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370萬天價TILs細(xì)胞療法來襲！用自身免疫細(xì)胞殺滅實體瘤！手術(shù)前、標(biāo)準(zhǔn)治療失敗后更需關(guān)注！

 蒼穹月光 2025-05-03
我們戰(zhàn)癌到底
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近些年來，眾多細(xì)胞免疫療法紛紛崛起，發(fā)展迅猛，無疑掀起了一場癌癥治療的熱潮。

Melinda Bachini作為第一個接受腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞（TIL）治療的膽管癌患者，至今已幸存近15年，這款“古老”的TILs細(xì)胞療法讓她從生存期僅剩幾個月到重獲新生，展示了細(xì)胞免疫療法強(qiáng)大的殺癌能力。

TILs是一種對實體腫瘤有著天然歸巢優(yōu)勢的細(xì)胞免疫療法，即從患者的腫瘤中分離出淋巴細(xì)胞，將分離的細(xì)胞在體外激活擴(kuò)增或加以改造，然后再回輸?shù)交颊唧w內(nèi)。與其他免疫療法（例如，CAR-T、PD-1/PD-L1抗體）相比，TIL具有多靶點、腫瘤趨向和浸潤能力強(qiáng)、副作用小等優(yōu)勢；是實體瘤治療的理想選擇，前景廣闊。最早用于惡性黑色素瘤，近年來在宮頸癌、肺癌等多種實體瘤中都體現(xiàn)出了不俗的數(shù)據(jù)。
2024年2月16日，Iovance Biotherapeutics公司宣布Lifileucel（LN-144）獲得美國食品和藥物管理局(FDA) 加速批準(zhǔn)上市（PDUFA日期為2月24日），用于治療PD-1抗體治療后進(jìn)展的晚期黑色素瘤，商品名為Amtagvi。根據(jù)新聞稿可知，這也是全球首款獲批上市的TIL療法，更是首款獲批的治療實體瘤的T細(xì)胞療法，具有里程碑的意義！

腫瘤部分緩解持續(xù)76個月，TIL療法聯(lián)合PD-1挑戰(zhàn)轉(zhuǎn)移性黑色素瘤

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近期備受矚目的2024年第115屆美國癌癥研究協(xié)會（AACR）年會剛落幕不久。作為全球歷史悠久的腫瘤研究學(xué)術(shù)會議之一，AACR年會一直引領(lǐng)著腫瘤研究的前沿。其中就不伐抗癌領(lǐng)域的焦點——細(xì)胞治療，大會上也更新了大家備受關(guān)注的TIL療法。
一項針對帕博利珠單抗聯(lián)合淋巴細(xì)胞清除、使用腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞（TIL）的過繼細(xì)胞移植（ACT）和高/低劑量IL-2治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者的II期臨床研究中，共納入14例患有皮膚、葡萄膜、黏膜或未知的原發(fā)性黑色素瘤的患者分別為8例、2例、2例、2例。所有患者既往接受過至少3種療法，其中包括抗PD-1治療（n=13）。
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在腫瘤標(biāo)本采集盒TIL擴(kuò)增后，用環(huán)磷酰胺和氟達(dá)拉濱對患者進(jìn)行淋巴清除，然后輸注離體擴(kuò)增的 TIL 聯(lián)合 IL-2（第1組：720,000 IU/kg IV，每8小時至15劑；第2組：200萬IU SC，持續(xù)14天）。在TIL輸注后21天開始，給予患者靜脈注射200mg 帕博利珠單抗，隨后每3周給藥一次，持續(xù)2年，觀察其臨床療效。

結(jié)果顯示，在第1組中，1例患者在10個月內(nèi)部分緩解(PR)，2名患者病情穩(wěn)定(SD)，3名患者病情進(jìn)展(PD)，1名患者無法評估(NE)。在第2組中，1名患者PR持續(xù)超過76個月，1名患者SD，5名患者PD。由于每組的ORR<40%，治療14名患者后停止入組。兩組患者的無進(jìn)展生存期和總生存期無顯著差異。

