二十世紀(jì)七八十年代是神經(jīng)生物學(xué)發(fā)展的黃金時(shí)期，后來，基因工程成了生物學(xué)研究的新熱點(diǎn)。但它并不能掩蓋神經(jīng)生物學(xué)的光芒，腦科學(xué)的研究依然大步向前?，F(xiàn)在多種記憶加強(qiáng)藥進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，如果其中能有一種取得成功，世界也將為之瘋狂。 
　
　　神經(jīng)生物學(xué)家埃里克·坎德爾，由于在研究記憶形成的分子機(jī)制上取得的成就，獲2000年的諾貝爾生理學(xué)與醫(yī)學(xué)獎，許多人認(rèn)為，這些成果是發(fā)明記憶加強(qiáng)藥的關(guān)鍵。如今4年多過去了，這一領(lǐng)域有什么新進(jìn)展嗎？人類真的可以依靠吃藥提高記憶力嗎？ 

　　幾乎每一個(gè)人都希望自己能變得更聰明，如果這世上真有一種聰明藥的話，相信全世界的人都會趨之若鶩。 

　　評價(jià)聰明與否的指標(biāo)雖然有很多，但良好的記憶能力無疑是聰明的先決條件，因此，把提高記憶力的藥稱為聰明藥一點(diǎn)也不為過。有了這種藥，學(xué)生可以學(xué)得更輕松，中年人可以更容易獲得提升，老年人可以避免記憶衰退的折磨。 

　　目前市場上的情況是，除了一些效果并不確定的藥物之外，還沒有一種藥片可以明顯提高記憶力。不過有好幾家小的生物公司正在利用最新的研究成果進(jìn)行著這方面研究。其中有幾種藥已經(jīng)進(jìn)入了臨床試驗(yàn)初期階段。哥倫比亞大學(xué)醫(yī)學(xué)中心的坎德爾說：“如果一切順利，這種藥兩年后就可以完成。” 

　　研究能到達(dá)今天這個(gè)階段，經(jīng)歷了一段艱辛的歷程?？茖W(xué)家現(xiàn)在知道了，大腦前額葉皮質(zhì)區(qū)短期記憶信息，接下來大腦會從其中選擇一部分內(nèi)容，通過海馬體形成長期記憶，而由神經(jīng)遞質(zhì)連接起來的化學(xué)作用是大腦記憶的關(guān)鍵。這些已經(jīng)寫進(jìn)教科書的基本知識，在30年前卻是根本無法想象的。 

　　1953年，一位27歲的病人為神經(jīng)科學(xué)的發(fā)展作出了不小的貢獻(xiàn)。他患有癲癇，這種難以治愈的疾病經(jīng)常發(fā)作，最后他吃任何藥都沒有效果，不得不把大腦中的一部分切除了。失去了海馬體以后，他雖然可以毫不困難地回憶起自己的童年時(shí)代，但卻喪失了形成新記憶的能力，他不能辨認(rèn)他在術(shù)后認(rèn)識的朋友或鄰居。雖然他能說出自己的生日，卻講不出自己的確切年齡，他的意識總是停留在現(xiàn)在。 

　　對于這位病人來說是個(gè)不幸，但它同時(shí)也是科學(xué)上的一個(gè)突破。這個(gè)案例清楚地指出，海馬體在記憶形成過程中發(fā)揮著核心作用。但是盡管如此，要想在擁有1000億個(gè)神經(jīng)細(xì)胞的人腦中研究記憶的形成依然難上加難。在這以后的20多年中，研究人員還是沒有弄清楚其中的原因。 

　　坎德爾說：“生物學(xué)中關(guān)于記憶儲存這一塊就像一個(gè)黑洞，在25年前我們對它幾乎一無所知?！甭斆鞯目驳聽柂?dú)辟蹊徑，他選擇了只有2萬個(gè)神經(jīng)細(xì)胞的海兔（Aplysia）作為自己的試驗(yàn)對象。這種海洋生物的神經(jīng)細(xì)胞相當(dāng)大，研究人員不需借助顯微鏡，用肉眼即可觀察到?？驳聽栂胗煤唵紊飦斫鉀Q復(fù)雜問題的做法遭到了許多人懷疑，與坎德爾共事多年的一位同事說：“這在當(dāng)時(shí)是個(gè)很大膽的工作，因?yàn)榇蠖鄶?shù)人都還在研究很基本的問題?！?nbsp;

