性減少64％?？鼓委煂Π昴ば孕呐K病引起的房顫患者腦卒中發(fā)生的預(yù)防作用已被人們接受，臨床試驗表明，口服華法令能降低腦卒中發(fā)生68%，而阿司匹林對非風(fēng)濕性房顫患者腦卒中的預(yù)防作用相對不明確。AFASK及SPAFI試驗顯示阿司匹林降低腦卒中發(fā)生約36%，但與對照組相比無顯著性差異。SPAFII試驗進(jìn)一步對比研究阿司匹林與華法令的預(yù)防效果，阿司匹林用量每日325 mg，華法令組的INR調(diào)控在2.0～4.5，前者腦卒中年發(fā)生率2.7%，后者1.9%，提示阿司匹林的預(yù)防作用比華法令差，對伴血栓栓塞危險因素的房顫無預(yù)防作用，對小于75歲且無栓塞危險因素的房顫患者阿司匹林才有一定效果。
在預(yù)防房顫導(dǎo)致的卒中的治療策略為：房顫患者如無特殊抗凝禁忌證，伴有危險因素時無論年齡大小，皆應(yīng)使用華法令抗凝治療；當(dāng)不伴危險因素時，小于65歲患者因栓塞發(fā)生率低，可用阿司匹林，65歲～75歲可選用華法令或阿司匹林其中一種藥物，大于75歲亦應(yīng)使用華法令；推薦劑量阿司匹林每日325 mg，華法令監(jiān)測下用藥，使INR在2.0～3.0內(nèi)。資料顯示華法令用量在INR＜2.0時，腦卒中發(fā)生率迅速升高，而INR＞3.0時，腦出血事件發(fā)生率明顯升高。因此，定期的監(jiān)測INR，以使其維持在2~3之間，極為重要。但由于監(jiān)測INR檢查繁瑣，不能完全推廣于基層。因此有效的抗凝面臨著挑戰(zhàn)。目前國際正在開展阿司匹林+潘生丁的聯(lián)合治療預(yù)防的臨床試驗，這個試驗的證據(jù)將為高危房顫患者長期依從性抗凝治療提供了可能的數(shù)據(jù)。因此，臨床上建議那些不能較好的使用華法令的高危房顫患者至少應(yīng)當(dāng)使用阿司匹林抗凝。
4.    糖尿病、高胰島素血癥和胰島素抵抗與腦卒中
盡管糖尿病被認(rèn)為是缺血性腦卒中的獨立危險因素，然而是否嚴(yán)格控制血糖即可更好的降低腦卒中的發(fā)病率尚未明確。許多研究已表明對2型糖尿病來說，磺脲類藥物和（或）胰島素治療可以改善微血管并發(fā)癥，但在改善大血管的并發(fā)癥，如腦卒中的發(fā)生上是有限的。
但在糖尿病合并高血壓的患者中，嚴(yán)格的控制血糖及嚴(yán)格的控制血壓在減少腦卒中的發(fā)生上顯示了優(yōu)勢，如UKPDS研究表明嚴(yán)格血壓控制組發(fā)生與糖尿病相關(guān)的任何終點危險性降低24%，腦卒中的危險性降低44%。對這些人群單純控制血糖，如不積極降壓，可使腦組中發(fā)生的風(fēng)險僅下降11%。在HOT Study中1501例糖尿病人在控制血糖的基礎(chǔ)上再嚴(yán)格控制血壓心血管事件明顯減少，腦卒中下降40%，心肌梗死下降10%。HOPE研究中的Micro-HOPE亞組研究發(fā)現(xiàn)，與安慰劑相比，雷米普利使總中風(fēng)減少32%，致死性中風(fēng)減少59%，非致死性中風(fēng)減少20%，短暫缺血發(fā)作減少18%，頸動脈內(nèi)膜切除術(shù)和糖尿病病人的中樞神經(jīng)系統(tǒng)事件發(fā)生率降低24%；糖尿病患者本身具有高凝及微血管病的高發(fā)，這種微血管及小血管在大腦的病變是導(dǎo)致腦血管病的病理基礎(chǔ)，然而積極降糖帶來的益處，可以改善大腦血管的糖基化過程，減慢病變的進(jìn)展。從而提示糖尿病患者積極控制血糖對預(yù)防卒中發(fā)生上的重要作用。然而對于這類糖尿病的高危患者采用何種降糖藥物更好？是單獨使用胰島素，還是胰島素加用降糖聯(lián)合治療？那種治療在預(yù)防卒中的發(fā)生中有更好的作用，目前仍是需要進(jìn)一步研究的問題。但對糖尿病合并高血壓這樣一種高危的人群，僅僅降壓是不夠的，只有積極的降壓同時伴達(dá)標(biāo)的降糖治療，才能最大限度的減少腦卒中的發(fā)生，這已被多個循證醫(yī)學(xué)試驗所證實。 　
