阿爾茲海默病的概述

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阿爾茲海默?。ˋlzheimer’s disease, AD） 是一種復(fù)雜的多因素 神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病 ，俗稱“老年癡呆”，是最常見(jiàn)的癡呆類型，占所有癡呆病例的60-70%。其 臨床特征 表現(xiàn)為隱匿性起病，逐漸出現(xiàn) 記憶力減退 、 認(rèn)知功能下降 及 運(yùn)動(dòng)障礙 等癥狀，并且伴隨著一系列的 精神癥狀 。AD已經(jīng)成為老年人死亡的第四大主要原因，僅次于心血管疾病、腫瘤和卒中。

根據(jù)《中國(guó)阿爾茨海默病報(bào)告2024》，2021年我國(guó)現(xiàn)存的AD及其他癡呆患病人數(shù)將近1700萬(wàn)例，我國(guó)AD及其他癡呆的患病率為1194.2/10萬(wàn)，年齡標(biāo)化患病率為900.8/10萬(wàn)；死亡率為34.6/10萬(wàn)，年齡標(biāo)化死亡率為30.9/10萬(wàn)。我國(guó)AD及其他癡呆的患病率、死亡率等隨著年齡增加不斷上升，且女性的相關(guān)數(shù)據(jù)高于男性，其中女性的患病率（1558.9/10萬(wàn)）、死亡率（47.4/10萬(wàn)），高于男性的患病率（846.3/10萬(wàn)）、死亡率（22.5/10萬(wàn)）。

阿爾茲海默病的發(fā)病假說(shuō)

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阿爾茲海默病確切的發(fā)病機(jī)制尚不明確，目前有多種假說(shuō)，其中影響較廣的是β-淀粉樣蛋白（amyloid β-protein, Aβ）假說(shuō)和tau蛋白假說(shuō)。除了這兩種假說(shuō)之外，還有膽堿能假說(shuō)、谷氨酸能假說(shuō)、炎癥假說(shuō)、微生物-腸-腦軸假說(shuō)、氧化應(yīng)激假說(shuō)、金屬離子假說(shuō)和異常自噬假說(shuō)。AD的核心病理特征是細(xì)胞外Aβ蛋白異常沉積（形成斑塊）和細(xì)胞內(nèi)神經(jīng)纖維纏結(jié)（即tau蛋白異常磷酸化）。

圖1 阿爾茲海默病的發(fā)病機(jī)制假說(shuō)

阿爾茲海默病的診斷與分期

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2024年，美國(guó)國(guó)家衰老研究所和阿爾茨海默病協(xié)會(huì)(NIA-AA)發(fā)布了最新的AD診斷和分期指南《阿爾茨海默病診斷和分期的修訂標(biāo)準(zhǔn)(2024年)》，本次修訂是自2018年以來(lái)的首次更新，修訂的主要原因是：美國(guó)監(jiān)管部門批準(zhǔn)了針對(duì)阿爾茨海默病的靶向治療藥物，以及臨床上在阿爾茨海默病的生物標(biāo)記物方面取得了重要進(jìn)展。

2024年7月28日，《自然-醫(yī)學(xué)》雜志發(fā)表了Clifford R.Jack Jr團(tuán)隊(duì)對(duì)2024年修訂的深度解讀。重點(diǎn)分為3個(gè)方面：

1. 明確定義AD是一種生物過(guò)程

阿爾茨海默病（AD）被定義為一種生物過(guò)程，阿爾茨海默病的神經(jīng)病理改變（AD neuropathologic change, ADNPC）在無(wú)癥狀時(shí)已開(kāi)始。此定義強(qiáng)調(diào)了AD的隱匿性和早期檢測(cè)的重要性。研究表明，淀粉樣蛋白斑塊和tau蛋白的病理變化可能在癥狀出現(xiàn)前十幾年就開(kāi)始累積。因此，早期生物標(biāo)志物檢測(cè)可以在患者尚無(wú)明顯癥狀時(shí)識(shí)別出患病風(fēng)險(xiǎn)，進(jìn)行早期干預(yù)。

2. 通過(guò)生物學(xué)手段而非臨床癥狀來(lái)定義和診斷AD，并將AD相關(guān)生物標(biāo)志物分為3類：

新標(biāo)準(zhǔn)認(rèn)為不能僅憑臨床表現(xiàn)來(lái)診斷阿爾茨海默病，因?yàn)槠渌膊∫部赡鼙憩F(xiàn)出阿爾茨海默病相關(guān)的癥狀，因此，新標(biāo)準(zhǔn)強(qiáng)調(diào)通過(guò)特征性生物標(biāo)志物來(lái)確診阿爾茨海默病，并將阿爾茨海默病相關(guān)生物標(biāo)志物分為3類：