　　大膽的目標(biāo)往往會導(dǎo)致科學(xué)上的創(chuàng)新，坎德爾就是如此。 

　　因?yàn)楹Ｍ玫纳窠?jīng)元很大，而數(shù)量卻很少，坎德爾可以確定各個(gè)細(xì)胞對特定行為的反應(yīng)，而海兔試驗(yàn)中的某些生化過程與高等動物大腦中的反應(yīng)也比較相似。 

　　海兔與人類一樣，記憶過程都依賴信使分子cAMP，cAMP可以調(diào)節(jié)CREM蛋白質(zhì)，以決定相關(guān)基因是否發(fā)揮作用。而CREB就好像是大腦中的雕刻家，可以通過改變大腦中突觸形狀和神經(jīng)元的間隔距離來形成各式各樣的記憶。所以cAMP水平的變化會間接影響大腦中神經(jīng)連接的能力，而CREB的減少則意味著形成記憶的能力下降。漸漸地，坎德爾的研究得到了越來越多的人的認(rèn)同，海兔成了研究人類記憶的不錯(cuò)的模式生物。 

　　目前各種記憶加強(qiáng)藥的研究工作都在緊鑼密鼓地進(jìn)行著。那些最有希望成功的藥物中有一部分是基于對海兔的研究，而有一些藥物的設(shè)計(jì)靈感則顯得比較奇特———比如吸煙的分子機(jī)制———這種藥的研究對象是某些尼古丁受體。 

　　20世紀(jì)90年代，坎德爾開始把研究工作擴(kuò)展到了用較復(fù)雜的哺乳類老鼠做實(shí)驗(yàn)。研究人員用電極刺激老鼠大腦的方式，研究記憶形成時(shí)大腦細(xì)胞中所產(chǎn)生的變化。通過向這些腦細(xì)胞上滴加各種不同的試驗(yàn)藥物，他們試圖從中找出一種能夠使神經(jīng)元之間產(chǎn)生更強(qiáng)有力、更持久的連接的藥物。現(xiàn)在，坎德爾等人所創(chuàng)立的記憶藥業(yè)公司根據(jù)這些研究正在嘗試開發(fā)幾種新藥。 

　　第一種藥是MEM1414，它是海兔研究的直接產(chǎn)物，磷酸二酯酶會分解cAMP，而MEM1414可以抑制這種酶的活性以提高CREM的水平，從而加強(qiáng)大腦長期記憶的功能。研究者希望它能改變由年齡增長引起的記憶力減退，甚至可以在阿爾茨海默氏?。ɡ夏晷园V呆癥的一種）的早期阻止它的發(fā)展。接下來是MEM1917，它與MEM1414類似。MEM1003的作用機(jī)理則是保護(hù)神經(jīng)元免受過量的鈣的損害。作為精神分裂癥治療藥的MEM3454的目標(biāo)受體同時(shí)也是尼古丁的受體，這是因?yàn)檠芯咳藛T認(rèn)為某些精神病患者通過抽煙來緩解癥狀，而這些癥狀就包括記憶功能損失。 

　　積極研發(fā)記憶加強(qiáng)藥的還有很多公司。海利康公司也發(fā)明了一種磷酸二酯酶抑制劑。由麻省理工學(xué)院學(xué)習(xí)與記憶中心的馬克·拜爾參與建立的sention公司在cAMP和CREB的研究上也處于領(lǐng)先水平，它的新藥C105通過調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)以指導(dǎo)大腦中合成形成記憶所需的蛋白質(zhì)，目前已進(jìn)入臨床二期。 