綜上所述，該治療策略在低劑量和高劑量IL-2之間無顯著差異，提示低劑量IL-2作為替代方案的潛力。

完全緩解率33%，客觀響應(yīng)率50%！新型TIL療法OBX-115小試牛刀！

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在2024年AACR大會上，來自美國安德森癌癥治療中心的研究人員公布了新型TIL療法——OBX-115的1期臨床試驗結(jié)果。截止到報告時間，共納入6例晚期轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者，將其分為兩組，一組接受30億細(xì)胞回輸配合125mg乙酰唑胺，另一組接受100億細(xì)胞回輸配合125mg乙酰唑胺。所有患者均采用過多線治療且出現(xiàn)免疫耐受，平均治療線數(shù)2.5，經(jīng)過11-51周（中位數(shù)20周）的治療后隨訪，2名患者完全緩解（CR），1名患者部分緩解（PR），2名患者情況穩(wěn)定（SD）。所有患者均仍在世，6個月無進(jìn)展生存期達(dá)到了67%！

值得一提的是，OBX-115是首款無需配合白介素2使用的TIL療法，因而也避免了使用白介素2所產(chǎn)生的毒性。

專家提醒：手術(shù)后將TILs細(xì)胞儲存起來
幾乎所有患者的腫瘤組織在手術(shù)后僅取一小部分做成病理蠟塊，其余部分就直接作為醫(yī)療垃圾處理掉，浪費了我們自身寶貴的抗癌資源！

建議大家在手術(shù)前爭得主治醫(yī)生的同意，將新鮮手術(shù)組織保存，交由專業(yè)機(jī)構(gòu)將TIL細(xì)胞提取，可以在術(shù)后回輸預(yù)防復(fù)發(fā)，或者是先凍存起來，以備未來不時之需。因為手術(shù)后未經(jīng)其他治療時新鮮組織中的TIL細(xì)胞對腫瘤的殺傷能力才是最強(qiáng)的，一旦接受化療和放療，免疫細(xì)胞的殺傷能力會被削弱。具體的方法和凍存流程大家可以致電無癌家園醫(yī)學(xué)部（400-626-9916）進(jìn)行詳情咨詢。

目前無癌家園有TILs免疫細(xì)胞臨床試驗正在招募中，主要治療惡性實體腫瘤等癌種。

有意向的患者若想?yún)⒓涌烧沓?/span>完整的病理報告、治療經(jīng)歷、出院小結(jié)等再致電無癌家園醫(yī)學(xué)部（400-626-9916），詳細(xì)評估病情。
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國內(nèi)研發(fā)產(chǎn)品層出不窮，橫掃多種實體瘤！

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Lovance的全球首款獲批上市的腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞（TIL）療法Amtagvi定價為51.5萬美元（約合人民幣370萬）。這在所有上市的免疫療法中是最昂貴的，如此昂貴的天價讓眾多病友望而卻步。

然而，國內(nèi)方面，多家公司公布了TILs管線臨床獲批的好消息。整體而言，能夠感受到TILs賽道的熱度在持續(xù)上升并日趨白熱化，國內(nèi)研究者們也在不斷突破創(chuàng)新。

1.百吉生物：BST02

2023年10月26日，百吉生物在實體瘤領(lǐng)域又一重磅產(chǎn)品BST02的I/II期臨床試驗申請獲得美國FDA批準(zhǔn)，用于治療所有類型的肝癌，是全球首款進(jìn)入臨床階段針對肝癌的TIL細(xì)胞治療藥品。

2.君賽生物：GC101

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2022年4月24日，君賽生物自主開發(fā)的“自體天然腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞注射液（GC101 TIL）”（受理號：CXSL2200070）正式獲得NMPA的臨床試驗?zāi)驹S可。該產(chǎn)品是全球首個既不需要淋巴細(xì)胞清除也不需要IL-2輸注的天然TIL細(xì)胞治療產(chǎn)品。

 GC101是君賽生物的首款TIL細(xì)胞新藥品種，在前期研究者發(fā)起的臨床研究（IIT）中，展現(xiàn)良好的安全性與有效性。2例受試者達(dá)到完全緩解（CR）療效，3例受試者達(dá)到部分緩解（PR）療效，CR持續(xù)時間已分別超過8個月與6個月，初步展示了GC101良好的安全性與有效性。

3.沙礫生物：GT101
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2022年4月22日，中國國家藥監(jiān)局藥品審評中心（CDE）官網(wǎng)顯示，沙礫生物自主研發(fā)的GT101注射液（受理號：CXSL2200061）正式獲得國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）的臨床試驗?zāi)驹S可。值得一提的是，GT101是國內(nèi)首個獲批臨床的腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞藥物（TIL），具有里程碑式的意義！

