《American Journal of Clinical Oncology》 2025 年4月 23日在線發(fā)表美國得州The University of Texas MD Anderson Cancer Center的Christopher R Weil , Calvin B Rock , Vikren Sarkar ,等撰寫的《WHO 1級(jí)腦膜瘤分次放療中，從腫瘤總體積到計(jì)劃靶體積小的外擴(kuò)對(duì)控制率和復(fù)發(fā)率缺乏影響。Lack of Impact of Expansion Size From Gross Tumor Volume to Planning Target Volume on Control Rates and Patterns of Recurrence in Fractionated Radiotherapy for WHO Grade 1 Meningiomas》（doi: 10.1097/COC.0000000000001193. ）。

目的：

對(duì)于WHO1級(jí)腦膜瘤的單次立體定向放射外科（SRS），無GTV或最小GTV到PTV邊界是一種公認(rèn)的做法。我們根據(jù)分次RT的GTV和PTV外外擴(kuò)小評(píng)估是否存在控制差異。

腦膜瘤是成人最常見的原發(fā)性腦腫瘤，約占所有原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的三分之一，占所有非惡性腫瘤的一半以上。他們中的大多數(shù)被世界衛(wèi)生組織（WHO）列為1級(jí)，根據(jù)定義，它承載著惰性行為的期望。它們經(jīng)常是偶然發(fā)現(xiàn)的，很少有癥狀。對(duì)疑似WHO 1級(jí)腦膜瘤的初步處理包括觀察直至生長或出現(xiàn)臨床癥狀、手術(shù)切除或最終放療，當(dāng)需要治療且切除可行時(shí)，手術(shù)通常是首選雖然完全切除是通常的目標(biāo)，但在某些情況下，次全切除可能是適當(dāng)?shù)?，以提供關(guān)鍵結(jié)構(gòu)的減壓，同時(shí)避免不必要的并發(fā)癥發(fā)病率。在腫瘤殘留或進(jìn)展的情況下，或由內(nèi)科原因手術(shù)禁忌的情況下，放射治療（RT）已被確定為一種有價(jià)值的治療選擇。當(dāng)需要放射治療時(shí)，單次立體定向放射外科治療（SRS）已越來越多地用于WHO 1級(jí)腦膜瘤。在這種情況下，從總腫瘤體積（GTV）到計(jì)劃靶體積（PTV）的治療體積不外擴(kuò)或最小外擴(kuò)是一種可接受的做法，具有良好的效果相反，對(duì)于較大或復(fù)雜的腫瘤，由于其大小或靠近關(guān)鍵結(jié)構(gòu)而不符合SRS治療的條件，分次照射是一種選擇，通常使用傳統(tǒng)的3D適形輻射（3D- CRT）或調(diào)強(qiáng)輻射（IMRT）技術(shù)，每天治療25至30次。在1級(jí)腫瘤的靶體積外擴(kuò)實(shí)踐中，存在歷史上的異質(zhì)性，一些研究使用的治療邊緣距離大體疾病20mm，而另一些研究則在術(shù)后病例中將邊緣外擴(kuò)到切除瘤腔。這些入路可能反映了對(duì)沿硬腦膜的顯微疾病的關(guān)注，對(duì)切除瘤腔內(nèi)的顯微或不明確疾病的關(guān)注。

