概述

肺栓塞（PE）是一種危及生命的疾病，由肺動脈中的血栓引起，導致嚴重的發(fā)病率和死亡率。潛在的機制涉及內皮功能障礙，包括血流調節(jié)受損、促血栓形成狀態(tài)、炎癥、氧化應激加劇和血管重塑改變。這些機制導致PE引起的血管疾病，如復發(fā)性血栓栓塞、慢性血栓栓塞性肺動脈高壓、血栓后綜合征、右心衰竭和心源性休克。該綜述詳細介紹了關鍵風險因素，并利用基于血流動力學穩(wěn)定性的分類，旨在通過應用既定的診斷工具和評分系統(tǒng)進行精確的風險分層。本文探討了作為潛在診斷工具的傳統(tǒng)和新興生物標志物。此外，通過綜合現(xiàn)有知識，它為當前加強PE管理和預防策略提供了全面的展望。這一結論強調了未來研究的必要性，以提高PE的診斷準確性和治療效果。

關鍵詞

肺栓塞；內皮功能障礙；血管疾??；診斷生物標志物；溶栓治療

1、肺栓塞（PE）

肺栓塞（PE）是一種嚴重且可能危及生命的疾病，對現(xiàn)代醫(yī)學構成重大挑戰(zhàn)。其特征是肺動脈或其分支的血流受阻，主要是由于血栓物質，導致嚴重的發(fā)病率和死亡率。通常，栓塞是由起源于身體其他部位的血栓移位引起的，通常來自下肢的深靜脈血栓形成（DVT）。每年每10萬人中有39至115人患有PE。在全球范圍內，PE是心血管相關死亡的第三大原因，僅次于冠狀動脈疾病和卒中。然而，估計PE的確切病例/死亡率可能具有挑戰(zhàn)性，因為許多經歷心源性猝死的患者被認為患有相關的血栓栓塞事件，如PE。盡管診斷方法、風險評估和治療方案的進步提高了我們治療PE的能力，但在實現(xiàn)及時準確的診斷、改進治療方法和最大限度地減少長期并發(fā)癥方面仍存在相當大的挑戰(zhàn)。

與PE相關的危險因素與DVT的危險因素密切相關，并涉及廣泛的遺傳、臨床和獲得性因素。血栓形成傾向是遺傳風險因素的一個例子，而最常見的臨床因素包括既往靜脈血栓栓塞和肥胖史。其他風險因素包括長時間不活動，如下肢不動、最近因醫(yī)療或手術原因住院、旅行時間超過4小時、留置靜脈導管或中心靜脈導管、惡性腫瘤、懷孕、化療、激素替代療法和口服避孕藥的使用等。

根據(jù)血流動力學穩(wěn)定性的存在與否，PE分為兩大類。第一組，1-血流動力學不穩(wěn)定PE（以前稱為大規(guī)?；蚋唢L險PE）的特征是收縮壓（SBP）降至90 mmHg以下，收縮壓比基線下降40 mmHg或更多，或者需要血管升壓藥或正性肌力藥來控制血壓。值得注意的是，該術語“巨大”PE并不能描述栓塞的物理大小，而是描述其對血流動力學的重大影響。血流動力學不穩(wěn)定的PE患者因阻塞性休克而死亡的風險較高，通常與嚴重的右心室衰竭有關。第二組是2-血流動力學穩(wěn)定的PE（以前歸類為非大規(guī)?；虻惋L險），包括各種各樣的事件，包括低風險癥狀性或無癥狀的PE病例，以及PE導致輕度低血壓的病例，可以通過液體治療來解決和穩(wěn)定。出現(xiàn)右心室（RV）功能障礙的患者，在保持血流動力學穩(wěn)定的同時，被歸類為PE的中等風險。根據(jù)歐洲心臟病學會（ESC）的指南，這些患者被進一步分為中等-高和中等-低。中度-高?；颊咄瑫r出現(xiàn)右心室功能異常和血清肌鈣蛋白T升高，而中度-低風險組則出現(xiàn)右心室功能障礙或血清肌鈣蛋白T增高。

本綜述旨在全面考察PE的當前知識狀況，重點關注其病理生理學、臨床表現(xiàn)、診斷方法和治療干預。通過綜合最新的研究結果、臨床指南和新興趨勢，本綜述旨在提供一個關于PE的整體視角，為臨床醫(yī)生、研究人員和醫(yī)療保健利益相關者提供信息，幫助他們努力提高患者的治療效果，減輕這種關鍵心血管疾病的負擔。我們還探討了PE管理和預防領域的未來方向和潛在研究領域。

2、診斷和嚴重程度

DVT和PE的識別涉及一系列診斷技術，應按順序應用。早期診斷至關重要，尤其是在以休克或血流動力學不穩(wěn)定的臨床癥狀為特征的大塊PE病例中。強烈建議遵循標準化的診斷途徑，因為它已被證明可以顯著降低并發(fā)癥的風險。為了實現(xiàn)這一目標，必須根據(jù)患者發(fā)生PE的概率對其進行分層。臨床概率評估用于識別可能出現(xiàn)PE癥狀的患者，有助于辨別那些患有PE的高或中等臨床概率的患者。臨床概率評估包括評估臨床因素和易感因素（表1）。這些概率可以通過經驗或使用預測規(guī)則或分數(shù)來確定。這有助于在等待診斷測試結果的同時確定是否需要抗凝治療。