4.智瓴生物：ZLT-001
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2023年1月28日，智瓴生物的ZLT-001注射液（受理號：CXSL2200552）正式獲得國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）的臨床試驗?zāi)驹S可，適應(yīng)癥為晚期復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌，這是華南區(qū)首個獲批臨床的TIL藥物，也是第三家在國內(nèi)獲批臨床的TIL企業(yè)。
5.天科雅生物：HV-101
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2023年1月29日，據(jù)CDE官網(wǎng)公示，天科雅生物醫(yī)藥科技有限公司提交的'HV-101注射液'獲得臨床試驗?zāi)驹S可，適應(yīng)癥為晚期復(fù)發(fā)或者轉(zhuǎn)移性實體瘤（受理號：CXSL2200574）。

6.君賽生物：GC203
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2024年2月6日，上海君賽生物自主研發(fā)的“GC203 TIL細(xì)胞注射液” 的新藥臨床試驗（IND）申請獲得國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）受理。

據(jù)無癌家園小編獲悉，官方披露到，GC203為基因修飾TIL細(xì)胞藥物，擬用于治療晚期實體瘤。GC203是君賽生物第二款申請注冊臨床的TIL細(xì)胞新藥，也是全球首個基于非病毒載體開發(fā)的TIL新藥品種！第一款是之前無癌家園小編報道過的 GC101，同樣也是用于治療實體瘤的細(xì)胞新藥。

與GC101一樣，GC203無需清淋、無需IL-2注射聯(lián)用，在普通病房便可完成整個治療，預(yù)計單例患者便可節(jié)省15萬+左右的配套臨床費用，將大幅提升基因修飾TIL療法的可及性。

據(jù)官方透露，在針對卵巢癌、宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌等婦科腫瘤的臨床研究中，19例接受該候選產(chǎn)品治療并可評估的晚期腫瘤患者中，腫瘤明顯縮小，且長期緩解，疾病控制率（DCR）達(dá)84.2%，客觀緩解率（ORR）為42.1%。讓我們共同期待日后GC203將會給大家?guī)砀嗟捏@喜！
7.沙礫生物：GT201
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2023年7月11日，沙礫生物的第二款產(chǎn)品GT201，正式獲得國家藥品監(jiān)督管理局的臨床試驗?zāi)驹S可，成為國內(nèi)首款進(jìn)入注冊臨床試驗的基因編輯型TIL藥物。

GT201在體內(nèi)外均表現(xiàn)出較傳統(tǒng)TIL更強(qiáng)的增殖能力、腫瘤殺傷、細(xì)胞因子釋放和更好的存續(xù)性，并可以降低對于IL-2的依賴性，從而克服傳統(tǒng)TIL產(chǎn)品所面臨的挑戰(zhàn)，優(yōu)化并提升傳統(tǒng)TIL產(chǎn)品的功能和存續(xù)，并潛在降低臨床應(yīng)用中IL-2的使用劑量。此外，首個人體試驗顯示，GT201在多個晚期實體瘤患者體內(nèi)均表現(xiàn)出良好的安全性，并展示出穩(wěn)定的擴(kuò)增和初步臨床療效。


8.沙礫生物：GT316
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TILs的適應(yīng)性細(xì)胞治療在多種類型的實體瘤中表現(xiàn)出良好的治療效果，并顯著延長了晚期患者的生存期。然而，在制造過程中快速擴(kuò)增后的最終TIL產(chǎn)品的 '易衰竭 '表型，以及腫瘤微環(huán)境（TME）中各種免疫抑制機(jī)制的存在，損害了TIL輸注后的持久性和抗腫瘤功效。

而沙礫生物在2023年美國癌癥研究協(xié)會（AACR）年會上，介紹了其下一代TIL療法GT316，據(jù)報告稱，該療法能夠解決TIL細(xì)胞在增殖過程中的衰竭，并保持療效。
9.西比曼生物：C-TIL051
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2022年10月，西比曼生物宣布FDA批準(zhǔn)了公司新型TIL療法C-TIL051的IND申請，適應(yīng)證為PD-1抗體難治或復(fù)發(fā)的晚期非小細(xì)胞肺癌。