隨著時(shí)間的推移，治療技術(shù)的準(zhǔn)確性也影響了治療邊際。在越來越多地采用高質(zhì)量的機(jī)載患者成像和具有6自由度的直線加速器治療床之前，分次立體定向放療（fSRT）是通過將高分辨率成像與患者相對(duì)于治療單元等中心的高精度對(duì)齊相結(jié)合而開發(fā)出來的，通常帶有基準(zhǔn)和/或立體成像在腦膜瘤的治療中，fSRT的發(fā)展使得使用距大體腫瘤僅2毫米的切緣外擴(kuò)的方法得以發(fā)展，這是從SRS治療的成功中推斷出來的，SRS治療僅針對(duì)大體疾病較大的外擴(kuò)增加了未受損傷腦實(shí)質(zhì)和危險(xiǎn)器官（OAR）的輻射暴露，這是一個(gè)值得關(guān)注的問題，特別是WHO1級(jí)腦膜瘤患者，預(yù)期生存期較長。然而，有人可能會(huì)擔(dān)心，fSRT使用更緊的切緣，可能會(huì)錯(cuò)過顯微鏡下的疾病，而這些疾病本可以用更大的治療體積來治療。雖然研究表明，fSRT與SRS具有相似的控制率，但尚未將其與WHO 1級(jí)腦膜瘤的傳統(tǒng)分次非立體定向治療進(jìn)行比較。我們?cè)噲D通過比較fSRT與傳統(tǒng)RT技術(shù)（cRT）治療的患者，評(píng)估WHO 1級(jí)腦膜瘤在分級(jí)放療中是否存在GTV和PTV外擴(kuò)大小的對(duì)照差異。

方法：

從機(jī)構(gòu)數(shù)據(jù)庫中確定87例WHO 1級(jí)腦膜瘤患者，采用常規(guī)固定和放射治療輸送技術(shù)（cRT）進(jìn)行5至20 mm PTV外擴(kuò)或分次立體定向放療（fSRT）進(jìn)行≤3 mm GTV至PTV外擴(kuò)。Kaplan-Meier估計(jì)用于局部無失效生存（LFFS）、邊緣無失效生存（MFFS）和遠(yuǎn)程無失效生存（DFFS）分析。

經(jīng)機(jī)構(gòu)倫理審查委員會(huì)批準(zhǔn)，我們對(duì)1999年至2018年期間接受cRT或fSRT治療的影像學(xué)確定或病理證實(shí)的WHO1級(jí)腦膜瘤患者進(jìn)行了回顧性審查。患者在一個(gè)機(jī)構(gòu)腫瘤學(xué)數(shù)據(jù)庫中被確定。從醫(yī)療記錄和放射治療計(jì)劃軟件中提取患者人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和臨床治療細(xì)節(jié)并進(jìn)行識(shí)別。如果患者有至少2年的隨訪數(shù)據(jù)和可用于分析的治療計(jì)劃參數(shù)，則納入分析。多發(fā)性腦膜瘤患者和先前接受過顱腦放射治療的患者被排除在分析之外。然后根據(jù)fSRT和cRT治療將患者分為2組。cRT隊(duì)列中的患者使用非立體定向配置的常規(guī)直線加速器進(jìn)行治療。每位患者均固定在無框非立體定向熱塑性面罩中。治療計(jì)劃包括從GTV到PTV的5 - 20mm外擴(kuò)（有或沒有中間臨床靶體積[CTV]外擴(kuò)）。采用3D-CRT或IMRT。GTV被定義為在對(duì)比增強(qiáng)后T1加權(quán)磁共振成像（MRI）上看到的結(jié)節(jié)性增強(qiáng)腫瘤。使用的圖像引導(dǎo)是可變的，從每周x射線端口成像到KV-2D匹配再到錐束CT。fSRT隊(duì)列中的患者最初使用Novalis Classic直線加速器（Heimstetten，德國）進(jìn)行治療，GTV到PTV外擴(kuò)≤3 mm。每位患者使用BrainLAB立體定向熱塑性面罩（慕尼黑，德國）固定，并使用ExacTrac系統(tǒng)（慕尼黑，德國）對(duì)準(zhǔn)治療中心，根據(jù)患者的顱骨解剖結(jié)構(gòu)進(jìn)行立體x射線定位。進(jìn)行全6自由度（6DOF）圖像配準(zhǔn)，并在治療前使用BrainLAB 6DOF躺椅進(jìn)行移位。fSRT使用高分辨率多葉準(zhǔn)直器和靜態(tài)IMRT場(chǎng)或動(dòng)態(tài)共形弧進(jìn)行傳輸。局部無失效生存（LFFS）、邊緣無失效生存（MFFS）和遠(yuǎn)端無故障生存（DFFS）使用Kaplan-Meier估計(jì)器和log-rank分析進(jìn)行評(píng)估，并在失敗事件或最近的MRI中進(jìn)行審查。隨訪時(shí)間定義為從放療完成到疾病進(jìn)展或最近一次MRI檢查的時(shí)間。局部失效定義為在治療場(chǎng)內(nèi)失效，邊緣失效定義為在治療場(chǎng)20mm內(nèi)失效，遠(yuǎn)處失效定義為距離治療場(chǎng)20mm以上失效。采用Wilcoxon秩和和Fisher精確檢驗(yàn)分析患者的臨床和人口學(xué)特征。采用單變量和多變量logistic回歸分析治療失敗的相關(guān)因素。采用STATA/IC-18進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