表1 ：最常見的臨床癥狀和風險參數(shù)的臨床概率評估。

臨床特征：胸痛、呼吸困難、單側腿部腫脹、暈厥、咯血、心率<100/min、血氧飽和度<94%

潛在因素：年齡<50歲、PE家族史、心血管疾病家族史、近期手術、既往靜脈血栓栓塞事件、使用雌激素

2.1. 診斷評分系統(tǒng)

評分系統(tǒng)是概率評分，旨在幫助醫(yī)生確認或排除PE。兩種廣泛使用的疑似PE評分是Wells評分和Geneva評分。Wells評分和Geneva評分都為每個臨床和患者因素分配分數(shù)（表2），以計算總分，將患者分為PE的低、中或高概率。這種分類有助于選擇適當?shù)脑\斷測試，如D-二聚體測定和影像學研究，確保PE的有效和準確診斷。

表2 : Geneva臨床預測規(guī)則（簡化版）和修改后的Wells標準規(guī)則的臨床決策評分點。

特定預測規(guī)則和分類方法的選擇受到諸如PE的地區(qū)患病率、患者群體和所采用的D-二聚體檢測類型等因素的影響。例如，對于PE患病率超過20%的人群，建議使用修訂后的Geneva評分，而Wells評分是住院患者的唯一有效評分。

2.2. PE的風險分層

Wells評分或Geneva評分的使用有助于將患者分為特定的風險類別。PE的診斷包括評估D-二聚體檢測、計算機斷層掃描肺血管造影（CTPA）和通氣/灌注（V/Q）掃描，以及輔助成像技術（圖1）。特定診斷測試的選擇因患者的分類而異：

PE的低概率：為了安全地排除這部分患者的PE，醫(yī)生可以使用肺栓塞排除標準（PERC）或D-二聚體檢測?；颊逷E的概率較低，但應使用D-二聚體測試非陰性PERC，以安全排除PE。

PE的中度概率：初始診斷步驟涉及D-二聚體水平的測量。陰性D-二聚體結果，表明水平低于500 ng/mL，可以自信地排除PE。然而，陽性D-二聚物檢測，定義為D-二聚器水平高于500 ng/mL，表明接下來應該應用CTPA。如果CTPA結果不確定或相反，應考慮V/Q掃描（圖1）。

PE發(fā)生概率高：應及時進行CTPA。在CTPA產生不確定結果的情況下，建議進行V/Q掃描。V/Q掃描結果可能是正常的，有效地排除了PE，也可能表明“PE的高概率”，這被認為是PE的診斷。當V/Q掃描的結果落入中等概率范圍時，有必要進行下肢擠壓超聲檢查（CUS）的進一步評估（圖1）。

圖1 ：肺栓塞（PE）的診斷流程，取決于使用Geneva臨床預測或Wells標準的患者風險類別評分。縮寫：肺栓塞排除標準（PERC）、肺栓塞（PE）、計算機斷層掃描肺血管造影（CTPA）、通氣/灌注（V/Q）和肢體擠壓超聲檢查（CUS）。

3、治療

治療PE的主要方法包括預防進一步的血栓形成和管理相關癥狀。PE最常見的治療方法是抗凝治療和溶栓治療。

3.1. 常規(guī)抗凝治療

肝素、直接口服抗凝劑（DOAC）和維生素K拮抗劑（VKA）等抗凝劑通常用于抑制新血栓的形成，并防止現(xiàn)有血栓在不同時刻擴大。肝素和DOAC適用于急性期，DOAC和VKA建議用于疾病的亞急性期。然而，在肺栓塞（PE）的急性期，靜脈注射普通肝素或皮下低分子量肝素（LMWH）通常因其起效快且療效確切而被使用。急性期后，需要長期抗凝治療以防止PE復發(fā)。為此，出院時通常建議使用VKA和DOAC。

肝素是一種糖胺聚糖，通過增強抗凝血酶III的活性起到間接抗凝劑的作用。當被肝素激活時，抗凝血酶III有效地抑制了關鍵的凝血因子，包括凝血酶（因子IIa）和因子Xa（圖2）。凝血酶通過將纖維蛋白原轉化為纖維蛋白，在血栓形成中起著關鍵作用。肝素通過滅活凝血酶和Xa因子，減少血栓形成，間接支持內皮功能并預防血管阻塞。肝素主要有三種類型：標準肝素、低分子量肝素（LMWH）和磺達肝癸鈉。低分子量肝素的功能與標準肝素相似，通過結合和增強抗凝血酶III（AT）的活性，但它主要靶向因子Xa，具有更持久的作用。此外，與標準肝素相比，低分子量肝素結合和抑制凝血酶的能力降低。LMWH的分子量較小，導致與血漿蛋白和內皮細胞的結合較少，從而導致大量未結合的LMWH。這導致了85-99%的高生物利用率，增強了其抗凝血作用，延長了其作用時間，并降低了患者的變異性。磺達肝癸鈉以高特異性結合抗凝血酶III，最大限度地減少與其他血漿蛋白的非特異性相互作用。它顯著增加了AT的活性，特別是在抑制因子Xa方面?；沁_肝癸鈉不直接影響凝血酶，皮下給藥時具有較高的生物利用度。

