《Neurooncology Advances》雜志 2025 年1月 29日在線發(fā)表德國(guó)University Hospital Tubingen, Eberhard Karls University, 的Sophie Shih-Yüng Wang  , Albertus van Eck  , Georgios Naros , 等撰寫(xiě)的《放射外科治療前庭神經(jīng)鞘瘤后的新發(fā)面肌痙攣與治療失效相關(guān)。New-onset facial spasm is associated with treatment failure after radiosurgery in vestibular schwannoma》（doi: 10.1093/noajnl/vdaf021.）。

要點(diǎn)

◇伽瑪?shù)斗派渫饪浦委熀笮掳l(fā)面部痙攣（NOFS）的發(fā)生率為5%。

◇復(fù)發(fā)性前庭神經(jīng)鞘瘤（VS）的NOFS發(fā)生率明顯高于20%。

◇新發(fā)面肌痙攣與立體定向放射外科治療后長(zhǎng)期的治療失效有關(guān)。

背景：

新發(fā)面部痙攣（NOFS）已被報(bào)道為放射外科治療前庭神經(jīng)鞘瘤（VS）時(shí)的治療后副作用，并與治療后假性進(jìn)展有關(guān)。本研究的目的是確定SRS治療后發(fā)生NOFS的危險(xiǎn)因素，并研究NOFS作為VS的放射影像學(xué)腫瘤反應(yīng)的臨床參數(shù)。

由于前庭神經(jīng)鞘瘤（VS）是一種通常有良性生長(zhǎng)行為的顱內(nèi)腫瘤，在討論VS的治療選擇（放射外科（SRS）還是顯微手術(shù)）時(shí)，功能結(jié)局和生活質(zhì)量是腫瘤控制之外的重要方面。據(jù)報(bào)道，新發(fā)面部痙攣（NOFS）是治療后的一個(gè)相關(guān)副作用，發(fā)生率為5%。有報(bào)道稱(chēng)，半側(cè)面部痙攣的負(fù)荷（the burden of facial hemispasm）——無(wú)論是否與VS相關(guān)——在患者的日常生活中可能非常高。然而，在VS護(hù)理中面部功能的保存主要是在運(yùn)動(dòng)功能（例如House-Brackman (HB)）中測(cè)量和研究的，而NOFS在分析中較常被忽視。

據(jù)報(bào)道，與大體顯微外科腫瘤切除術(shù)相比，SRS治療后VS的放射影像學(xué)腫瘤復(fù)發(fā)/進(jìn)展發(fā)生率較高。雖然術(shù)后磁共振成像（MRI）可以很容易地量化VS治療后的腫瘤反應(yīng)，但我們?nèi)狈︻A(yù)測(cè)SRS治療后腫瘤陽(yáng)性或陰性反應(yīng)的臨床或影像學(xué)參數(shù)。Nagano等認(rèn)為，當(dāng)腫瘤對(duì)伽瑪?shù)斗派渫饪疲℅KS）的影像學(xué)反應(yīng)是短暫的體積擴(kuò)張（也稱(chēng)為假性進(jìn)展）時(shí)，面肌痙攣的發(fā)生率是神經(jīng)惡化的臨床體征。因此，本研究的目的是(1)確定GKS治療后發(fā)生NOFS的危險(xiǎn)因素，(2)表征NOFS的病程和恢復(fù)情況，(3)研究NOFS作為GKS治療后VS放射影像學(xué)腫瘤反應(yīng)的臨床參數(shù)。

方法：

該研究納入了2004年至2020年期間的所有連續(xù)患者）（N = 1998），這些患者接受了前瞻性登記確定的SRS治療?；仡櫺苑治龌颊吆湍[瘤的特征（如性別、年齡、腫瘤的擴(kuò)展和大小、管內(nèi)擴(kuò)展）。使用R Studio進(jìn)行統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)。