結(jié)果：

中位隨訪時(shí)間為9.0年。25例患者（29%）接受cRT， 62例患者（71%）接受fSRT。中位劑量為54Gy。局部失效4例（5%），邊緣失效1例（1%），遠(yuǎn)處失效1例（1%）。fSRT組和cRT組各有2例局部失敗；3/4的局部失效發(fā)生在危及器官附近。對(duì)于cRT和fSRT， 5年和10年LFFS分別為100%對(duì)98% （P=0.46）和94%對(duì)96% (P=0.34)， 5年和10年MFFS分別為100%對(duì)100%和100%對(duì)92% (P=0.004)， 5年和10年DFFS分別為100%對(duì)98% （P=0.65和P=0.67）。

從133名患者的機(jī)構(gòu)腦膜瘤數(shù)據(jù)庫中，我們確定了1999年至2018年期間接受放射治療的87名患者，他們患有影像學(xué)定義或病理證實(shí)的who 1級(jí)腦膜瘤。25例（29%）接受cRT， 62例（71%）接受fSRT。在cRT組中，8/25例患者（32%）接受3D-CRT， 17/25例患者（68%）接受IMRT。給量在50.4至54Gy之間，按1.8Gy至2Gy的比例進(jìn)行，其中大多數(shù)接受54Gy（71%）。3D-CRT/ IMRT =組中位GTV - PTV外擴(kuò)為15 mm。治療時(shí)中位年齡為53歲，大多數(shù)患者為女性（66%）。最常見的部位是海綿竇32例（37%）和視神經(jīng)鞘24例（28%）。35例（40%）患者行切除，其中75%行次全切除。患者特征見表1。

中位隨訪時(shí)間為9.0年，失敗事件的總數(shù)較低。總共有6個(gè)（7%）失敗，其中4個(gè)（5%）是局部的，1個(gè)（1%）是邊緣的，1個(gè)（1%）是遠(yuǎn)距離的。fSRT組和cRT組局部失敗平均分布（P= 0.34）， cRT組為邊緣失敗（P= 0.11）， fSRT組為遠(yuǎn)處失?。≒= 0.52）。經(jīng)歷了遠(yuǎn)處失效的病人也經(jīng)歷了局部失效。兩組患者的綜合失敗率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P= 0.11）。大多數(shù)局部失效發(fā)生在關(guān)鍵結(jié)構(gòu)附近，2例發(fā)生在鞍上區(qū)域，靠近視交叉和垂體，1例發(fā)生在海綿竇。在多變量分析中，沒有任何患者或臨床特征可以預(yù)測(cè)任何類型的失敗。cRT與fSRT的5年和10年無失敗生存率分別為100% vs . 98.4% （95% CI: 89.1%- 99.8%， P= 0.47）和85.2% (95% CI: 51.9%-96.2%) vs . 95.6% (95% CI: 82.6%-98.9%， P= 0.06；總體log-rank P=0.23)，如圖1所示。