　　Cortex藥業(yè)公司是一家資格很老的記憶力加強(qiáng)藥開發(fā)公司，它研究的對象是被稱為ampakines的分子，它可以通過調(diào)控AMPA型谷氨酸受體，刺激神經(jīng)遞質(zhì)產(chǎn)生更多的突觸。Cortex藥業(yè)公司的CX516已經(jīng)通過了臨床二期，但由于效果一般未能投入實(shí)際運(yùn)用，目前他們正在研究CX516的加強(qiáng)版CX717。 

　　雖然一個(gè)個(gè)成果令人興奮，但研究人員的頭腦卻很清醒，他們要等結(jié)果出來再說。因?yàn)樵?0世紀(jì)70年代，有一批叫做nootropics的藥也曾被認(rèn)為具有提高記憶力的潛在功效，但后來卻沒人能弄清楚它們到底是否有效，這些藥也就漸漸淡出了主流學(xué)者的視野。已經(jīng)上市的咯利普蘭（Rolipram）是治療精神壓抑藥物，它的作用機(jī)制與現(xiàn)在的磷酸二酯酶抑制劑非常相似，但病人在服用它后都會出現(xiàn)嘔吐癥狀，這大大限制了它的使用。雖然咯利普蘭還在市面上銷售，但它的功能說明中并沒有提高記憶力一項(xiàng)。 

　　除了吃藥外，還有一些被認(rèn)為能有效提高記憶力的方法，比如閱讀一些進(jìn)行腦力鍛煉的書籍，做猜字謎游戲等。據(jù)說學(xué)習(xí)一門新的語言也可以增強(qiáng)記憶力。此外，許多人都聽說過“吃魚補(bǔ)腦”的說法，這一方法之所以可行在很大程度上是因?yàn)轸~肉含有Ω-3脂肪酸，它能清理大腦血管中的阻塞，使神經(jīng)細(xì)胞表現(xiàn)出最佳的狀態(tài)。不過這些方法都不能避免記憶力的衰退，而只能延緩它的發(fā)生，至于能否將記憶力提高到正常水平之上，更是沒有人證明過。銀杏也被很多人認(rèn)為可以改善記憶力，銀杏葉在美國的年銷售額達(dá)到了數(shù)億美元，然而實(shí)際情況卻是目前還沒有研究能證明它普遍有效。 

　　科學(xué)家的研究充滿希望，但即使這些研究最終沒能產(chǎn)出任何藥物，它仍然為我們理解記憶的機(jī)理提供了很多線索。 

　　20世紀(jì)70年代以來，神經(jīng)科學(xué)取得了很大的進(jìn)步，但依然還有許多未知問題。 

　　坎德爾等人在無意中發(fā)現(xiàn)了一個(gè)離子通道不為人知的屬性，這種以微小蛋白質(zhì)為基礎(chǔ)的結(jié)構(gòu)允許帶微量電荷的分子跨越細(xì)胞膜。在海馬體中就有一個(gè)這樣的特定通道，缺少了這種通道的老鼠顯得比普通老鼠更聰明，特別是在需要記憶力幫助的走迷宮項(xiàng)目中它們表現(xiàn)得尤為出色。從中可以得到一個(gè)結(jié)論：當(dāng)海馬體中的這個(gè)通道工作時(shí)，記憶功能減退了。 

　　這是一個(gè)令人吃驚的發(fā)現(xiàn)?！凹热凰鼤魅跤洃浟?，為什么進(jìn)化過程中會出現(xiàn)這個(gè)通道并且讓它存在于大腦之中呢？”科學(xué)家對此感到奇怪，他們猜測這個(gè)通道平時(shí)是打開的，當(dāng)需要記住某件事情的時(shí)候，神經(jīng)遞質(zhì)就會關(guān)閉這個(gè)通道，使它們無效，這種機(jī)制幫助我們從日常生活中篩選出有意義的片斷進(jìn)行長期記憶。 

　　如果科學(xué)家的猜測是對的，他們就可能設(shè)計(jì)出一種可以根據(jù)需要來關(guān)閉通道的藥物，這將讓我們能夠記住更多的內(nèi)容。 

　　 

