細(xì)菌對(duì)抗生素的耐藥機(jī)制簡述

醫(yī)學(xué)abeycd 2025-04-17 發(fā)布于湖北

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細(xì)菌的四種耐藥機(jī)制

細(xì)菌進(jìn)化是產(chǎn)生耐藥的真正原因。常見耐藥機(jī)制包括抗生素的修飾和滅活、目標(biāo)靶點(diǎn)的改變、減少抗生素在細(xì)胞內(nèi)的積累及改變細(xì)菌的代謝狀態(tài)。

一、抗生素的修飾和滅活

細(xì)菌合成特定酶以修飾和滅活抗生素微生物用來抵消抗生素作用的主要策略。β-內(nèi)酰胺類、碳青霉烯類、氟喹諾酮類、氨基糖苷類、四環(huán)素類和大環(huán)內(nèi)酯類可以被多種耐藥酶滅活或修飾。

β-內(nèi)酰胺酶主要分為兩種類型：絲氨酸-β-內(nèi)酰胺酶和金屬-β-內(nèi)酰胺。β-內(nèi)酰胺酶通過水解 β-內(nèi)酰胺環(huán)結(jié)構(gòu)對(duì) β-內(nèi)酰胺類抗生素產(chǎn)生作用，從而改變抗生素分子的構(gòu)象。常見的重要的 β-內(nèi)酰胺酶之一是廣譜 β-內(nèi)酰胺酶（ESBLs），它可以水解包括頭孢噻肟、頭孢他啶和氨曲南在內(nèi)的多種 β- 內(nèi)酰胺類抗生素，并使細(xì)菌對(duì)這些抗生素產(chǎn)生耐藥性。金屬-β-內(nèi)酰胺酶表現(xiàn)出廣泛的底物范圍，可有效水解除單環(huán) β-內(nèi)酰胺類抗生素外的所有 β-內(nèi)酰胺類抗生素。金屬-β-內(nèi)酰胺酶的酶活性取決于金屬離子（特別是 Zn）的存在，并且不易受到目前可用的乳糖酶抑制劑的抑制。由于其結(jié)構(gòu)多樣和作用方式不同，克服其介導(dǎo)的抗生素耐藥性具有挑戰(zhàn)性。新德里金屬蛋白酶-1 （NDM-1）是最近發(fā)現(xiàn)的一種金屬酶，可以滅活碳青霉烯類和其他β-內(nèi)酰胺類抗生素，包括青霉素。這種酶活性導(dǎo)致細(xì)菌產(chǎn)生顯著的抗生素耐藥性，使它們對(duì)多種抗生素產(chǎn)生耐藥性，例如 β-內(nèi)酰胺類、氨基糖苷類、碳青霉烯類、大環(huán)內(nèi)酯類和喹諾酮類，使得細(xì)菌僅對(duì)替加環(huán)素和多黏菌素敏感，因此，產(chǎn)NDM-1的細(xì)菌通常被稱為“超級(jí)細(xì)菌”。NDM-1 基因位于細(xì)菌質(zhì)粒上，因此極易在微生物之間產(chǎn)生水平轉(zhuǎn)移。這導(dǎo)致了 NDM-1 的廣泛流行，并使預(yù)防和控制工作復(fù)雜化。

氨基糖苷類抗生素是一個(gè)典型抗生素修飾案例，因?yàn)樗鼈儼ㄒ子谛揎椀陌被蛶讉€(gè)暴露的羥基。修飾的氨基糖苷類抗生素對(duì)核糖體靶標(biāo)的親和力下降，降低了抗菌功效，并促進(jìn)了細(xì)菌耐藥性的發(fā)展。修飾氨基糖苷類抗生素的著名酶包括乙酰轉(zhuǎn)移酶、磷酸化酶、核苷酶和腺苷酸轉(zhuǎn)移酶。氨基糖苷類修飾酶與 ESBL 的關(guān)聯(lián)令人擔(dān)憂，因?yàn)樗兄?MDR 的發(fā)展。此外，各種抗生素修飾酶因其在賦予對(duì)廣譜抗生素的耐藥性方面的作用而被表征，包括氨基糖苷類、利福霉素、大環(huán)內(nèi)酯類、林可酰胺類、鏈陽菌素和苯尼考類。

