師兄，今天都在討論侖卡奈單抗（Lecanemab）得到美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）獲批的消息，我記得 1 月份，它就已經(jīng)獲批了呀～

那可不一樣，1 月份是有條件獲批，這次是全面獲批。值得一提的是，在 2023 年 6月 9 日的 FDA 外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物咨詢委員會(huì)上，與會(huì)專家們根據(jù) III 期臨床研究 CLARITY AD 的積極數(shù)據(jù)，以 6 比 0 的壓倒性投票結(jié)果支持了侖卡奈單抗的全面批準(zhǔn)，這可是 20 年來首款獲得 FDA 完全批準(zhǔn)的阿爾茨海默?。ˋD）新藥。

全面獲批和有條件獲批有什么不一樣地方嗎？

所謂的「全面批準(zhǔn)」是指藥品已經(jīng)通過了所有必要的臨床試驗(yàn)，證明其對(duì)大多數(shù)人群的安全性和有效性，因此可以被廣泛用于醫(yī)療實(shí)踐。這與有條件批準(zhǔn)不同，后者只是臨時(shí)許可，允許一種藥物在完全證實(shí)其安全性和有效性之前就開始使用。

這確實(shí)是 AD 領(lǐng)域的重大突破，意味著患者可以獲得更多的治療機(jī)會(huì)。

AD 是一種隱匿性、進(jìn)展性的神經(jīng)退行性病，主要表現(xiàn)為記憶衰退、認(rèn)知障礙、行為異常和生活功能下降[1]。AD 的發(fā)病與年齡密切相關(guān)，隨著人口老齡化，全球 AD 的患病率逐年上升[2]，目前已成為困擾人類腦健康的重要原因之一。侖卡奈單抗從 FDA 有條件獲批，到全面獲批，一路高歌猛進(jìn)，為 AD 患者帶來希望。

阿爾茨海默病治療重大突破，相關(guān)消息迅速引爆業(yè)界

AD 引起的認(rèn)知損害可能與多種病理途徑有關(guān)，如 β 淀粉樣蛋白（Aβ）的沉積、Tau 蛋白的過度磷酸化、膽堿能障礙、谷氨酸過度刺激、氧化應(yīng)激和神經(jīng)炎癥等[3]。研究顯示，清除可溶性 Aβ 聚集體和不可溶性斑塊可延緩 AD 進(jìn)展?；诖耍槍?duì)減少 Aβ 沉積的單抗治療被視為有潛力的 AD 治療藥物[4]。而侖卡奈單抗能夠減少大腦中 Aβ 沉積并阻止斑塊生成，為針對(duì) AD 關(guān)鍵病理機(jī)制的疾病修飾治療（DMT）藥物。

（圖片來源：圖蟲創(chuàng)意）

魏翠柏 教授

主任醫(yī)師、博士研究生導(dǎo)師

首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科

來自首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院魏翠柏教授介紹到，AD 作為一種慢性神經(jīng)退行性疾病，一直困擾著醫(yī)學(xué)研究者和數(shù)百萬的患者及家庭。該病需要早篩查、早診斷、早干預(yù)，由國家衛(wèi)生健康委等 15 個(gè)部門聯(lián)合印發(fā)的《「十四五」健康老齡化規(guī)劃》提出，要推動(dòng)老年人認(rèn)知功能篩查干預(yù)試點(diǎn)工作，以及建立老年癡呆早篩查、早診斷、早干預(yù)的綜合防控機(jī)制[5]。魏教授強(qiáng)調(diào)了針對(duì) AD 的有效治療方式非常有限，這也是該病的痛點(diǎn)，這也使得早期發(fā)現(xiàn)和干預(yù)尤為關(guān)鍵。

在 AD 的早篩查方面，魏教授建議中老年人應(yīng)定期進(jìn)行 AD 篩查，特別是那些有 AD 家族史或已有初期記憶力下降、精神狀態(tài)改變的人。這種篩查可以在醫(yī)院或社區(qū)健康中心進(jìn)行，采用簡(jiǎn)明精神狀態(tài)量表（MMSE）或蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估（MoCA）等簡(jiǎn)單認(rèn)知測(cè)試，以評(píng)估潛在的 AD 風(fēng)險(xiǎn)。