圖2 : 血栓形成中凝血和凝血因子信號的示意圖。級聯(lián)反應涉及關鍵凝血因子，如XII、XIIa、IXa、VIIIa、VIIa、Xa和XIIla，它們在凝血事件的傳播中起著關鍵作用。詳細介紹了凝血級聯(lián)途徑的原理，強調了這些細胞成分的協(xié)同激活。PE的抗凝治療方法很詳細，包括常規(guī)抗凝藥物、新型口服抗凝藥和溶栓藥。

華法林是一種口服抗凝劑，通過抑制維生素K環(huán)氧化物還原酶來阻礙維生素K依賴性凝血因子（II、VII、IX和X）的合成，而維生素K的環(huán)氧化物還原酶可以再利用維生素K（圖2）。凝血因子產生的這種中斷降低了血液的凝血能力，通過防止新的血栓形成和現(xiàn)有血栓的擴展間接支持內皮功能。

3.2. 直接作用口服抗凝劑

直接口服抗凝血劑（DOAC）分為三類：抗Xa因子藥物（利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班）抗凝血酶藥物（Dabigatran）和抗XI因子藥物（ASO）。這些合成的低分子量化合物可作為特定抗凝級聯(lián)步驟的直接、選擇性和可逆抑制藥物。與肝素或維生素K拮抗劑不同，它們的抗凝作用是一致的，不需要進行實驗室監(jiān)測或劑量調整。這些藥物的半衰期相對較短，簡化了對有創(chuàng)性手術或需要抗凝逆轉或調整的出血事件等情況的臨床管理。

抗Xa因子藥物是凝血級聯(lián)反應中中心酶Xa因子的高度特異性直接抑制劑。它通過直接結合Xa因子的活性位點來實現(xiàn)其特異性，從而阻止酶發(fā)揮其關鍵功能（圖2）。通過直接抑制因子Xa，它有效地阻斷凝血酶的產生，進而防止纖維蛋白的形成，纖維蛋白是血栓穩(wěn)定性的關鍵成分。

抗凝血酶藥物與抗凝血酶相互作用，抗凝血酶是一種重要的內源性抗凝蛋白（圖2）。它們的主要分子作用是增強抗凝血酶對關鍵凝血因子的抑制能力，特別針對凝血酶（因子IIa）和因子Xa。這種相互作用誘導抗凝血酶發(fā)生顯著的構象變化，有效增強其中和凝血酶和Xa因子的能力。因此，凝血級聯(lián)被破壞，血栓的形成受到阻礙。

3.3. 抗XI因子藥物

抗-XI藥物是針對凝血級聯(lián)內在途徑中的因子XIa的特異性抑制劑。通過抑制因子XIa，它們破壞了因子IX向因子IXa的轉化，這是激活因子X和隨后凝血酶和纖維蛋白凝塊形成的關鍵步驟。因此，抗XI藥物與DOAC類似地預防血栓，但它們通過不同的機制發(fā)揮作用。與DOAC相比，抗-XI藥物的出血風險較低。研究強調了FXI抑制劑在管理低風險和中低風險PE和DVT方面的巨大潛力。臨床試驗表明，F(xiàn)XI抑制劑可能比傳統(tǒng)抗凝劑（包括DOAC）具有更優(yōu)的療效和安全性。這與癌癥相關PE尤其相關，目前的治療方法如LMWH和DOAC具有較高的脫落率和出血風險。盡管這些抗凝劑具有潛在的優(yōu)勢，但目前仍處于研究階段，尚未在許多國家獲得臨床使用的監(jiān)管批準，與其他已確立的治療方法相比，限制了它們的使用。

3.4. 溶栓治療

在嚴重的肺栓塞病例中，采用全身纖溶治療來快速溶解現(xiàn)有的血栓，緩解肺血管系統(tǒng)的壓力，并可能隨著時間的推移促進內皮功能。溶栓劑可以直接或間接激活纖溶酶原，然后轉化為纖溶酶。纖溶酶是一種強效的蛋白水解酶，靶向纖維蛋白，纖維蛋白是血栓的關鍵結構成分。這個過程被稱為纖維蛋白溶解，導致血栓分解成可溶性纖維蛋白碎片，有效清除血栓并防止血管閉塞。

溶栓劑主要有兩類。第一組包括組織型纖溶酶原激活物（tPA）和尿激酶，它們是直接的纖溶酶原激活劑。tPA是一種高度特異性的重組蛋白，起絲氨酸蛋白酶的作用，而尿激酶是一種不太特異的內源性人類酶。第二組包括非纖溶酶原激活劑，鏈激酶是一個突出的成員。鏈激酶是一種細菌蛋白，通過與纖溶酶原形成復合物間接激活纖溶酶原。這些溶栓劑通過溶解血栓和減輕危及生命的并發(fā)癥，有效地解決了嚴重的PE。