研究設(shè)計(jì)和患者隊(duì)列

這是一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究。研究報(bào)告遵循加強(qiáng)流行病學(xué)觀察性研究報(bào)告（STROBE）指南。通過(guò)前瞻性的登記來(lái)確定患者。然后回顧性地收集數(shù)據(jù)。SRS治療隊(duì)列中的所有VS患者均接受伽瑪?shù)斗派渫饪疲↙eksell Gamma Knife Perfexion -  瑞典Stockholm的ELEKTA AB公司生產(chǎn)），處方劑量為12-13 Gy ，按65%等劑量線。當(dāng)?shù)貍惱砦瘑T會(huì)批準(zhǔn)了這一分析，并符合赫爾辛基宣言中關(guān)于涉及人類(lèi)受試者的研究的倫理標(biāo)準(zhǔn)。

數(shù)據(jù)收集

腫瘤大小按Koos分級(jí)。無(wú)復(fù)發(fā)生存期（RFS）通過(guò)增強(qiáng)磁共振成像進(jìn)行放射影像學(xué)評(píng)估。在每個(gè)隨訪（FU）時(shí)間點(diǎn)采用逐片人工輪廓法進(jìn)行腫瘤體積測(cè)量。腫瘤進(jìn)展的標(biāo)準(zhǔn)是釓劑增強(qiáng)MRI（放射影像學(xué)腫瘤控制）的進(jìn)展性生長(zhǎng)。GKS治療VS 后假性進(jìn)展現(xiàn)象包括治療后2年內(nèi)腫瘤體積增大的患者，隨訪腫瘤體積減小小于初始腫瘤體積為腫瘤體積穩(wěn)定。腫瘤向內(nèi)聽(tīng)道擴(kuò)展的分類(lèi)參照Ohata等在磁共振增強(qiáng)成像上的分類(lèi)。

統(tǒng)計(jì)分析

在R Studio （Version 1.2）中使用描述性統(tǒng)計(jì)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。為了比較兩組的非數(shù)值參數(shù)，采用卡方檢驗(yàn)。數(shù)值參數(shù)采用Welch雙樣本t檢驗(yàn)。RFS采用Kaplan-Meier法估計(jì)，并使用log-rank檢驗(yàn)比較病例和對(duì)照組。RFS的FU長(zhǎng)度從放射外科干預(yù)日期到復(fù)發(fā)日期或最后一次臨床就診日期計(jì)算。顯著性定義為雙側(cè)1型誤差的概率< 5% （P < 0.05）。如無(wú)特別說(shuō)明，數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（SD）表示。

結(jié)果：

NOFS總發(fā)生率為5%。總的來(lái)說(shuō)，62%為永久性NOFS，而39%在干預(yù)后4至34個(gè)月間自發(fā)恢復(fù)。NOFS的發(fā)生率與腫瘤體積無(wú)關(guān)，然而，先前的SRS治療使NOFS的發(fā)生率增加到20%。Kaplan-Meier分析顯示，在初始主要性SRS治療中，與非NOFS患者相比，面部痙攣與較高的復(fù)發(fā)率相關(guān)（P < 0.001）。腫瘤控制隨腫瘤大小的增加而降低。短暫性NOFS組的假性進(jìn)展率為39%，高于永久性NOFS組的18% （P = 0.032）。

討論

SRS治療VS后的長(zhǎng)期治療失效率總體為11%，但隨著腫瘤大小的增大而顯著增加。NOFS是一種與SRS治療相關(guān)的副作用，總發(fā)生率為5%。再次SRS治療發(fā)生NOFS的風(fēng)險(xiǎn)為20%，而初始SRS治療的為4%。65%的NOFS是永久性的，而35%是暫時(shí)性的。NOFS的發(fā)生率與腫瘤進(jìn)展的總體發(fā)生率顯著相關(guān)，Kaplan-Meier分析也反映了這一點(diǎn)。暫時(shí)性NOFS與治療后暫時(shí)性腫瘤體積增大（假性進(jìn)展）相關(guān)。

