重癥 COVID-19 肺炎、社區(qū)獲得性肺炎、流感和肺孢子菌肺炎等嚴(yán)重的肺部感染是全球成年人死亡的主要原因。危重患者的肺部感染可能導(dǎo)致感染性休克以及急性呼吸窘迫綜合征，死亡率高達(dá) 30%～50%。使用糖皮質(zhì)激素能夠減輕感染的免疫反應(yīng)，改善多種重癥肺炎患者的預(yù)后。
近日 JAMA 上線了一篇綜述文章 [1]，深入回顧了針對重癥 COVID-19、社區(qū)獲得性肺炎以及肺孢子菌肺炎患者，使用中低劑量糖皮質(zhì)激素（定義為每日等效于 ＜ 400 mg 的氫化可的松）治療效果的眾多臨床試驗(yàn)結(jié)果（糖皮質(zhì)激素的種類及等效劑量見表 1）。此外，文章還匯集了當(dāng)前最新的指南中，關(guān)于低劑量糖皮質(zhì)激素在重癥肺炎治療中應(yīng)用的推薦意見。以下是對這篇綜述文章主要內(nèi)容的整理，以饗讀者。一項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)納入了 6425 名需要吸氧或無創(chuàng)/有創(chuàng)機(jī)械通氣的 COVID-19 肺炎住院患者，發(fā)現(xiàn)連續(xù)使用 10 天地塞米松，每天 6 mg，可降低 28 天死亡率。其中接受機(jī)械通氣的患者 28 天死亡風(fēng)險(xiǎn)降低 36%（與對照組相比，死亡率 29% vs. 41%，相對風(fēng)險(xiǎn) 0.64，95%CI 0.51-0.81），吸氧的患者死亡風(fēng)險(xiǎn)降低 18%（與對照組相比，死亡率 23% vs. 26%；相對風(fēng)險(xiǎn) 0.82，95% CI 0.72-0.94）。一項(xiàng) meta 分析納入了 7 項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)，涉及 1689 名在 ICU 接受治療的重癥細(xì)菌性社區(qū)獲得性肺炎患者，該研究報(bào)告稱，與安慰劑相比，氫化可的松 ≤ 400 mg/d 治療持續(xù) 8 天或更短時(shí)間可降低 30 天死亡率（16% vs. 10%）。
一項(xiàng) meta 分析納入了 6 項(xiàng)關(guān)于 HIV 患者中重度肺孢子菌肺炎的隨機(jī)臨床試驗(yàn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與安慰劑相比，低劑量糖皮質(zhì)激素可顯著降低受試者的死亡率（25% vs. 13%）。一項(xiàng)低劑量糖皮質(zhì)激素治療感染性休克的臨床試驗(yàn)的預(yù)先指定的亞組分析發(fā)現(xiàn)，與安慰劑組相比，隨機(jī)接受 7 天靜脈注射氫化可的松 50 mg/6 小時(shí)和氟氫可的松 50 μg/天的社區(qū)獲得性肺炎患者的死亡率降低（51% vs. 39%）。一項(xiàng) meta 分析納入了 8 項(xiàng)研究，涉及 1091 例由各種疾病引起的急性呼吸窘迫綜合征患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)低劑量糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用與住院死亡率下降相關(guān)（34% vs. 45%）總而言之，低劑量糖皮質(zhì)激素可降低重癥 COVID-19、社區(qū)獲得性肺炎和肺孢子蟲肺炎患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)，亦可改善伴有感染性休克或急性呼吸窘迫綜合征的患者的預(yù)后。但應(yīng)注意，低劑量糖皮質(zhì)激素可能具有包括高血糖、消化道出血、神經(jīng)精神障礙、肌肉無力、高鈉血癥和繼發(fā)感染在內(nèi)的多種不良反應(yīng)。根據(jù)指南總結(jié)低劑量糖皮質(zhì)激素治療嚴(yán)重肺部感染的臨床適應(yīng)證：
ESCAPe 研究 [2]：于 2012~2016 年在美國 42 個(gè)退伍軍人事務(wù)醫(yī)療中心招募了入住重癥監(jiān)護(hù)室（ICU）的 586 名 sCAP 患者，并隨機(jī)分配其接受甲基強(qiáng)的松龍（起始靜脈注射劑量為每天 40 mg，持續(xù) 7 天，在 20 天內(nèi)逐漸減量）或安慰劑治療。結(jié)果顯示，甲基強(qiáng)的松龍組和對照組 60 天死亡率（主要終點(diǎn)）相似（16% vs.18%，P = 0.61）。