3.5. 血栓切除術

血栓切除術是一種外科手術，涉及從血管中提取血栓，用于需要清除血栓的情況。在DVT或PE領域，血栓切除術在明顯、嚴重或危重病例中成為一種考慮因素。它的應用在以大量PE為特征的情況下尤其重要，在這種情況下，肺動脈的嚴重阻塞會導致危及生命的情況。此外，當單獨的抗凝治療不足以加速血栓分散或在血流動力學不穩(wěn)定的情況下，可以考慮血栓切除術。進行血栓切除術的決定取決于個體化的臨床評估，仔細平衡患者病情的嚴重性和隨之而來的手術風險。作為一種有創(chuàng)性手術，血栓切除術在其益處大于潛在并發(fā)癥時被選擇性地使用。此外，肺動脈插管或直接溶栓藥物輸注治療是導管介入手術，需要將導管插入肺動脈進行特定治療，如溶栓藥物或機械清除血栓。這將有助于恢復血流，以減輕危及生命的并發(fā)癥。

這些手術干預在嚴重血栓事件的管理中起著關鍵作用，對于恢復血流以減輕危及生命的并發(fā)癥是不可或缺的。

3.5.1. 機械血栓切除術（MT）

MT涉及使用專門設計的設備來物理去除血管中的血栓。這些設備可以包括用于吸出血栓的線導抽吸導管，或用于捕獲和提取血栓的機械回收系統(tǒng)，如支架回收器。機械血栓切除術在血栓較大、藥物難以溶解或快速恢復血流極為重要的情況下特別有用。該技術通常用于治療大面積肺栓塞，肺動脈中的大血栓可能會導致嚴重的血流動力學不穩(wěn)定，甚至右心室功能障礙。與全身溶栓相比，機械血栓切除術可以快速減少血栓負荷，改善血流動力學參數(shù)，出血風險低。

3.5.2. 導管引導溶栓（CDT）

CDT是一種創(chuàng)傷性較小的替代技術，涉及通過導管將溶栓劑直接靶向輸送到血栓部位。與全身給藥相比，該手術允許較低劑量的溶栓藥物，降低出血并發(fā)癥的風險，同時提高血栓溶解的有效性。通過將藥物直接輸送到凝塊中，CDT加速了凝塊的分解，最大限度地減少了血管損傷，并促進了更快的血流恢復。CDT在治療DVT和亞大塊PE方面特別有利，在這些情況下，血栓負荷很大，但完全全身溶栓的風險被認為太高。

3.6. 支持性治療

管理PE的支持性治療涉及氧氣治療的策略性使用。這通過糾正低氧血癥（一種常見的肺栓塞并發(fā)癥）來解決患者健康的關鍵方面。氧氣療法增加了血氧含量，改善了向重要器官和組織的氧氣輸送。它在減輕PE引起的右心應力方面也起著至關重要的作用，通過提高氧飽和度來減少心臟的做功量。此外，氧氣療法有效地控制了肺栓塞癥狀，如呼吸急促和因低氧水平加劇的胸痛，最終提高了患者的舒適度和整體狀況。個體化氧氣治療方案包括定制輸氧策略，以滿足每位患者的特定需求，從而優(yōu)化氧合水平，同時密切監(jiān)測潛在的副作用。

3.7. 多學科肺栓塞反應小組

管理PE病例的多學科快速反應小組的定義包括高風險和特定的中等風險病例，并在美國興起。這種方法在醫(yī)學界獲得了價值，并越來越多地被歐洲和全球各地的醫(yī)院采用。建立肺栓塞反應小組（PERT）是必要的，因為他們有能力滿足現(xiàn)代醫(yī)療保健系統(tǒng)的要求。PERT由來自不同領域的專家組成，如心臟病學、肺病學、血液學、血管醫(yī)學、麻醉學/重癥監(jiān)護、心胸外科和（介入）放射學。這些專家實時召開會議，以加強臨床決策。這允許制定可以立即實施的治療計劃。PERT的具體組成和操作程序并不固定，取決于每家醫(yī)院內用于管理急性PE的資源和專業(yè)知識。

4、PE中的潛在生物標志物

傳統(tǒng)的PE生物標志物是由各種生物過程產生的，包括凝血和纖溶級聯(lián)、免疫反應和器官功能（表3）。近年來，新的方法已被應用于PE診斷，其中microRNA作為潛在的生物標志物特別令人感興趣。大多數(shù)生物標志物可分為不同的生物類別：血管生物標志物、心臟生物標志物，炎癥生物標志物和RNA。

