近日，多奈單抗注射液于國內(nèi)正式獲批上市，用于治療阿爾茨海默病引起的輕度認(rèn)知障礙和阿爾茨海默病輕度癡呆（MCI）。這是繼侖卡奈單抗之后，第二款在中國獲批的阿爾茨海默病新藥，同時(shí)也是第一款且唯一一款有證據(jù)支持在清除淀粉樣蛋白斑塊后可停藥的靶向淀粉樣蛋白療法。多奈單抗在美國的定價(jià)為695.65美元/瓶（約合人民幣5067元/瓶），按此計(jì)算1年治療費(fèi)用約合23萬元人民幣。按照同類藥品定價(jià)規(guī)律，國內(nèi)上市價(jià)格可能會(huì)有所下調(diào)。

多奈單抗是一種基于清除大腦中“β淀粉樣蛋白”的新型阿爾茨海默病治療藥物。阿爾茨海默病是一種進(jìn)展性神經(jīng)退行性疾病，其核心特征之一便是大腦內(nèi)形成的β淀粉樣蛋白斑塊。這種蛋白質(zhì)沉積會(huì)干擾神經(jīng)細(xì)胞的正常功能，逐漸導(dǎo)致患者的認(rèn)知能力下降和記憶喪失。多奈單抗通過靶向并清除這些有害的淀粉樣蛋白，從而延緩病情的發(fā)展。臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，多奈單抗可在使用一年半后使癥狀加劇延緩22%。這是對阿爾茨海默病早期患者的重大利好。

多奈單抗適用于治療成人因阿爾茨海默病引起的輕度認(rèn)知功能障礙和阿爾茨海默病輕度癡呆。

多奈單抗的主要作用是延緩疾病的進(jìn)展，讓患者有更多時(shí)間保持較高的生活質(zhì)量。Ⅲ期研究TRAILBLAZER-ALZ 2的結(jié)果顯示，疾病更早階段患者使用多奈單抗注射液的效果更好。在疾病進(jìn)展較早的人群中，接受多奈單抗注射液治療的患者在綜合阿爾茨海默病評分量表（iADRS），包含記憶、思維和日常功能的衰退速度與安慰劑相比顯著減緩了35%。簡單來說，與安慰劑相比，多奈單抗減緩了最高達(dá)35%的認(rèn)知和功能衰退，同時(shí)，針對疾病更早階段受試者，多奈單抗在18個(gè)月內(nèi)降低了最高達(dá)39%的疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)。依據(jù)iADRS量表，在整體人群中，藥物治療則顯著減緩了22%。在兩組受試者中，接受多奈單抗注射液治療的受試者比接受安慰劑的受試者展現(xiàn)了高達(dá)39%的降低疾病進(jìn)展至下一臨床階段的風(fēng)險(xiǎn)。在整體受試者人群中，與研究開始時(shí)相比，使用多奈單抗注射液6個(gè)月時(shí)平均減少了61%的淀粉樣蛋白斑塊。

多奈單抗推薦給藥方案為每4周靜脈輸注1次，每次輸注約30 min，前3次劑量為每次700 mg，隨后為每次1400 mg（表1）。研究表示，根據(jù)PET成像中淀粉樣蛋白水平降低至低于預(yù)定閾值，可停止給藥。如果錯(cuò)過輸注，盡快以相同劑量每4周恢復(fù)給藥。

表1 給藥時(shí)間及劑量

給藥前，必須用0.9%氯化鈉注射液稀釋多奈單抗，達(dá)到建議的總體積，最終濃度為4 mg/ml～10 mg/ml（表2）。稀釋后，建議立即使用。如果未立即使用稀釋的多奈單抗溶液，請?jiān)?℃～8℃下冷藏72 h，或在室溫（20℃～25℃）下冷藏12 h。

表2 制備和復(fù)溶

在研究中，暴露于多奈單抗的患者年齡范圍為59～86歲，平均年齡為73歲；90%為65歲及以上，41%為75歲及以上。未觀察到65歲患者與老年和年輕成年患者之間在多奈單抗的安全性或有效性方面存在總體差異。妊娠期、哺乳期女性及兒童用藥安全性及有效性尚未有明確研究結(jié)果，后續(xù)仍需大量研究證明。 

1.淀粉樣蛋白相關(guān)的成像異常（ARIA）

多奈單抗可導(dǎo)致ARIA表現(xiàn)為水腫（ARIA-E）、含鐵血黃素沉積（ARIA-H）。ARIA最常見的表現(xiàn)是大腦區(qū)域暫時(shí)腫脹，有些人還可能在大腦內(nèi)部或表面有小出血點(diǎn)。有些人可能會(huì)出現(xiàn)頭痛、意識(shí)模糊、頭暈、視力變化、惡心、失語、虛弱或癲癇發(fā)作等癥狀。也可能出現(xiàn)局灶性神經(jīng)功能缺損，與ARIA相關(guān)的癥狀通常會(huì)隨著時(shí)間的推移而消失。除ARIA外，還出現(xiàn)過直徑大于1 cm的腦出血。另外還存在載脂蛋白E ε4純合子的患者，ARIA（包括癥狀性和嚴(yán)重ARIA）的風(fēng)險(xiǎn)增加。

在開始使用多奈單抗進(jìn)行治療之前，獲取最近的基線腦磁共振成像（MRI）。在第2次、第3次、第4次和第7次輸注前進(jìn)行MRI檢查。如果患者出現(xiàn)疑似ARIA的癥狀或出現(xiàn)直徑＞1 cm的腦出血的患者，暫停給藥，直到MRI顯示影像學(xué)穩(wěn)定且癥狀消失。應(yīng)根據(jù)臨床判斷來指導(dǎo)重新給藥，行臨床評估后進(jìn)行治療，見表3。

表3 ARIA-E患者劑量建議

注：輕度，有不適感，但不影響正常的日?；顒?dòng)。中度，不適足以減少或影響正常的日?；顒?dòng)。嚴(yán)重，喪失能力，無法工作或進(jìn)行正常的日?；顒?dòng)。

暫停給藥直到MRI顯示射線照相分辨率和癥狀（如果存在）得到解決；考慮在初次識(shí)別后2～4個(gè)月進(jìn)行MRI隨訪，以評估分辨率。應(yīng)根據(jù)臨床判斷來指導(dǎo)重新給藥。

2.過敏反應(yīng)

接受多奈單抗治療的患者出現(xiàn)了過敏反應(yīng)和血管性水腫。在首次觀察到與過敏反應(yīng)一致的任何體征或癥狀時(shí)，立即停止輸注，并開始適當(dāng)?shù)闹委?。對多奈單?azbt或多奈單抗的任何輔料有嚴(yán)重過敏史的患者禁用多奈單抗。

3.輸液相關(guān)反應(yīng)

輸液相關(guān)反應(yīng)的體征和癥狀包括寒戰(zhàn)、紅斑、惡心/嘔吐、呼吸困難、出汗、血壓升高、頭痛、胸痛和低血壓。如果出現(xiàn)輸液相關(guān)反應(yīng)，可能會(huì)降低輸液速度，或中斷輸液，并根據(jù)臨床指征開始適當(dāng)?shù)闹委煛？煽紤]在后續(xù)給藥前使用抗組胺藥、對乙酰氨基酚或皮質(zhì)類固醇進(jìn)行預(yù)處理。