最常見(jiàn)的是，面部功能測(cè)量運(yùn)動(dòng)功能，因此HB。在過(guò)去，當(dāng)報(bào)道治療后的功能和面部結(jié)果時(shí)，面部痙攣更容易被忽視。在2023年的一項(xiàng)SRS與顯微手術(shù)的大型對(duì)比研究中，Tatagiba等認(rèn)為，面肌痙攣不僅是與SRS相關(guān)的副作用，而且是SRS特有的副作用，在手術(shù)治療的VS患者中發(fā)生率為0%。其他研究報(bào)告了VS手術(shù)后NOFS的風(fēng)險(xiǎn)。然而，Tatagiba等與其他報(bào)道手術(shù)相關(guān)NOFS的研究的區(qū)別在于手術(shù)入路：Tatagiba等僅使用乙狀竇后入路進(jìn)行手術(shù)切除，而報(bào)道與手術(shù)相關(guān)NOFS的研究采用經(jīng)迷路入路進(jìn)行手術(shù)切除。因此，與中顱窩入路相比，乙狀竇后入路可以保護(hù)術(shù)后NOFS，這可能是因?yàn)橥ㄟ^(guò)后窩入路腫瘤減壓后的后期顯像能夠更好地保護(hù)面神經(jīng)。

在目前的文獻(xiàn)中，干預(yù)后初始SRS治療的NOFS報(bào)告在1%至13%之間。與我們的研究一致，再次SRS治療的NOFS發(fā)生率顯著較高。然而，大多的NOFS不是主要結(jié)局，這些研究中也沒(méi)有詳細(xì)描述NOFS的標(biāo)準(zhǔn)。在區(qū)分NOFS和面部肌束顫動(dòng)（facial fasciculation）（一種較輕的形式，常發(fā)生在恢復(fù)的面癱中）時(shí)，這一點(diǎn)尤其重要。NOFS在研究設(shè)計(jì)中缺乏重要性，這可能解釋了文獻(xiàn)綜述中表3所示的大范圍報(bào)道的發(fā)病率。干預(yù)后電生理檢查（肌電圖）可以改善未來(lái)的研究及其在研究NOFS時(shí)的意義。

表3。關(guān)于新發(fā)面部痙攣（NOFS）發(fā)生率的文獻(xiàn)綜述。

雖然過(guò)去沒(méi)有深入研究，但腫瘤體積擴(kuò)大-短暫性（假性進(jìn)展）或永久性（腫瘤進(jìn)展）在過(guò)去與NOFS陽(yáng)性狀態(tài)有關(guān)。Pollock等報(bào)道NOFS是暫時(shí)的，與腫瘤進(jìn)展無(wú)關(guān)。與其他出版文獻(xiàn)相比，我們的研究在分析中納入了最大的患者群體（表3）。我們獨(dú)特的大患者數(shù)量近2000例，允許以亞組分析的形式區(qū)分暫時(shí)性和永久性NOFS。在我們的研究中，短暫性NOFS與假性進(jìn)展相關(guān)（因此，短暫性腫瘤體積增大，更常見(jiàn)于較大的腫瘤），永久性NOFS與持續(xù)的腫瘤進(jìn)展/治療失效相關(guān)。在這兩種情況下，NOFS是腫瘤體積擴(kuò)大（一過(guò)性和進(jìn)行性）的臨床參數(shù)。因此，我們建議永久性NOFS作為SRS治療失效的臨床預(yù)測(cè)參數(shù)，這些患者應(yīng)接受長(zhǎng)期MRI隨訪，以篩查治療失效。

盡管在接受再程SRS治療的VS患者中，NOFS的發(fā)生率顯著增加，但這一特殊組患者的長(zhǎng)期腫瘤進(jìn)展率并沒(méi)有顯著提高。這表明再次SRS治療的NOFS與初始SRS治療的NOFS有不同的病理生理：腫瘤體積增大（通過(guò)假性進(jìn)展或持續(xù)腫瘤進(jìn)展/治療失效）可能導(dǎo)致初始主要SRS治療局部刺激和面神經(jīng)對(duì)內(nèi)耳道的拉伸，但重復(fù)放射外科治療可能導(dǎo)致顱神經(jīng)病變，正如過(guò)去觀察到的那樣。在后一種情況下，NOFS不是體積擴(kuò)張的結(jié)果，與腫瘤進(jìn)展或假性進(jìn)展無(wú)關(guān)。