表3 ：已建立的肺栓塞（PE）和/或PE衍生的未來血管疾病發(fā)展的生物標志物清單及其醫(yī)學用途?？s寫：可溶性血小板選擇素（sP-selectin）、凝血因子（II、IV、VII、VIII、V Leiden、X、XIII）、凝血酶原片段1+2（PF1.2）、抗凝血酶III復合物（TAT）、纖溶酶-α2-纖溶酶抑制劑復合物（PIC）、血栓調節(jié)蛋白（TM）、組織型纖溶酶原激活物-抑制劑復合物（t-PAIC），凝血活酶時間（aPTT）、凝血酶原時間（PT）、凝血酶時間（TT）、止血測定（VHAs）、b型利鈉肽（BNP）、肌鈣蛋白T（TnT）、心臟型脂肪酸結合蛋白（h-FABP）、血清肌酸激酶（CK），免疫球蛋白（Ig）、中性粒細胞-淋巴細胞比（NLR）、血小板-淋巴細胞比（PLR）、淋巴細胞-單核細胞比（LMR）、血清C-反應蛋白（CRP）、α-腫瘤壞死因子（TNF-α）、白細胞介素（IL）、microRNA（miR）、長非編碼RNA（NR或lncRNA）和環(huán)狀RNA（hsa_circ）。

4.1. PE的血管生物標志物

在凝血和纖溶級聯(lián)中，各種血細胞計數(shù)參數(shù)已被檢查為PE風險的潛在指標（表3）。白細胞和血小板計數(shù)升高與肺閉塞風險增加有關，而D-二聚體和纖維蛋白原水平與肺栓塞有明顯關系。此外，可溶性P-選擇素（sP-selectin）作為細胞粘附分子和血小板和內皮激活的指標，也顯示出作為PE良好預測因子的前景。此外，凝血因子如II、IV、VII、VIII、V Leiden、X、XIII、凝血酶原片段1+2、抗凝血酶III、組織因子、蛋白C和蛋白S也與PE有關。Xiong等人證明凝血因子IV可作為癥狀性PE的指標。Zhou等人還添加了凝血酶-抗凝血酶III復合物（TAT）、纖溶酶-α2-纖溶酶抑制劑復合物（PIC）、血栓調節(jié)蛋白（TM）和組織型纖溶酶原激活物-抑制劑復合物（t-PAIC），這些物質在靜脈血栓形成過程中起著至關重要的作用并且可以在血栓形成前升高以作為良好的PE生物標志物。而常見的血液檢測，如活化部分凝血活酶時間（aPTT）、凝血酶原時間（PT）和凝血酶時間（TT），對PE診斷的敏感性和特異性可能有限。然而，它們的價值在于提供更廣泛的患者凝血狀態(tài)信息，并指導疑似PE病例的進一步診斷步驟。此外，粘彈性止血測定（VHA）提供有關纖維蛋白形成、血小板活化和凝塊收縮的實時信息，使其對PE的診斷和管理具有重要價值。

4.2. PE的心臟生物標志物

在心臟生物標志物領域，肌鈣蛋白I（TnI）和肌鈣蛋白T（TnT）等肌鈣蛋白是高度敏感的診斷生物標志物；肌鈣蛋白水平升高可預測急性心肌梗死和重癥等疾病的不良后果。在PE的背景下，正常的TnT水平表明預后良好[70-72]。然而，已經證明，單獨使用TnT預測PE并發(fā)癥和評估血流動力學穩(wěn)定的PE患者的風險是不夠的。

最近的臨床研究表明，B型利鈉肽（BNP）在PE期間會增加，對風險分層和預后評估具有重要價值。PE患者PAP和RV室壁張力的增加導致血液中BNP濃度升高。BNP及其非活性形式NT-proBNP均與右心室功能障礙有關，并可預測PE患者的短期死亡率。同時檢測血清TnT和BNP已被證明可以改善PE患者的風險分層和具有積極的預后價值。此外，當心肌細胞受損時，心肌損傷特異性的心臟型脂肪酸結合蛋白（h-FABP）會釋放到血液中。在確診PE的情況下，BNP/NT-proBNP和h-FABP可以一起使用，以改善風險分層。此外，一些PE患者也可能表現(xiàn)出血清肌酸激酶（CK）和肌紅蛋白升高。

4.3. PE的炎癥生物標志物

最近與炎癥生物標志物相關的研究已經確定了與PE密切相關的新炎癥標志物（表3），如中性粒細胞-淋巴細胞比（NLR）、血小板-淋巴細胞比值（PLR）和淋巴細胞-單核細胞比值（LMR）。特別是，NLR成為急性PE患者住院死亡率的獨立預測指標，并可用于臨床風險分層。此外，紅細胞分布寬度（RDW）升高也被認為是炎癥前狀態(tài)的生化標志物，并可作為PE患者的預后指標。此外，幾項研究將抗心磷脂抗體（如IgG和IgA）與PE聯(lián)系起來。在這個方向上，Araz等人證明，由肝臟合成并在炎癥反應中釋放到循環(huán)中的高水平血清C-反應蛋白（CRP）與PE的嚴重程度相關。