魏教授在談到 AD 的早期干預(yù)時(shí)認(rèn)為，本次獲 FDA 全面獲批的侖卡奈單抗，作為針對(duì) AD病理機(jī)制的藥物，通過促進(jìn)大腦中 Aβ 的清除從而緩解疾病的進(jìn)程，已被許多業(yè)內(nèi)同仁視為一種希望。另外患者也可以通過健康的生活方式和定期的認(rèn)知訓(xùn)練，來延緩疾病的進(jìn)展，改善患者的生活質(zhì)量。

郁金泰 教授

主任醫(yī)師、博士生導(dǎo)師

復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科副主任

來自復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院郁金泰教授提到，侖卡奈單抗在 IIb 期臨床試驗(yàn)中，就驗(yàn)證了它能明顯減少 AD 患者的腦淀粉樣蛋白，支持以 Aβ 作為替代終點(diǎn)，能夠合理地預(yù)測(cè)臨床獲益。隨后的 III 期 Clarity AD 臨床研究也取得積極結(jié)果，試驗(yàn)達(dá)到了主要終點(diǎn)和所有關(guān)鍵次要終點(diǎn)，侖卡奈單抗可顯著改善 AD 早期患者的認(rèn)知下降，不良反應(yīng)發(fā)生率符合預(yù)期[6]。這些研究發(fā)現(xiàn)為侖卡奈單抗的上市鋪平了道路，使其成為 AD 治療的新希望。

作為一名臨床醫(yī)生，郁教授深知 AD 給患者和家庭帶來的痛苦。他認(rèn)為，侖卡奈單抗的全面獲批具有重大的臨床價(jià)值。這不僅因?yàn)樗梢灾苯訉?duì)抗 AD 的主要病理變化，更因?yàn)樗転?AD 患者提供更好的治療選擇，以便更好地控制病情，提高生活質(zhì)量。同時(shí)他也指出，盡管侖卡奈單抗有其獨(dú)特的治療價(jià)值，但 AD 的治療并非只依賴于藥物，還需要全面的干預(yù)和照護(hù)等多方面的管理[7]。

郁教授表示隨著科學(xué)研究的深入，我們有望在 AD 的防治上取得更大的突破，同時(shí)也應(yīng)該更多地關(guān)注患者的實(shí)際需求，為他們提供更有效、更全面的服務(wù)，讓他們?cè)诿鎸?duì)疾病的挑戰(zhàn)時(shí)，不再感到孤單和無助。

王華麗 教授

博士生導(dǎo)師

北京大學(xué)精神衛(wèi)生研究所（第六醫(yī)院）

來自北京大學(xué)第六醫(yī)院王華麗教授指出，隨著人口老齡化的加劇，以 AD 為主的老年癡呆疾病患病人數(shù)持續(xù)增加，目前已成為一個(gè)重要的公共衛(wèi)生問題。為預(yù)防和減緩老年癡呆發(fā)生，推動(dòng)健康老齡化的進(jìn)程，國家衛(wèi)生健康委員會(huì)已決定從 2023 年至 2025 年在全國范圍內(nèi)開展老年癡呆防治促進(jìn)行動(dòng)[8]。

據(jù)國家衛(wèi)健委提出的老年癡呆防治促進(jìn)行動(dòng)（下稱「行動(dòng)」）要求，有條件地區(qū)為 65 歲以上居民提供年度認(rèn)知功能初篩，并分類干預(yù)高風(fēng)險(xiǎn)人群，降低認(rèn)知能力下降風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)進(jìn)行專項(xiàng)培訓(xùn)輔導(dǎo)指導(dǎo)，培訓(xùn)記憶門診、社區(qū)服務(wù)等人員，使其具備為老年癡呆患者及照護(hù)者提供照護(hù)指導(dǎo)和幫助的能力，并通過建立老年癡呆防治服務(wù)網(wǎng)絡(luò)機(jī)制，整合社區(qū)居委會(huì)、衛(wèi)生服務(wù)中心、疾控機(jī)構(gòu)、志愿者組織等資源，為老年人提供綜合連續(xù)的防治服務(wù)。