5年和10年LFFS分別為100% vs . 98.4% （95% CI: 89.1% ~ 99.8%， P=0.46）和93.8% (95% CI: 63.2% ~ 99.1%) vs . 95.6% (95% CI: 82.6% ~ 98.9%， P= 0.34；總體log-rank P=0.51)；如圖2所示。兩個(gè)隊(duì)列的5年MFFS均為100%，而fSRT隊(duì)列的10年MFFS仍為100%，但為91.7% (95% CI: 53.9%-98.8%， P=0.004；總體log-rank P=0.19)，如圖3所示。

5年和10年DFFS在兩個(gè)時(shí)間點(diǎn)分別為100%和98.1% (95% CI: 87.1% ~ 99.8%， P=0.65和0.67；總體log-rank P= 0.56)，如圖4所示。

討論：

在這項(xiàng)研究中，我們?cè)u(píng)估了3D-CRT/IMRT治療的WHO 1級(jí)腦膜瘤的控制率，從GTV到PTV有較大的5至20 mm的外擴(kuò)，而fSRT治療的GTV到PTV的外擴(kuò)很小或沒有。在這個(gè)隊(duì)列中，我們沒有發(fā)現(xiàn)技術(shù)或切緣狀態(tài)在控制率上的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。從歷史上看，神經(jīng)外科切除是腦膜瘤最常見的前期干預(yù)措施，僅切除局部控制率高，對(duì)于Simpson 1級(jí)切除包括在腦膜瘤切除術(shù)時(shí)切除鄰近受影響的硬腦膜和骨的患者來說，成功率最高。然而，并非所有患者都是最佳的手術(shù)候選人，因?yàn)榛颊叩牟∏椤€(gè)人偏好或難以完全切除的情況，如起源于海綿竇的腦膜瘤。在美國，手術(shù)切除率隨著時(shí)間的推移而下降，在1級(jí)腦膜瘤中單獨(dú)使用SRS治療的情況有所增加。

先前的研究表明，腦膜瘤傾向于局部復(fù)發(fā)，在GTV內(nèi)或附近復(fù)發(fā)，而不是像其他原發(fā)性腦腫瘤（如高級(jí)別膠質(zhì)瘤）那樣經(jīng)常發(fā)生區(qū)域性復(fù)發(fā)。許多先前的研究使用單次SRS治療WHO 1級(jí)腦膜瘤，不使用外擴(kuò)或PTV，只按GTV處方，控制率極好。然而，歷史上的分次治療，在分次治療中使用了15 mm的外擴(kuò)，以解釋日常設(shè)置的變化，并考慮到在Simpson 1級(jí)或2級(jí)切除術(shù)中可能被切除的附近硬腦膜尾和/或骨的覆蓋單次SRS治療的高局部控制率無疑對(duì)納入CTV切緣治療亞臨床疾病提出了挑戰(zhàn)。非SRS/fSRT治療中使用的歷史GTV - CTV邊緣，通常在5 - 10mm范圍內(nèi)，包括前面提到的硬腦膜尾證和/或骨，但多項(xiàng)回顧性研究表明，盡管手術(shù)數(shù)據(jù)顯示切除的好處，但將硬腦膜尾納入放射靶體積并沒有局部控制益處。因此，多個(gè)腫瘤學(xué)會(huì)的靶區(qū)勾畫共識(shí)指南建議不要治療周圍的腦膜外組織，這進(jìn)一步支持了缺乏亞臨床疾病覆蓋的CTV邊界在所有疾病部位，圖像引導(dǎo)技術(shù)的進(jìn)步已經(jīng)將標(biāo)準(zhǔn)CTV -PTV邊緣從10毫米減少到3-5毫米，在沒有明顯運(yùn)動(dòng)或每日變化的部位。減少GTV的外擴(kuò)會(huì)減少未受損傷腦實(shí)質(zhì)和附近腦OAR的體積，這增加了毒性和繼發(fā)性惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)，考慮到WHO1級(jí)腦膜瘤患者的預(yù)期生存期很長，這是一個(gè)令人擔(dān)憂的問題?；仡櫺詧?bào)告將SRS與fSRT進(jìn)行了比較，兩者控制率和毒性相似；然而，尚無前瞻性試驗(yàn)評(píng)估切緣狀態(tài)在腦膜瘤治療中的作用。