　　相關(guān)資料： 

　　埃里克·坎德爾 

　　美國哥倫比亞大學(xué)的坎德爾是跨越多個(gè)領(lǐng)域、享譽(yù)盛名的一代開山宗師，他開啟了神經(jīng)科學(xué)中的學(xué)習(xí)和記憶領(lǐng)域細(xì)胞分子層次研究的全新科學(xué)領(lǐng)域，而且不斷的做出領(lǐng)導(dǎo)性和突破性的研究，雖然現(xiàn)在他已70多歲，他目前的研究還是走在這個(gè)領(lǐng)域的最前沿。 

　　坎德爾早在1983年就獲得了素有“美國的諾貝爾獎”之稱的“亞伯雷斯克獎”（AlbertLaskerAward）的基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究獎，早就被看好排隊(duì)在等著拿諾貝爾獎。同時(shí)，他也在1983年就成為哥倫比亞大學(xué)學(xué)術(shù)地位最祟高的“大學(xué)教授”（UniversityPro鄄fessor）。哥大鼓勵“大學(xué)教授”做跨越領(lǐng)域的研究，“大學(xué)教授”享有的殊榮之一，就是可以在任何學(xué)系開任何喜歡開的課，即使是從來沒有的課。 

　　坎德爾在哈佛大學(xué)時(shí)主修歷史和文學(xué)，同時(shí)也對精神病學(xué)發(fā)生了興趣，所以坎德爾畢業(yè)后來到紐約大學(xué)醫(yī)學(xué)院修精神病學(xué)，準(zhǔn)備以后成為精神病分析醫(yī)師。不過當(dāng)他到醫(yī)學(xué)院時(shí)，他問他自己，什么是精神病的核心問題呢？他認(rèn)為除了基因以外，記憶是最重要的。所以坎德爾決定朝腦部和記憶的方向發(fā)展。 

　　腦部的海馬體負(fù)責(zé)學(xué)習(xí)和記憶，所以坎德爾的研究最初就集中在海馬體，但在那個(gè)時(shí)代，人腦的海馬體還不適合做嚴(yán)密的記憶研究?？驳聽栂胱黾?xì)胞分子層次的研究，他需要一個(gè)較簡單、神經(jīng)細(xì)胞較大的動物。最后，坎德爾大膽地選擇了動物王國里神經(jīng)線最粗的海兔。（黃頂立） 

　　對記憶的研究 

　　坎德爾由對海兔的學(xué)習(xí)和記憶的研究，探究出了短期記憶和長期記憶的作用機(jī)制，其發(fā)生的地點(diǎn)都在神經(jīng)突觸，而神經(jīng)遞質(zhì)在其中發(fā)揮了重要作用。 

　　短期記憶由較弱的刺激形成。其作用機(jī)制是和葛林加德發(fā)現(xiàn)的蛋白質(zhì)磷酸化一樣，神經(jīng)遞質(zhì)促進(jìn)cAMP制造→cAMP再活化蛋白質(zhì)活化酶A(PKA)→PKA再使特定離子管道（如鉀離子管道）蛋白質(zhì)磷酸化→結(jié)果造成特定離子管道失去活性，增加鈣離子進(jìn)入神經(jīng)末稍，導(dǎo)致神經(jīng)遞質(zhì)在突觸的釋放增加，從而造成反射作用的增強(qiáng)，就形成短期的記憶。 

　　長期記憶是由較強(qiáng)和較久的刺激所形成。其作用機(jī)制前面幾步同樣是神經(jīng)遞質(zhì)→cAMP→PKA→蛋白質(zhì)磷酸化。不過由于刺激較強(qiáng)和較久，這些步驟所增加的量都會多出許多，結(jié)果導(dǎo)致細(xì)胞核再合成新的蛋白質(zhì)。 

　　細(xì)胞核合成新的蛋白質(zhì)是長期記憶和短期記憶不同的關(guān)鍵所在，它可以導(dǎo)致突觸的形狀和功能發(fā)生改變，也就是所謂的“突觸可塑性”（synapticplasticity），從而增強(qiáng)突觸的效能和神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，形成長期記憶。（黃頂立） 