C-TIL051使用了西比曼生物專有的工藝，比傳統(tǒng)制造方法生產(chǎn)的TIL更快、更有效地在人體內(nèi)達(dá)到臨床劑量。

從適應(yīng)癥布局看，多條管線對應(yīng)多種適應(yīng)癥，覆蓋黑色素瘤、非小細(xì)胞癌、宮頸癌、肺癌、頭頸部鱗狀細(xì)胞癌等廣泛實體瘤癌種。
10.華賽伯曼：HS-IT101
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2023年11月29日，華賽伯曼宣布，公司自主研發(fā)的首款TIL細(xì)胞1類新藥——HS-IT101注射液（受理編號：CXSL2300599）用于治療晚期實體瘤的IND申請獲得NMPA臨床試驗?zāi)驹S可。

HS-IT101是華賽伯曼自主研發(fā)的自體天然加強(qiáng)TIL產(chǎn)品，該產(chǎn)品是華賽伯曼首款獲批進(jìn)入臨床的產(chǎn)品，預(yù)計在今年1月啟動Ⅰ期臨床試驗。
11.藍(lán)馬醫(yī)療：LM103
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2023年7月13日，國家藥監(jiān)局藥品審評中心（CDE）官網(wǎng)顯示，Medpark園內(nèi)企業(yè)蘇州藍(lán)馬醫(yī)療技術(shù)有限公司（以下簡稱：藍(lán)馬醫(yī)療）LM103注射液（TILs）正式獲得國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）的臨床試驗?zāi)驹S可。據(jù)無癌家園悉，這是國內(nèi)TIL領(lǐng)域首個使用滋養(yǎng)細(xì)胞（Feeder）工藝的臨床許可。
12.勁風(fēng)生物：TILs療法
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2022年2月10日，勁風(fēng)生物宣布其TILs療法產(chǎn)品獲得美國FDA批準(zhǔn)進(jìn)入臨床一期。勁風(fēng)生物成為國內(nèi)首家TILs療法產(chǎn)品獲批進(jìn)入臨床的TILs療法研發(fā)企業(yè)。
13.翊壽科技：自體腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞注射液
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根據(jù)CDE官網(wǎng)，武漢翊壽科技和海南翊壽科技聯(lián)合申報的1類新藥“自體腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞注射液”已于2023年獲批臨床，擬開發(fā)用于肝癌等實體瘤的治療。
14.卡替醫(yī)療：超強(qiáng)型TIL
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2023年5月29日，卡替醫(yī)療的廣譜抗癌細(xì)胞藥物ScTIL——外周血來源的超強(qiáng)型類TIL細(xì)胞技術(shù)亮相2023年中關(guān)村論壇。

ScTIL技術(shù)是針對實體瘤的免疫細(xì)胞療法，在外周血循環(huán)類TIL（cTIL）細(xì)胞的基礎(chǔ)上負(fù)載靶向PD-L1的增強(qiáng)受體及CD19 CAR擴(kuò)增因子，具有不限癌種、不限分期、不限腫瘤突變負(fù)荷的潛力和絕大多數(shù)腫瘤患者都適用的優(yōu)勢，且安全性和療效較好。

15.畢諾濟(jì)：BEN101
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BEN101 注射液是專注于實體瘤領(lǐng)域的畢諾濟(jì)（上海）生物技術(shù)有限公司自主研發(fā)的自體腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞（TILs）注射液，屬于過繼細(xì)胞療法 (ACT)，主要研究人群為晚期復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性實體瘤（卵巢癌、宮頸癌、腎細(xì)胞癌和尿路上皮癌）。

量身定制，TILs療法精準(zhǔn)殺滅腫瘤細(xì)胞

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TILs療法作為一種新型的免疫治療方法，簡單來說就是先從患者身上獲取的腫瘤組織，掌握敵軍的情報，然后將戰(zhàn)斗力極強(qiáng)的T細(xì)胞分離出來，經(jīng)過改造和培訓(xùn)，變成我軍勢力，再放回敵營繼續(xù)戰(zhàn)斗。
其實，TILs療法尤其獨特之處，與一般的細(xì)胞免疫療法有很大的差別，被認(rèn)為是為患者“量身定制”。
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免疫細(xì)胞來源不同


TIL的免疫細(xì)胞來自于腫瘤組織，而其他細(xì)胞免疫療法大部分來取自血液。這直接決定了免疫細(xì)胞識別腫瘤的能力。據(jù)估計，腫瘤里分離出的免疫細(xì)胞，有60%以上能識別腫瘤，而血液里面分離的免疫細(xì)胞，不到0.5%。
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利用突變精準(zhǔn)識別癌細(xì)胞


