【原】【手性合成】一個神仙試劑，高效合成手性氨基酸！

有機合成公眾號 2025-04-30 發(fā)布于上海

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小編前期分享過氨基酸的制備小結(jié)，其中有很多合成氨基酸的方法，如Strecker氨基酸合成反應(yīng)，Schollkopf法合成手性氨基酸，Evans氨基酸合成，Oppolzer法，Myers手性烷基化反應(yīng)，O’Donnell氨基酸合成反應(yīng)，Ellman亞胺法合成手性氨基酸等等。還有一種非常實用的合成手性氨基方法，Ni(II)-配合的氨基酸/BPB Schiff堿修飾法 [BPB:（S）-2- [ N-（N'-芐基脯氨?；┌被鵠二苯甲酮]。此方法最早由俄羅斯化學(xué)家Yuri N. Belokon在1985年報道【J. Am. Chem. Soc. 1985, 107, 4252–4259】，最開始其團隊利用此試劑進行不對稱羥醛縮合反應(yīng)非對映選擇性合成β-羥基氨基酸。此試劑具有顯著優(yōu)點: (1) 可預(yù)測的立體化學(xué)結(jié)果和高水平的對映或非對映選擇性; (2）廉價的試劑成本；(3) 反應(yīng)操作方便; (4)總反應(yīng)收率高，重現(xiàn)性好;(5) 手性配體易于回收，適合大規(guī)模生產(chǎn)。

后來在1992年，Yuri N. Belokon和烏克蘭化學(xué)家Vadim A. Soloshonok報道了利用此試劑進行烷基化反應(yīng)合成手性氨基酸。【J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1992, 1525-1529】。后來Soloshonok團隊利用此試劑開發(fā)了不對稱的Micheal加成反應(yīng)，Miannich反應(yīng)等應(yīng)用。

1998年，Yuri N. Belokon團隊改進了此試劑的合成反應(yīng)，使其適用于大規(guī)模生產(chǎn)。通過（S）-脯氨酸與芐基氯的反應(yīng)以高產(chǎn)率（89％）獲得（S）-N-芐基脯氨酸（BP）。利用SOCl2促進BP與2-氨基二苯甲酮的縮合，合成了大于100g的（S）-2- [ N-（N'-芐基脯氨?；┌被鵠二苯甲酮（BPB）（收率82％）。最后，利用KOH作為堿，MeOH作為溶劑，BPB，硝酸鎳和氨基酸制備得到Ni(II)-配合的氨基酸/BPB Schiff堿（收率90-91％）【Tetrahedron: Asymmetry1998，9 ，4249–4252】。

Ni-(S)-BPB-GLy（CAS: 96293-19-5）已經(jīng)商業(yè)化可以直接買到，價格有點小貴，但是可以接受。Ni-(R)-BPB-GLy (CAS: 172924-51-5) 更貴一些，但是用的相對較少。

NI-(S)-BPB-GLY（CAS: 96293-19-5）

此試劑一個非常常用的應(yīng)用就是可以利用NaOH當(dāng)堿直接修飾氨基酸的α-位進行烷基化，輕松制備各種手性氨基酸！此配合非常穩(wěn)定可以直接柱層析純化。修飾后的配合物直接鹽酸水解就可以高產(chǎn)率高對映選擇性得到手性氨基酸。

【J. Org. Chem. 2011, 76, 684–687】

反應(yīng)操作

General Procedure for the Synthesis of (S,2S)-3a. The nickel-(II) complex of glycine (S)-1a (200 mg, 0.40 mmol) was dissolved in DMF (2 mL). Sodium hydroxide (19.2 mg, 0.48 mmol) was added at ambient temperature. Next 1,1,1-trifluoro-4-iodo butane 2a (104 mg, 0.44 mmol) was added and the reaction mixture was stirred for 0.5 h. The reaction was quenched by pouring the crude reaction mixture over 30 mL of aq. sat. NH4Cl. The suspension was extracted with ethyl acetate (3 times). The combined organic layers were dried with MgSO4, concentrated, and purified by column chromatography on silica gel (petroleum ether/ethyl acetate =1/1) to give (S,2S)-3a as a red solid.