1）神經(jīng)病理變化的核心生物標(biāo)志物：指用于特定識(shí)別阿爾茨海默病的生物標(biāo)志物；

2）疾病發(fā)展過(guò)程中非核心生物標(biāo)志物：指非阿爾茨海默病特征性生物標(biāo)志物，但其在疾病的發(fā)病機(jī)制中仍占據(jù)重要地位，如炎癥標(biāo)志物、免疫激活生物標(biāo)志物等；

3）與非阿爾茨海默病共有的常見(jiàn)病理標(biāo)志物：包括腦血管疾病、神經(jīng)元α-突觸核蛋白疾病生物標(biāo)志物等。

其中核心生物標(biāo)志物又可以分為核心1類標(biāo)志物和核心2類標(biāo)志物，其中核心1類生物標(biāo)志物可以用于診斷阿爾茲海默?。缓诵?類標(biāo)志物可以用來(lái)提示阿爾茲海默病的進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)和程度。

圖2 阿爾茲海默病相關(guān)生物標(biāo)志物分類

3. 提出綜合的生物學(xué)和臨床分期方案

新標(biāo)準(zhǔn)制定了兩種分期方法：

1）生物標(biāo)志物分期：基于生物標(biāo)志物的分期方法，將AD分為4個(gè)生物階段，這有助于更精確地識(shí)別疾病的發(fā)展階段。

2）臨床階段分期：根據(jù)患者認(rèn)知障礙的程度，將AD劃分為7個(gè)臨床階段，這種細(xì)分有助于醫(yī)生更準(zhǔn)確地評(píng)估患者的病情，并制定相應(yīng)的治療計(jì)劃。

圖3 阿爾茲海默病生物標(biāo)志物分期

圖4 阿爾茲海默病臨床階段分期

新修訂標(biāo)準(zhǔn)對(duì)阿爾茨海默病的診斷和分期方法進(jìn)行了重大更新，隨著疾病診療方式的不斷精確，為未來(lái)的臨床治療和研究提供了新的框架和更多的可能性，并未開(kāi)發(fā)新型的治療策略提供支持。同時(shí)，新標(biāo)準(zhǔn)也引發(fā)了對(duì)臨床實(shí)踐、患者權(quán)益和倫理問(wèn)題的深入思考，在不同國(guó)家和地區(qū)，AD的生物學(xué)診斷和分期標(biāo)準(zhǔn)可能存在臨床實(shí)踐上的差異，但有效的治療始終依賴于精確的臨床診斷和分期。

阿爾茲海默病治療藥物

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迄今為止，還沒(méi)有能夠治愈阿爾茲海默病的特效藥，絕大多數(shù)臨床上使用的藥物只能改善癥狀，但不能有效延緩AD進(jìn)程。根據(jù)《中國(guó)阿爾茨海默病藍(lán)皮書(shū)》，目前我國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于治療AD的一線藥物包括膽堿酯酶抑制劑，如多奈哌齊、卡巴拉汀等，以及N-甲基-D-門冬氨酸（N-methyl-D-aspartic acid，NMDA）受體拮抗劑美金剛。2019年國(guó)家藥品監(jiān)督管理局有條件批準(zhǔn)了甘露特鈉膠囊上市注冊(cè)申請(qǐng)，用于治療輕度至中度AD。

2024年1月侖卡奈單抗（lecanemab）注射液獲國(guó)家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)上市，用于治療由AD引起的MCI和輕度癡呆，該藥是靶向拮抗聚集的可溶性和不溶性β-淀粉樣蛋白（beta-amyloid，Aβ）的一種人源化免疫球蛋白lgG1單克隆抗體，可減少Aβ斑塊沉積。一項(xiàng)包括中國(guó)在內(nèi)的全球多中心Ⅲ期臨床試驗(yàn)Clarity AD研究表明，早期AD患者使用侖卡奈單抗注射液后腦內(nèi)Aβ負(fù)荷大幅度降低，有效延緩疾病進(jìn)展。