這種新型的療法不是簡單的擴(kuò)增回輸，而是要確定患者病例中特定的突變，之后利用突變信息找到能夠最有效瞄準(zhǔn)這些突變的T細(xì)胞，最后提取出專門患者腫瘤中細(xì)胞突變的T細(xì)胞，這些細(xì)胞具有精準(zhǔn)識別癌細(xì)胞的能力。
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聯(lián)合PD-1抑制劑效果更佳


這些免疫細(xì)胞經(jīng)過體外培養(yǎng)后，重新注入到患者體內(nèi)。同時，研究團(tuán)隊聯(lián)合使用了免疫增強(qiáng)藥物白細(xì)胞介素2和另一種“明星抗癌藥”PD-1抑制劑Keytruda，Keytruda即屬于另一種免疫療法免疫檢查點阻斷，在某些癌癥中有顯著的效果。
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 小編有話說

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目前，全球已經(jīng)開展了TILs療法針對轉(zhuǎn)移性黑色素瘤、鼻咽癌、頭頸部鱗狀細(xì)胞癌、膽管癌、復(fù)發(fā)性或難治性卵巢癌、骨肉瘤、宮頸癌、卵巢癌、非小細(xì)胞肺癌、腦膠質(zhì)瘤、胸膜間皮瘤等多種實體瘤的臨床試驗，TILs療法在治療包括轉(zhuǎn)移性黑色素瘤、頭頸部鱗狀細(xì)胞癌、宮頸癌、非小細(xì)胞肺癌等多種實體瘤方面都展現(xiàn)出了臨床價值。

此外，對于PD-1耐藥的患者，接受TILs療法也有顯著療效，無癌家園小編曾報道過關(guān)于TILs療法聯(lián)合PD-1讓晚期轉(zhuǎn)移性肺癌患者完全緩解的案例。

綜上所述，TIL療法在治療實體瘤方面具有一些獨特的優(yōu)勢，但仍面臨一系列挑戰(zhàn)。腫瘤免疫抑制微環(huán)境仍然是TIL治療的主要障礙。此外，在有效腫瘤反應(yīng)性 T 細(xì)胞的分離和擴(kuò)增方面仍有相當(dāng)大的改進(jìn)空間，仍然需要探索替代聯(lián)合療法。

拓展閱讀

除了上述提到的腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞療法外，還有：

1. CAR-T療法：CAR-T療法（嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫療法）是一種治療腫瘤的新型精準(zhǔn)靶向治療，只不過機(jī)制比PD-1更復(fù)雜。通過基因工程技術(shù)將T細(xì)胞激活，并裝上定位導(dǎo)航裝置CAR（腫瘤嵌合抗原受體），將T細(xì)胞這個普通“戰(zhàn)士”改造成“超級戰(zhàn)士”，即CAR-T細(xì)胞，專門識別體內(nèi)腫瘤細(xì)胞，并高效殺滅腫瘤細(xì)胞，從而達(dá)到治療惡性腫瘤的目的。

2. 樹突狀細(xì)胞疫苗：一群異質(zhì)性的免疫細(xì)胞，抗原提呈功能最強(qiáng), 是唯一能夠激活初始型T細(xì)胞的專職抗原遞呈細(xì)胞，因此也稱為免疫系統(tǒng)的“哨兵”。

3. TCR-T療法：相較于CAR-T療法，TCR-T療法在實體瘤治療領(lǐng)域具備獨特優(yōu)勢；

4.CAR-NK療法：2020年,CAR-NK免疫細(xì)胞治療曾被權(quán)威學(xué)術(shù)期刊《自然-醫(yī)學(xué)》納入度生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的十代矚目進(jìn)展之一。在實體瘤方面優(yōu)勢較為突出！

5. CTL療法：利用癌細(xì)胞特有的、正常細(xì)胞上沒有或者含量很低的蛋白質(zhì)做誘餌，把外周血中那“萬里挑一”的真正能抗癌的淋巴細(xì)胞，挑選出來，然后在體外進(jìn)一步改良和擴(kuò)增，然后回輸給患者。






參考文獻(xiàn)

1.https://www./news-events/press-announcements/fda-approves-first-cellular-therapy-treat-patients-unresectable-or-metastatic-melanoma

2.https://pubmed.ncbi.nlm./3264384/
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