雖然值得注意的是，臨床實踐指南目前不建議監(jiān)測炎癥標志物，但最近的研究表明了潛在的實用性。PE患者血漿中各種細胞因子（包括白細胞介素（IL）和TNF-α）水平的升高表明了PE炎癥的重要性。此外，TNF-α的升高對預測PE引起的肺損傷特別敏感，而IL-1β、IL-4、IL-6和hs-CRP可用于監(jiān)測PE的發(fā)生，并指導和評估治療的療效。Liu等人報告稱，IL-10有助于減少肺損傷和促進組織修復。此外，Ozmen等人表明，血漿血管加壓素前體水平反映了PE的嚴重程度，可用于預后評估。雖然這些發(fā)現(xiàn)顯示出希望，但必須承認，需要進一步的研究和驗證，以確定其臨床有效性并將其納入標準實踐指南。

4.4. PE的RNA生物標志物

為了考慮基于RNA的生物標志物，必須認識到各種非編碼RNA在PE中的作用，如MicroRNA、lncRNA和環(huán)狀RNA。

微小RNA（miRNAs）是具有特定組織表達模式的非編碼小RNA分子。它們在某些疾病中的表達發(fā)生了顯著變化，尤其是血栓形成和腫瘤疾病。某些miRNA，如miR-210、miR-221、miR-222、miR-126-3p、miR-92a和miR-132，被稱為血管miR（表3），在調節(jié)血管生成方面具有重要作用。Hembron等人報道了更多新的生物標志物，如miR-223、miR-145、miR-582、miR-195、miR-150、miR-21和miR-424，它們與血管疾病的變化有關。此外，其他研究已將miR-134、miR-28-3p和miR-1233確定為PE診斷的潛在生物標志物。

長非編碼RNA（lncRNAs）是長度超過200核苷酸的非編碼RNA分子。一些研究表明，lncRNAs在慢性血栓栓塞性肺動脈高壓（CTEPH）中具有顯著的水平變化（表3），如NR_036693、NR_027783、NR_033766和NR_001284。此外，LncRNA-Ang362也與PH密切相關。需要進一步的研究來確定lncRNAs和PE之間的特異性聯(lián)系。

環(huán)狀RNA（circRNAs）是由反向剪接事件形成的閉環(huán)RNA分子。各種研究報道了不同的circRNAs，如hsa_circ_0002062，與CTEPH和PH有關的hsa_circ_0022342、hsa_circ-0016070和hsa_circ-0046159（表3）。

5、PE中的內皮功能障礙

內皮功能障礙（ED）在各種血管疾病中起著至關重要的作用，包括PE。內皮是血管和淋巴系統(tǒng)內襯的單層內皮細胞。它的功能多種多樣，調節(jié)血液流動性、血小板聚集、血管張力、免疫反應、炎癥和血管生成，也可以作為內分泌器官。維持內皮穩(wěn)態(tài)對整體血管健康至關重要，因為內皮的改變會導致血管疾病的發(fā)展。

內皮細胞可能因各種臨床風險因素而發(fā)生結構或功能變化，包括遺傳易感性、最近的手術、之前的血栓栓塞事件和咯血等。此外，氧化應激、代謝改變和炎癥等細胞危險因素可引發(fā)內皮血管舒張能力降低、促血栓形成反應和血管生長異常調節(jié)，可能導致肺栓塞（PE）（圖3）。

圖3 ：肺栓塞（PE）對血管內皮的影響。PE會破壞正常的內皮功能，這可歸因于多種因素：血管重塑改變、血管收縮劑-血管舒張劑失衡、抗凝劑水平和促凝血因子、促炎分子的合成以及氧化應激的增加等?？s寫：一氧化氮（NO）、組織因子途徑抑制劑（TFPI）、硫酸肝素（HS）、組織因素（TF）、von Willebrand因子（vWF）、白細胞介素-1（IL-1）、白介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子α（TNF-a）、C反應蛋白（CRP）、細胞粘附分子（CAMs）、核因子κB（NF-kB）、活性氧（ROS）和內皮型一氧化氮合酶（eNOS）。

6、PE對ED的影響

PE也可能破壞EC的正常功能，導致內皮損傷。這可歸因于多種因素，包括肺動脈中血栓的存在和炎癥介質的釋放。PE患者內皮血管舒張能力受損可導致肺血管阻力增加，可能導致右心室功能障礙。此外，內皮的促炎和促血栓反應會加劇肺血管系統(tǒng)內血栓的形成，進一步阻礙血流并影響整體血管的健康。此外，PE中血管生長的異常調節(jié)可能會影響肺血管的重塑，這是適應PE引起的變化的一個重要方面。

6.1. 血流調節(jié)受損

內皮對血管收縮和血管舒張的精確調節(jié)對于維持血管張力至關重要。PE中的ED擾亂了這種平衡，導致肺血管阻力（PVR）增加。這是由于一氧化氮（NO）等血管舒張因子的產生和釋放減少，內皮素-1等血管收縮劑的增加（圖3）。其結果是肺血管收縮，PVR增加，右心室做功量增加。這些事件會導致患血管疾病的風險增加。

6.2. 血栓形成前狀態(tài)