　　海兔： 

　　海兔（APLYSIACALIFORNICUS）是無脊椎動物，它的神經(jīng)細(xì)胞相對較少，只有約2萬個(gè)，但它的神經(jīng)細(xì)胞卻很大，有些可達(dá)到直徑1毫米，研究人員可以很容易進(jìn)行分辨并測量其神經(jīng)電位，這也方便了用電極或注射化學(xué)品實(shí)驗(yàn)。另外，海兔受刺激時(shí)會產(chǎn)生一個(gè)簡單的保護(hù)性反射動作將鰓縮起來，所以適合用來研究學(xué)習(xí)和記憶的作用機(jī)制。 

　　海兔長得像蝸牛，不過背上無殼，所以是天生的無殼蝸牛，其鰓就在其背部兩大片疣足包著的蓋穴里，很容易觀察到。 

　　海兔是雌雄同體，陰莖在頭部右邊，陰道和鰓一樣也是在背部疣足包著的蓋穴里。海兔經(jīng)常是一群在一起生活，所以交配時(shí)常會出現(xiàn)一個(gè)很奇妙又有趣的畫面，就是會一只接一只的排排站，后面的一只把頭塞到前面一只的背部蓋穴里埋頭苦干，其中第一只當(dāng)母的，最后一只當(dāng)公的，中間的則既當(dāng)公的又當(dāng)母的。 

　　海兔（seahare）之所以叫這個(gè)名字，是因?yàn)樗念^部有兩根觸角，不過這需要想象力的配合，因?yàn)槠溆|角實(shí)在是小得不像兔子的耳朵。另外，海蝸牛也是章魚的親戚，所以也有忍無可忍就噴墨的功夫。小心噢，可不要隨便惹毛海兔?。S頂立） 

　　CREB（cAMP反應(yīng)要素結(jié)合蛋白質(zhì)） 

　　如何影響細(xì)胞核再合成新的蛋白質(zhì)呢？坎德爾進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)了一個(gè)新的蛋白質(zhì)———CREB（cAMPresponseele鄄mentbindingprotein，cAMP反應(yīng)要素結(jié)合蛋白質(zhì)），它可以活化細(xì)胞核中一些促進(jìn)新蛋白質(zhì)合成的基因。如果把CREB阻擋住，長期記憶便無法形成，所以CREB是將短期記憶轉(zhuǎn)換成長期記憶的關(guān)鍵蛋白質(zhì)。此外，他還發(fā)現(xiàn)另一個(gè)新的蛋白質(zhì)CREB2，它可抑制CREB的作用，阻礙短期記憶轉(zhuǎn)換成長期記憶。由于CREB2的發(fā)現(xiàn)，CREB現(xiàn)在又被改稱為CREB1。而長期記憶的形成，除了需要增加CREB1外，還需要減少CREB2。 

　　坎德爾除了用海蝸牛做研究外，還在20世紀(jì)90年代開始用較復(fù)雜的老鼠做實(shí)驗(yàn)，研究有關(guān)學(xué)習(xí)和記憶的基因。他發(fā)現(xiàn)，腦部海馬突觸的長期改變對空間記憶的儲存很重要。1999年，坎德爾的研究團(tuán)隊(duì)對年輕和年老的老鼠做迷宮和腦部海馬切片的研究，他們發(fā)現(xiàn)，年老老鼠空間記憶的衰退和腦部海馬長期增強(qiáng)的后階段（L-LTP，latephaseoflong-termpotentiation）減少有關(guān)。由于L-LTP依賴于cAMP的活化，他們發(fā)現(xiàn)增強(qiáng)cAMP的藥物———例如多巴胺D1/D5受體促進(jìn)劑和cAMP磷酸雙脂化酶抑制劑（Rolipram），可以降低L-LTP的減少和空間記憶的衰退。 

　　坎德爾所研究的細(xì)胞分子水平的學(xué)習(xí)和記憶作用機(jī)制，基本上也適用于人類。所以，我們的記憶可以說是位于突觸?？驳聽柕难芯坎坏珵槲覀兲峁┝藢W(xué)習(xí)和記憶的深層理解，也提供了開發(fā)有關(guān)記憶增強(qiáng)藥物的契機(jī)。（黃頂立）