本研究表明對(duì)NOFS的觀察可以作為腫瘤體積擴(kuò)張的臨床參數(shù)。因此，未來(lái)分析比較兩種治療方案的風(fēng)險(xiǎn)特征時(shí)，應(yīng)將NOFS作為一項(xiàng)重要的VS相關(guān)干預(yù)后癥狀，作為預(yù)測(cè)放射外科治療反應(yīng)/失效的參數(shù)。

關(guān)于治療選擇（顯微手術(shù)、SRS和聯(lián)合治療）的討論仍在進(jìn)行中據(jù)報(bào)道，在不同的亞組中，SRS治療后腫瘤的成功緩解率有所不同。因此，生物標(biāo)志物——可能是臨床的、放射影像學(xué)的，甚至是液體（血液或腦脊液）——應(yīng)該在未來(lái)進(jìn)行評(píng)估，以更好地預(yù)測(cè)SRS在VS治療中的治療成功。尋找對(duì)SRS無(wú)反應(yīng)的VS腫瘤可能是進(jìn)一步完善VS管理中個(gè)性化治療決策框架的關(guān)鍵。

結(jié)論：

與初次治療相比，復(fù)發(fā)NOFS的風(fēng)險(xiǎn)明顯較高（20% vs 5%），并且大多數(shù)NOFS是永久性的。永久性NOFS的發(fā)生率與治療失效顯著相關(guān)。一過(guò)性NOFS與假性進(jìn)展相關(guān)。未來(lái)的分析比較兩種治療方案的風(fēng)險(xiǎn)特征應(yīng)該包括面部痙攣?zhàn)鳛橐粋€(gè)重要的與VS相關(guān)干預(yù)后癥狀。干預(yù)后NOFS患者治療失效的風(fēng)險(xiǎn)較高，應(yīng)作長(zhǎng)期隨訪。

據(jù)我們所知，這是第一個(gè)關(guān)注立體定向放射外科（SRS），即伽瑪?shù)斗派渫饪?/span>干預(yù)后新發(fā)面部痙攣（NOFS）的研究。在既往接受過(guò)SRS治療的復(fù)發(fā)性VS治療中，NOFS的發(fā)生率明顯較高。此外，在初始主要性SRS中，NOFS與SRS治療后較高的治療失效發(fā)生率和較短的復(fù)發(fā)時(shí)間相關(guān)。我們的數(shù)據(jù)顯示，在初始主要性VS治療中，NOFS是SRS治療后治療失效和腫瘤擴(kuò)大的替代標(biāo)志物。對(duì)發(fā)生NOFS的患者應(yīng)長(zhǎng)期隨訪。

SRS治療VS后的長(zhǎng)期治療失效率為11%，但隨著腫瘤大小的增加會(huì)顯著增加。NOFS是一種與SRS治療相關(guān)的副作用，總發(fā)生率為5%。復(fù)發(fā)治療的NOFS風(fēng)險(xiǎn)明顯較高，發(fā)生率增加20%，而初次治療僅增加4%。大多數(shù)NOFS是永久性的，而35%是暫時(shí)性的。永久性NOFS的發(fā)生率與腫瘤進(jìn)展和治療失效的發(fā)生率顯著相關(guān)，Kaplan-Meier分析反映了這一點(diǎn)。暫時(shí)性NOFS與假性進(jìn)展相關(guān)。未來(lái)的分析比較VS治療方案的風(fēng)險(xiǎn)概況（顯微手術(shù)和放射外科）應(yīng)該包括面部痙攣?zhàn)鳛榕cVS相關(guān)的干預(yù)后顯著癥狀。干預(yù)后NOFS患者應(yīng)長(zhǎng)期隨訪，以發(fā)現(xiàn)可能的治療失效。