ED破壞內皮的抗凝特性，其特征是組織因子途徑抑制劑（TFPI）和硫酸肝素（HS）等抗凝分子的合成和釋放減少，同時促凝血因子（包括組織因子（TF）和von Willebrand因子（vWF））增加。凝血級聯(lián)的這種不平衡有利于血栓形成，增加了肺血管系統(tǒng)血栓形成的風險，這是肺栓塞的一個標志（圖3）。

6.3. 炎癥狀態(tài)

當內皮受損時，會導致促炎分子的釋放，如白細胞介素-1（IL-1）、白細胞介蛋白-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）和C-反應蛋白（CRP）。這種促炎狀態(tài)會導致ED（圖3）。此外，當細胞因子與其受體結合時，核轉錄因子NF-kB的激活會刺激細胞粘附分子（CAMs）的表達，包括E-選擇素、血管細胞粘附分子-1（VCAM-1）和細胞間粘附分子1（ICAM-1）的表達增加，這標志著內皮功能失調。由于內皮細胞的活化和分泌，可溶性CAM也可以在血液中循環(huán)。這些CAM促進白細胞粘附和遷移到受損區(qū)域，以修復受影響的組織。然而，CAM水平異常升高會導致白細胞過度或長期粘附或遷移，導致與PE等病理狀況相關的慢性炎癥。

6.4. 氧化應激增加

ED通常與氧化應激升高有關，其特征是活性氧（ROS）的產生與內皮抗氧化防御之間的不平衡。這種不平衡導致ROS過量，破壞內皮細胞內的氧化還原平衡，激活NF-kB等促炎途徑。這引發(fā)了涉及CAM的連鎖反應，也激活了粘附和促炎分子的整體級聯(lián)。

氧化應激直接損傷內皮細胞，導致脂質過氧化、蛋白質氧化和DNA損傷，導致血管損傷和內皮功能受損。此外，氧化應激會阻礙NO的產生和可用性，將其轉化為有害的過氧亞硝酸鹽。NO的減少也可歸因于多種其他因素，包括炎癥性CRP升高，這可以下調內皮一氧化氮合酶（eNOS）的表達和生物活性，eNOS是一種負責NO產生的關鍵酶。NO生物利用度降低會損害血管舒張，擾亂血管收縮和血管舒張的平衡，這是PE背景下的一個重要問題（圖3）。

6.5. 血管重塑改變

長期ED會引發(fā)血管重塑過程。這涉及肺血管系統(tǒng)的結構變化，導致血管壁增厚、纖維化和小肺動脈肌化增加（圖3）。這些適應伴隨著平滑肌細胞增殖和收縮、內皮細胞功能障礙和細胞外基質重塑的增強。這種血管重塑可導致肺動脈高壓（PH），定義為PVR和肺動脈壓（PAP）的增加。這種情況對右心室功能有重大影響，并可能導致右心室肥大和心力衰竭。此外，嚴重的右心室擴張也可能導致射血分數(shù)保持不變的心力衰竭。

7、從PE到心血管功能障礙

復發(fā)性靜脈血栓栓塞（VTE）事件是與PE相關的常見問題。在某些情況下，第一次VTE事件未被診斷，而在另一些情況下，新的VTE事件發(fā)生在停止抗凝治療后。此外，PE還可導致血栓后綜合征、復發(fā)性血栓栓塞、右心衰竭、心源性休克和慢性血栓栓塞性肺動脈高壓（CTEPH）。

7.1. 血栓后綜合征（PTS）

PTS是一種在DVT發(fā)作后出現(xiàn)的慢性疾病，可導致PE，其風險隨著復發(fā)性血栓事件的數(shù)量而增加。事實上，PTS是三分之一PE/VTE患者的長期后果。PTS癥狀包括持續(xù)的腿部不適，包括疼痛、腫脹、沉重和皮膚變化，如棕色色素沉著，嚴重時還會出現(xiàn)靜脈潰瘍。該綜合征是由于初始DVT期間發(fā)生的靜脈損傷（炎癥、瘢痕和正常血流中斷）引起的，導致慢性靜脈功能不全。DVT患者采用抗凝治療和早期活動作為預防措施，以降低發(fā)生PTS的風險。管理PTS可能包括壓縮襪、調整生活方式，以及在某些情況下，進行介入手術以解決靜脈受損問題。

7.2. 慢性血栓栓塞性肺病

肺栓塞（PE）后，約50%的患者報告持續(xù)呼吸困難，30-50%的患者有灌注缺陷。無論影像學上是否存在慢性肺栓塞，持續(xù)的癥狀都被稱為肺栓塞后綜合征。如果影像學檢查證實為慢性肺栓塞，則稱為慢性血栓栓塞性肺?。–TEPD）。CTEPD是根據(jù)血流動力學標準診斷的，包括肺血管阻塞和靜息時平均肺動脈壓低于25 mmHg。它不同于新的或復發(fā)性PE，不應與它們混淆。因此，CTEPD的定義是靜息狀態(tài)下肺動脈中存在慢性血栓栓塞物質，而沒有肺動脈高壓。