5.    頸動脈狹窄與腦卒中
無癥狀頸動脈狹窄的患者，腦卒中的發(fā)生率為50%。頸動脈狹窄的病因?qū)W研究發(fā)現(xiàn)，多見于高血壓患者。由于高血壓的動脈應(yīng)切力的影響及動脈硬化（伴有糖尿病及血脂紊亂）時更易出現(xiàn)頸動脈內(nèi)膜中層的增厚；在內(nèi)源性炎癥因子及趨化因子的作用更易出現(xiàn)頸動脈的斑塊，軟斑可導(dǎo)致腦拴塞的發(fā)生，軟斑的硬化過程可導(dǎo)致頸動脈的狹窄。在亞臨床及早期的頸動脈狹窄患者，重點為抗動脈硬化治療。通過藥物干預(yù)延緩IMT的進(jìn)展或部分逆轉(zhuǎn)IMT。目前的一些臨床試驗提示：長期使用常效的鈣離子拮抗劑治療可延緩IMT的進(jìn)展，并明顯優(yōu)于β-阻滯劑的治療。INSIGHT試驗硝苯地平緩釋片與利尿劑比較，經(jīng)3~5年的治療IMT降低0.001mm。PREVENT試驗氨氯地平VS安慰劑，IMT降低0.035/3年；VAMA試驗是拉西地平VS阿替洛爾，經(jīng)過4年的治療，鈣拮抗劑組有19.8%的患者動脈粥樣硬化斑塊有消退，而β受體阻滯劑組僅15.7%的患者其斑塊有消退；動脈狹窄每年的進(jìn)展率，拉西地平組比阿替洛爾組低40%；從而提示鈣離子拮抗劑有降壓以外的器官保護(hù)作用。已有的研究表明降脂藥也具有一定延緩IMT進(jìn)展的作用，顯示了起降脂以外的抗動脈硬化的效果。
在有明確癥狀的頸動脈狹窄的患者，從AHA公布的SAPPHIRE試驗是對高危患者隨機(jī)分為支架／外科治療組，對這兩種處理方法進(jìn)行了對比研究，結(jié)果表明支架組30天一級終點發(fā)生率顯著降低（5.8%vs 12.6%，P=0.047）。該試驗證實在高?；颊咧惺褂镁哂羞h(yuǎn)端保護(hù)裝置的支架術(shù)（Angiogard）較外科手術(shù)更安全。上述兩種方法對低?；颊忒熜У膶Ρ妊芯空谶M(jìn)行中，包括CREST和CARESS兩個試驗。隨著遠(yuǎn)端保護(hù)裝置技術(shù)應(yīng)用和改進(jìn)，頸動脈支架術(shù)可能成為治療頸動脈狹窄更安全有效的方法。
二、腦卒中危險因素的識別
1.    定期的血壓測量：
定期的血壓測量，通過辦公室血壓測量及動態(tài)血壓測量的方法進(jìn)行血壓監(jiān)測，有利于對卒中前高血壓患者的檢出。特別應(yīng)注重對有家族高血壓史的患者進(jìn)行上述定期的血壓測量，有研究資料表明，夜間非杓型血壓的患者（夜間血壓高負(fù)荷）發(fā)生腦血管梗塞的比例是夜間杓型（夜間血壓負(fù)荷正常）患者的3倍，是血壓正常者的4~5倍。凌晨高血壓患者與無凌晨高血壓患者相比，腦卒中的發(fā)生率高2倍。因此對于高血壓患者血壓的識別方法，僅靠白天辦公室血壓測量是不夠的，對這些高血壓患者進(jìn)行有效的動態(tài)血壓監(jiān)測，才更有助于腦卒中前高血壓患者的高危程度的篩選。降壓治療不僅要注重白天及辦公室血壓的達(dá)標(biāo)，還應(yīng)關(guān)注是否能控制全天24小時的血壓，特別是對夜間非杓型血壓及凌晨高血壓的控制。