二、目標(biāo)靶點(diǎn)的改變

細(xì)菌采用各種機(jī)制，通過阻止抗生素與目標(biāo)部位結(jié)合而使抗生素失效，從而導(dǎo)致耐藥性。這些機(jī)制包括編碼靶標(biāo)的基因突變、靶標(biāo)的酶促修飾以及完全繞過靶標(biāo)的替代途徑的開發(fā)。

負(fù)責(zé)編碼 RNA 聚合酶的大腸桿菌 ropB 基因內(nèi)的孤立點(diǎn)突變可以賦予對(duì)利福平的顯著耐藥性。對(duì)氟喹諾酮類藥物的耐藥性源于編碼 DNA 旋轉(zhuǎn)酶和拓?fù)洚悩?gòu)酶 IV 的基因突變，這兩者都對(duì) DNA 復(fù)制至關(guān)重要。同時(shí)存在多個(gè)突變通常與產(chǎn)生顯著耐藥性的可能性增加有關(guān)。

改變抗生素的作用靶點(diǎn)可導(dǎo)致抗生素結(jié)合減少。大環(huán)內(nèi)酯類抗生素通過與 50S 核糖體亞基的肽基-tRNA 結(jié)合位點(diǎn)可逆結(jié)合來抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成。這種結(jié)合阻礙了新合成的肽基-tRNA 分子從受體位點(diǎn)到供體位點(diǎn)的易位過程。研究最廣泛的多黏菌素抗性基因 mcr 編碼磷酸乙醇胺轉(zhuǎn)移酶。這種酶有助于將磷酸乙醇胺添加到脂質(zhì) A 中，從而減少脂多糖（LPS）的負(fù)電荷。這種修飾隨后降低了多黏菌素的結(jié)合親和力，從而使細(xì)菌對(duì)這種抗生素產(chǎn)生耐藥性。

完全繞過靶標(biāo)的替代途徑通過創(chuàng)造規(guī)避抗生素影響的替代途徑來使原始靶點(diǎn)失效。甲氧西林與其靶標(biāo) PBP2a 的相互作用抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成，最終導(dǎo)致細(xì)菌細(xì)胞死亡。由金黃色葡萄球菌中 mecA 基因編碼的蛋白 PBP2a 是甲氧西林原始靶點(diǎn)的替代品。當(dāng)甲氧西林與這種替代蛋白結(jié)合時(shí)，這種替代蛋白不會(huì)阻礙細(xì)胞壁合成，導(dǎo)致耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）的出現(xiàn)。

三、減少抗生素在細(xì)胞內(nèi)的積累

某些抗生素會(huì)影響位于細(xì)胞或細(xì)胞膜內(nèi)的靶點(diǎn)，因此它們必須穿過這些屏障才能達(dá)到治療作用。因此，一些細(xì)菌已經(jīng)開發(fā)出了減少與抗生素靶點(diǎn)接觸的策略，包括生物膜的形成、細(xì)胞膜通透性降低和外排泵的上調(diào)。

革蘭陰性菌外膜的獨(dú)特組成建立了天然的通透性屏障。因此，與革蘭陽性菌相比，革蘭陰性菌中抗生素的通透性降低，特別是親脂性抗生素。革蘭陰性菌的外膜上具有特殊的蛋白質(zhì)，稱為孔蛋白，可促進(jìn)某些親水性物質(zhì)和營養(yǎng)物質(zhì)的運(yùn)輸。細(xì)菌通過降低特定蛋白質(zhì)的表達(dá)，降低細(xì)菌的通透性來產(chǎn)生對(duì)抗生素的耐藥性。此外，孔蛋白表達(dá)的缺失或下調(diào)與耐藥性出現(xiàn)之間的關(guān)聯(lián)是錯(cuò)綜復(fù)雜的，經(jīng)常與外排泵的表達(dá)一起發(fā)生。