fSRT在治療無功能和分泌性垂體腺瘤方面的應(yīng)用已經(jīng)有了更全面的記錄。由于其位置，垂體腺瘤總是靠近視交叉，甚至在許多大腺瘤的情況下毗鄰視交叉。使用fSRT的多個(gè)回顧性系列研究顯示，5年的局部控制率為91%至100%，5年的視覺毒性率為0%至7.5%，11個(gè)系列研究中有6個(gè)報(bào)告了0%至1%的視覺毒性。所有的報(bào)告使用GTV到PTV的邊緣為0到3mm。這些結(jié)果尤其令人印象深刻，因?yàn)樵谠S多系列中，使用fSRT是因?yàn)槟[瘤距離視交叉小于2mm或較大，但局部發(fā)生率與SRS系列相似。我們的研究結(jié)果表明，如果由于靠近OAR而需要用分次照射治療，fSRT方法可以安全地使用較小的治療體積，沒有CTV，很少甚至沒有GTV到PTV的外擴(kuò)，而不會(huì)影響局部控制。雖然這種使用立體定向定位的方法對(duì)臨床工作人員和患者來說比標(biāo)準(zhǔn)的IMRT治療更耗時(shí)，但對(duì)于通常不使用單次SRS的關(guān)鍵區(qū)域，如視神經(jīng)鞘或顱底腦膜瘤，fSRT可以幫助減少對(duì)附近OAR的劑量。從實(shí)際的角度來看，在一個(gè)帶有高精度輻射系統(tǒng)的機(jī)載成像正在成為標(biāo)準(zhǔn)的時(shí)代，cRT和fSRT之間的區(qū)別變得不那么明顯。

然而，我們要強(qiáng)調(diào)的是，為了將這些結(jié)果應(yīng)用于現(xiàn)代診所的常規(guī)基礎(chǔ)，仍然需要注意立體定向工作流程的組成部分，這些組成部分有助于此處使用的fSRT技術(shù)的成功，即高分辨率CT模擬和治療計(jì)劃mri（密切關(guān)注融合精度），嚴(yán)格的固定方法，以及輻射傳遞的嚴(yán)格耐受性。此外，在尋求無或有限CTV外擴(kuò)和狹窄PTV邊緣的方法時(shí)，需要仔細(xì)注意了解殘留疾病的程度，通常需要神經(jīng)放射影像專家仔細(xì)檢查成像，并在適當(dāng)時(shí)與手術(shù)神經(jīng)外科醫(yī)生會(huì)診。

本研究有一定的局限性。值得注意的是，我們的研究隊(duì)列的總事件數(shù)目非常低，87例患者中只有6例失敗。這在WHO 1級(jí)腦膜瘤中并不意外，已證明放射治療具有非常高的控制率，即使在切除后復(fù)發(fā)時(shí)也是如此。即使中位隨訪時(shí)間為9年，WHO1級(jí)腦膜瘤也可能在治療后數(shù)十年復(fù)發(fā)；因此，需要長期隨訪。在低事件發(fā)生率的情況下，樣本量是本分析的主要限制，因?yàn)闃颖玖靠赡軙?huì)限制檢測(cè)技術(shù)和應(yīng)用的切緣之間控制率的臨床顯著差異的能力。

結(jié)論：

在該患者隊(duì)列中，較大的GTV - PTV外擴(kuò)沒有局部控制益處。對(duì)于不符合SRS條件的腫瘤患者，分次立體定向治療流程與≤3mm PTV外擴(kuò)是治療WHO 1級(jí)腦膜瘤的有效方法。

我們的研究表明，使用立體定向工作流程進(jìn)行最小或不進(jìn)行GTV到PTV外擴(kuò)的分次治療是治療WHO 1級(jí)腦膜瘤的有效方法。在現(xiàn)代圖像引導(dǎo)技術(shù)的背景下，PTV外擴(kuò)尺寸的價(jià)值值得進(jìn)一步的前瞻性研究。