CAPE COD 研究 [3]：于 2015~2020 年在 31 個(gè)法國中心招募了 800 名入住 ICU 的 sCAP 患者，并隨機(jī)分配其接受氫化可的松（起始劑量為每天 200 mg，連續(xù)輸注 4 天或 7 天，在 8 天或 14 天內(nèi)逐漸減少）或安慰劑治療。研究排除了基線時(shí)有膿毒性休克或有其他原因而使用激素治療的患者。
結(jié)果顯示，與安慰劑組相比較，氫化可的松組的 28 天死亡率（主要終點(diǎn)）顯著降低（6.2% vs.11.9%，P = 0.006）。而且在 90 天評估時(shí)，死亡率方面的獲益仍持續(xù)存在。1. 哪些新冠感染患者應(yīng)該接受低劑量糖皮質(zhì)激素治療？
需要通過吸氧等方式以保持 SpO2 大于 90% 的新冠住院患者應(yīng)接受地塞米松治療，每天 6 mg，持續(xù) 10 天。在隨機(jī)試驗(yàn)中，此糖皮質(zhì)激素治療方案與死亡率降低和無呼吸機(jī)天數(shù)增加相關(guān)。
2. 除新冠感染外，低劑量糖皮質(zhì)激素能降低嚴(yán)重肺部感染患者的死亡率嗎？
研究發(fā)現(xiàn)，接受低劑量糖皮質(zhì)激素治療（等效于 200 mg 氫化可的松，持續(xù) 5~7 天）的重癥社區(qū)獲得性細(xì)菌性肺炎住院患者死亡率降低。低劑量糖皮質(zhì)激素（潑尼松 40 mg，每日兩次，21 天內(nèi)逐漸減量）也與 HIV 感染者中重度肺孢子菌肺炎患者死亡率降低相關(guān)。3. 低劑量皮質(zhì)類固醇的潛在副作用是什么？
低劑量皮質(zhì)類固醇可能與高血糖癥、消化道出血、神經(jīng)精神障礙、肌無力、高鈉血癥和繼發(fā)感染有關(guān)。1. Pirracchio R, Venkatesh B, Legrand M. Low-Dose Corticosteroids for Critically Ill Adults With Severe Pulmonary Infections: A Review. JAMA. 2024 Jun 12. doi: 10.1001/jama.2024.6096. Epub ahead of print. PMID: 38865154.2. Meduri GU, Shih MC, Bridges L, et al; ESCAPe Study Group. Low-dose methylprednisolone treatment in critically ill patients with severe community-acquired pneumonia. Intensive Care Med. 2022;48(8):1009-1023.3. Dequin PF, Meziani F, Quenot JP, et al; CRICS-TriGGERSep Network. Hydrocortisone in severe community-acquired pneumonia. N Engl J Med. 2023;388(21):1931-1941重癥肺炎是全球成年人死亡的一個(gè)主要原因，糖皮質(zhì)激素可以通過調(diào)節(jié)肺泡巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞的功能，減輕重癥感染誘發(fā)的肺臟免疫反應(yīng)，改善多種重癥肺炎患者的臨床預(yù)后。
低劑量糖皮質(zhì)激素治療可能有利于伴發(fā)感染性休克、急性呼吸窘迫綜合征或兩者兼有的呼吸道感染危重患者，可以降低嚴(yán)重新冠病毒感染、嚴(yán)重社區(qū)獲得性細(xì)菌性肺炎、艾滋病合并中重度肺孢子菌肺炎患者的死亡率。但需要注意的是，低劑量糖皮質(zhì)激素治療可能會(huì)出現(xiàn)不良反應(yīng)，包括高血糖、高血壓、高鈉血癥、繼發(fā)性感染、胃腸出血、神經(jīng)肌病，以及如精神錯(cuò)亂等神經(jīng)精神并發(fā)癥。根據(jù)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，合理選擇激素在重癥肺炎中的使用指征、用藥劑量、使用療程、撤藥方案等，并需要進(jìn)一步探尋激素治療重癥肺炎的臨床指征和實(shí)驗(yàn)室指征。
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