此外，行動(dòng)還提出要加強(qiáng)老年人健康教育，通過媒體宣傳、專題講座等方式普及癡呆防治知識(shí)。目前該行動(dòng)已在各省市陸續(xù)開展。

王教授認(rèn)為，侖卡奈單抗有望延緩病情進(jìn)展、改善患者的生活品質(zhì)，與國家衛(wèi)健委提出的老年癡呆防治促進(jìn)行動(dòng)的宗旨相契合，它的研發(fā)成功也為我國老年癡呆防治提供了新的治療選擇和希望。期待侖卡奈單抗能盡早在國內(nèi)上市，能我國早期 AD 患者提供新的選擇。

侖卡奈單抗的安全性和有效性得到了更高級(jí)別的認(rèn)可

距離 Aβ 假說提出至今已 30 多年，自 2000 年 Aβ 疫苗 AN1792 進(jìn)入臨床二期開始，二十余年間 Aβ 靶點(diǎn)藥物研發(fā)幾乎覆沒，AD 藥物開發(fā)舉步維艱。FDA 首個(gè)加速批準(zhǔn)的 DMT 治療藥物 Aducanemab，也在今年宣布暫停歐洲上市申請(qǐng)[9]。

不久前，被寄予厚望的 Aβ 單抗 Gantenerumab 也宣布，兩項(xiàng)針對(duì)早期 AD 的 III 期研究（GRADUATE I & II）未達(dá)到改善認(rèn)知損傷的主要終點(diǎn)，其 Aβ 清除水平也低于預(yù)期[10]。

據(jù)統(tǒng)計(jì)，AD 藥物研發(fā)失敗率高達(dá) 99.6%，相比人類尚未攻克的另一難題——癌癥，AD 的藥物研發(fā)成功率僅是其 1/47[11]。

而在 2022 年結(jié)束前 1 個(gè)月，侖卡奈單抗 III 期 Clarity AD 臨床研究顯示出積極結(jié)果[6]，侖卡奈單抗組在 18 個(gè)月后的認(rèn)知衰退速度比安慰劑組減緩了 27%，并且在包括 PET 掃描測(cè)定大腦 Aβ 水平在內(nèi)的所有關(guān)鍵次要終點(diǎn)上都達(dá)到了預(yù)期。在治療的早期，尤其是 3 個(gè)月和 6 個(gè)月時(shí)，侖卡奈單抗組就展現(xiàn)出顯著的優(yōu)勢(shì)。這讓沉寂已久的 AD 藥物研發(fā)領(lǐng)域終于迎來了一條振奮人心的好消息。

侖卡奈單抗顯著延緩早期 AD 患者 CDR-SB 評(píng)分衰退^[6]

無疑，侖卡奈單抗獲得 FDA 的全面批準(zhǔn)，不僅為 Aβ 假說研發(fā)再度注入了強(qiáng)心劑，也意味著它的安全性和有效性得到了更高級(jí)別的認(rèn)可，這是 AD 領(lǐng)域的又一里程碑。2022 年 12 月，衛(wèi)材向中國國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）提交了生物制品許可申請(qǐng)（BLA）的數(shù)據(jù)；2 月 17 日，CDE 官網(wǎng)顯示，侖卡奈單抗上市申請(qǐng)擬納入優(yōu)先審評(píng)，用于治療早期 AD[12]。

總結(jié)

AD 不僅是老年人的賽跑，也是整個(gè)家庭的陪跑。很多人會(huì)認(rèn)為「沒記性」是正常衰老的表現(xiàn)，甚至認(rèn)為 AD 不能逆轉(zhuǎn)，沒有可治愈的藥物，一旦開始，只有終結(jié)。其實(shí) AD 患者如果能進(jìn)行早診斷、早治療并早期進(jìn)行干預(yù)，或許能改變患者及整個(gè)家庭的結(jié)局。

而侖卡奈單抗的出現(xiàn)，助力解決 AD 患者「無藥可用」的治療困境，它有望減緩 AD 的進(jìn)展，改善 AD 患者的生活質(zhì)量。它的出現(xiàn)，為飽受 AD 困擾的患者及家人，多了一種新的選擇和機(jī)會(huì)。

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