2.    定期血脂的監(jiān)測：
血脂紊亂在腦卒中的發(fā)生上起著一定的作用。高膽固醇血癥患者腦動脈硬化的比例較高。高甘油三脂血癥的患者，常存在著血液粘滯度的增高。因此對于總膽固醇≥220mg/dl (5.70 mmol/L)，LDL>140 mg/dl (3.64 mmol/L)，甘油三酯>200 mg/dl (2.26 mmol/L)的血脂紊亂的患者，應(yīng)注重進(jìn)行有效的降酯治療。
3.    定期進(jìn)行血糖監(jiān)測：
對于超重及肥胖患者，應(yīng)定期測量空腹及餐后2小時血糖。糖尿病患者常伴有高血壓、胰島素抵抗及高血脂水平，易造成大腦動脈的玻璃樣病變及較小動脈的硬化。對于IGT的患者，降低體重及預(yù)防糖尿病的發(fā)生和對糖尿病患者有效的治療，有利于預(yù)防卒中的發(fā)生。再監(jiān)測中發(fā)現(xiàn)當(dāng)餐后2小時血糖在140~199mg/dl時，考慮為IGT（臨床糖尿病前期），應(yīng)注重降低體重及IGT的藥物干預(yù)治療。當(dāng)空腹血糖>126mg/dl (7.0mmol/L)、餐后血糖≥200mg/dl (11.1 mmol/L)為臨床糖尿病，應(yīng)強(qiáng)化對血糖的控制。
4.    定期的進(jìn)行頸動脈和心臟超聲檢查：
其目的早期檢出那些頸動脈內(nèi)膜中層增厚和頸動脈斑塊的患者，同時對于有高血壓左室肥厚的檢出，房顫患者心房擴(kuò)大程度及心房內(nèi)血栓患者的檢出是十分必要及重要的。對于上述患者進(jìn)行針對性的早期治療則可進(jìn)一步防止腦卒中的發(fā)生。
三、綜合控制各項危險因素
腦卒中一級預(yù)防的重點是對危險因素的控制，對上述眾多危險因素的綜合控制是預(yù)防腦卒中的關(guān)鍵，控制危險因素更重要的是各項的達(dá)標(biāo)治療。
1. 高血壓是腦卒中很強(qiáng)的預(yù)測因子，對老年高血壓患者重視對收縮壓和脈壓的控制，盡可能將SBP降至140mmHg以下，如不能降至目標(biāo)，也應(yīng)降至老年病人能夠耐受的血壓狀態(tài)。對于夜間非杓型的高血壓患者及凌晨高血壓的患者，應(yīng)盡可能采用長效降壓藥物，以糾正這種異常的血壓節(jié)律，使其轉(zhuǎn)變?yōu)檎５纳镄怨?jié)律。平穩(wěn)、有效、長期的達(dá)標(biāo)治療對預(yù)防腦卒中的發(fā)生極為重要。
2. 對于眾多危險因素積聚的個體高?；颊?，強(qiáng)調(diào)多個危險因素同步的干預(yù)治療。有證據(jù)顯示高血壓伴糖尿病患者控制血糖對減少微血管的合并癥十分有效，但對減少腦卒中的危險與發(fā)生受到了限制。但在降糖同時又嚴(yán)格控制血壓則大大降低了腦卒中發(fā)生的危險。
3. 應(yīng)充分認(rèn)識IMT增厚及頸動脈斑塊形成的進(jìn)展過程對卒中發(fā)生的重要意義。因此及時、早期發(fā)現(xiàn)及檢出這些高危病人并積極的、長期的抗動脈硬化治療，對預(yù)防卒中的發(fā)生具有重要的意義。
4. 心房顫動是導(dǎo)致腦拴塞重要的危險因素。對高危的房顫患者要正確的權(quán)衡抗凝方案的制定，積極的選用適合于個體治療的抗凝藥物。配合其它危險因素的綜合治療，將會在腦卒中的一級預(yù)防中起到重要作用。
因此，綜上所述高血壓、高血脂、糖尿病等各危險因素之間是相互聯(lián)系的，這些因素在對腦卒中的發(fā)生過程中可能有協(xié)同作用。因此，在腦卒中的防治中更應(yīng)特別注意對這些具有多項高危特征人群的識別和采取針對性治療。