在臨床上其他輔助藥物包括奧拉西坦、吡拉西坦、腦蛋白水解物、銀杏葉提取物片等用于協(xié)同治療多種原因?qū)е碌睦夏昶诎V呆，但缺乏高質(zhì)量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。針對(duì)AD引起的精神和行為癥狀，可選擇非典型抗精神病藥（奧氮平、利培酮、喹硫平等）以及5-羥色胺類藥（西酞普蘭、丁螺環(huán)酮等）治療。

2024年7月2日，禮來(lái)（Lilly）宣布，其阿爾茨海默病新藥Donanemab（多奈單抗）獲得FDA批準(zhǔn)，用于治療早期癥狀性AD，包括輕度認(rèn)知障礙（MCI）患者及患有輕度癡呆階段的AD患者。該藥也成為FDA批準(zhǔn)的第三款減緩AD進(jìn)展的藥物（第一款是Aducanumab單抗 (已退市)，第二款是lecanemab單抗）。

多奈單抗的一個(gè)優(yōu)勢(shì)是無(wú)需永久使用，只要淀粉樣斑塊清除后即可停藥。在臨床研究中，超過(guò)一半患者在第一年內(nèi)完成了治療，72%的患者在18個(gè)月內(nèi)完成治療；同時(shí)研究發(fā)現(xiàn)，多納單抗能夠使記憶力和思維能力下降的速度降低超過(guò)20%，且證據(jù)表明，治療越早開(kāi)始，獲益越大，特別是在大腦中與阿爾茨海默病相關(guān)變化較少的人群中，這種改善更為明顯。

因此，對(duì)阿爾茲海默病進(jìn)行科學(xué)診斷和分期十分重要，更早更準(zhǔn)確的進(jìn)行診斷，就能更早的開(kāi)始治療。

圖5 阿爾茲海默病治療藥物

阿爾茲海默病相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)因素

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《世界阿爾茲海默病2023》報(bào)告，強(qiáng)調(diào)癡呆癥的“可改變”風(fēng)險(xiǎn)因素。根據(jù)《柳葉刀》的最新報(bào)告：在一生中控制好12個(gè)風(fēng)險(xiǎn)因素可以推遲或預(yù)防40%的癡呆癥病例，這12個(gè)風(fēng)險(xiǎn)因素分別為：早期受教育較少、中年聽(tīng)力下降、高血壓、肥胖、吸煙、抑郁、社交孤立、缺乏運(yùn)動(dòng)、晚年(65歲及以上)患糖尿病、中年飲酒過(guò)量、頭部受傷以及晚年接觸空氣污染。

圖6 阿爾茲海默病相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)因素

展望

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隨著人口老齡化的加劇，AD及相關(guān)癡呆在我國(guó)的患病率和發(fā)病率均不斷上升。AD的治療仍然是一個(gè)世界性難題，但隨著科學(xué)研究的不斷深入（對(duì)AD發(fā)病機(jī)制進(jìn)行更充分研究）和藥物研發(fā)技術(shù)的不斷進(jìn)步（針對(duì)特異性靶點(diǎn)進(jìn)行藥物開(kāi)發(fā)）以及診斷和分期標(biāo)準(zhǔn)的不斷精確，我們有理由相信未來(lái)對(duì)于AD的診斷會(huì)更加精確，也會(huì)出現(xiàn)有效的治療藥物。對(duì)于患者及家屬而言，保持積極樂(lè)觀的心態(tài)、關(guān)注最新研究進(jìn)展、合理安排治療和護(hù)理計(jì)劃是應(yīng)對(duì)AD的關(guān)鍵。

參考資料：

[1] Zhang J, Zhang Y, Wang J, Xia Y, Zhang J, Chen L. Recent advances in Alzheimer's disease: Mechanisms, clinical trials and new drug development strategies. Signal Transduct Target Ther. 2024;9(1):211.

[2] Jack CR Jr, Andrews JS, Beach TG, et al. Revised criteria for diagnosis and staging of Alzheimer's disease: Alzheimer's Association Workgroup. Alzheimers Dement. 2024;20(8):5143-5169.

[3]《中國(guó)阿爾茨海默病報(bào)告2024》

[4]《中國(guó)阿爾茨海默病藍(lán)皮書(shū)》

[5]《世界阿爾茲海默病2023》

[6] 藥渡數(shù)據(jù)庫(kù)

END

文案 | 葉如楓

排版 | 葉如楓

審核 | 葉如楓

發(fā)布｜姜笑南

世界生命科學(xué)大會(huì)

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