遺傳易感性，如凝血障礙或合并癥，以及活動性腫瘤，可能使一些PE患者易患CTEPD。PE患者必須保持警惕，及時報告任何相關癥狀，如胸痛、呼吸急促或咯血。CTPA或V/Q掃描通常用作診斷測試，以確認CTEPD的存在。

7.3. 慢性血栓栓塞性肺動脈高壓

慢性血栓栓塞性肺動脈高壓（CTEPH）是2-4%的PE患者的長期后果，其特征是在初步PE診斷和有效抗凝治療后至少三個月PAP持續(xù)升高。這低估了即使在急性事件得到成功管理后，對經歷過PE的個人進行持續(xù)治療和監(jiān)測的重要性。

導致CTEPH的機制是復雜的，尚不完全清楚，但它們涉及肺動脈中血栓的溶解不足，導致有組織的纖維化物質的形成，阻礙血管并增加肺動脈壓。CTEPH也是一種獨立于血栓溶解不足的血管重塑機制。CTEPH的早期識別、診斷和治療對于改善患者預后和預防并發(fā)癥十分重要。衰弱癥狀，尤其是呼吸困難，是CTEPH的關鍵指標，可導致致殘性呼吸困難、預期壽命縮短，甚至因右心室衰竭導致心源性猝死。

7.4. 右心衰竭

右心衰竭是一種經常與急性肺栓塞相關的嚴重疾病。當右側心臟無法有效地將血液泵入肺動脈并隨后泵入肺部時，就會發(fā)生右心衰竭。這種情況主要是由于肺動脈內的壓力增加，這是肺動脈栓塞的常見結果，會阻塞肺動脈，減少流向肺部進行氧合的血流。因此，右心室必須產生更高的壓力來克服這種梗阻，導致應變增加，并對右側心臟造成潛在損傷。常見癥狀包括呼吸困難、外周水腫，通常表現(xiàn)為腿部和腳踝腫脹、腹部不適、疲勞和心悸。如果不及時治療，右心衰竭會導致嚴重的并發(fā)癥，如心源性休克。

典型的治療方法是抗凝治療以防止進一步的血栓形成，以及干預以清除或溶解現(xiàn)有的血栓?？鼓委焹H適用于PE繼發(fā)右心室衰竭的情況，而不是治療其他醫(yī)學原因引起的右心室衰竭。在某些情況下，可能需要手術或基于導管的干預來解決血栓問題。

7.5. 心源性休克

心源性休克是一種嚴重的疾病，其特征是心臟無法維持有效的血液循環(huán)，導致全身缺氧。這種危及生命的狀態(tài)可以在各種臨床環(huán)境中表現(xiàn)出來，包括作為PE的并發(fā)癥。PE背景下與心源性休克相關的臨床表現(xiàn)包括嚴重呼吸困難、低血壓、心律失常、皮膚冰冷潮濕，嚴重病例還包括發(fā)紺。在PE患者中，心源性休克的發(fā)展主要源于施加在心臟右心室上的巨大壓力，迫使右心室更加努力地克服PE引起的梗阻，導致右心的壓力和應力增加。在急性肺栓塞中，這可能會導致心源性休克。冠狀動脈血運重建、心肌營養(yǎng)劑和升壓藥治療是目前心源性休克的治療選擇。

8、結論和未來方向

目前，治療PE的醫(yī)學干預是一個復雜的挑戰(zhàn)，需要全面了解其病理生理學、診斷方法和治療干預。盡管在診斷方法、風險評估和治療選擇方面取得了顯著進展，但在目前對PE的理解和管理中，PE仍然存在顯著的發(fā)病率和死亡率風險限制。PE的多種臨床表現(xiàn)意味著及時準確的診斷仍然具有挑戰(zhàn)性。風險分層工具揭示了不同患者群體的敏感性和特異性差異。此外，生物標志物研究顯示出希望，但需要進一步驗證和標準化。

現(xiàn)有的治療策略，包括抗凝和溶栓治療，存在局限性，強調了個體化風險-收益評估的必要性。此外，我們對ED和PE之間復雜相互作用的理解尚不清楚，這使得開發(fā)旨在維持內皮穩(wěn)態(tài)的靶向療法變得困難。為了解決這些局限性，需要進行創(chuàng)新研究。將人工智能整合到診斷流程以及基于RNA的生物標志物中，可以更精確地了解PE的病理生理學和預后。此外，需要更多的分子研究來闡明PE中潛在的ED機制，并實現(xiàn)針對內皮保護的新治療方法。最后，調查長期結果的前瞻性研究對于了解相關血管疾病的全貌和完善PE后管理策略至關重要。

原文地址：Peracaula, M.; Sebastian, L.; Francisco, I.; Vilaplana, M.B.; Rodri?guez-Chiaradi?a, D.A.; Tura-Ceide, O. Decoding Pulmonary Embolism: Pathophysiology, Diagnosis, and Treatment. Biomedicines 2024, 12, 1936. Doi ：https:///10.3390/ biomedicines12091936

翻譯 上海市公共衛(wèi)生臨床中心 麻醉科 俞立奇