除了抑制抗生素進(jìn)入細(xì)胞外，細(xì)胞內(nèi)抗生素的外排是導(dǎo)致細(xì)菌耐藥的重要機(jī)制。位于細(xì)菌細(xì)胞膜上的外排泵是細(xì)菌耐藥機(jī)制中的關(guān)鍵組成部分，因?yàn)樗鼈冎鲃?dòng)將抗生素運(yùn)輸出細(xì)胞。細(xì)菌中的抗生素外排泵分為五個(gè)主要超家族：1） ATP 結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（ABC 家族）；2）主要協(xié)助轉(zhuǎn)運(yùn)超家族（MFS 家族）；3）抗性-結(jié)瘤-細(xì)胞分裂家族（RND 家族）；4）小 MDR 家族（SMR family）；5）多藥和有毒化合物外排家族（MATE）。藥物外排泵的過表達(dá)構(gòu)成了鮑曼不動(dòng)桿菌 MDR 的重要機(jī)制。AdeABC 是在鮑曼不動(dòng)桿菌中發(fā)現(xiàn)的首個(gè)也是研究最廣泛的 RND 外排泵。AdeABC 與氨基糖苷類耐藥有關(guān)，并表現(xiàn)出對(duì)四環(huán)素類和喹諾酮類藥物的特異性外排機(jī)制。此外，AdeABC 可以與碳青霉烯酶或外膜蛋白相互作用，以促進(jìn)對(duì)碳青霉烯類的耐藥性。

細(xì)菌生物膜是限制抗生素滲透到細(xì)菌細(xì)胞中的天然障礙。細(xì)菌生物膜的形成不僅起到物理屏障的作用，而且還促進(jìn)了某些酶的活性，例如 β-內(nèi)酰胺酶，這些酶會(huì)降解抗生素，從而增強(qiáng)細(xì)菌耐藥性。此外，某些有助于生物膜形成的帶正電荷的物質(zhì)可能會(huì)產(chǎn)生電荷勢(shì)壘，從而阻礙某些帶正電荷的抗生素（包括氨基糖苷類抗生素）的療效。

四、改變細(xì)菌的代謝狀態(tài)

大量證據(jù)表明，細(xì)菌代謝過程與抗生素的療效之間存在很強(qiáng)的相關(guān)性。殺菌抗生素治療會(huì)破壞細(xì)胞穩(wěn)態(tài)，增加 ATP 需求和增加代謝負(fù)荷。因此，這種破壞逐漸導(dǎo)致有毒代謝副產(chǎn)物的積累，最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡。代謝活性降低的細(xì)菌表現(xiàn)出對(duì)各種抗生素的耐藥性或耐受性，而藥物敏感性增加與代謝活性增加相關(guān)。代謝變化導(dǎo)致基礎(chǔ)呼吸減少允許細(xì)菌逃避代謝毒性和降低藥物致死率。提高野生型大腸桿菌基礎(chǔ)呼吸速率的基因修飾可提高抗生素的殺菌功效。靜止或營養(yǎng)缺陷型細(xì)菌菌株有可能表現(xiàn)出對(duì)多種抗生素的耐藥性。總之，細(xì)菌的生理代謝在決定它們對(duì)抗生素的敏感性方面起著重要作用；然而，這個(gè)代謝過程非常復(fù)雜，并受到許多因素的影響。

《病原真菌鑒定》按培養(yǎng)中孢子產(chǎn)生的結(jié)構(gòu)分章，結(jié)合大量模式圖、菌落圖、顯微鏡下圖及病理圖，描述了200個(gè)菌種的菌落外觀、顯微鏡下特征、鑒別診斷等內(nèi)容。圖文并茂，值得收藏，時(shí)時(shí)翻閱！

參考文獻(xiàn)：Yarahmadi A, Najafiyan H, Yousefi MH, et al. Beyond antibiotics: exploring multifaceted approaches to combat bacterial resistance in the modern era: a comprehensive review. Front Cell Infect Microbiol. 2025;15:1493915. Published 2025 Mar 18. doi:10.3389/fcimb.2025.1493915

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來自：醫(yī)學(xué)abeycd > 《臨床感染》

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