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詳盡闡述了間皮瘤分級系統(tǒng)的發(fā)展、局限性及在細胞學標本中的應用。 間皮瘤相較于其它肺部腫瘤較為少見，大多往往預后不良。目前WHO指南強烈建議對上皮樣間皮瘤進行分級。經(jīng)典的分級系統(tǒng)根據(jù)核特征，將其分為三級，各級的生存率具有顯著差異。目前，WHO指南建議間皮瘤的分級系統(tǒng)，應結(jié)合細胞核特點及壞死，將其分為兩級（低級別和高級別）。美國威斯康辛大學醫(yī)學院的Jefree J Schulte博士為通訊作者，在病理學知名期刊Histopathology上發(fā)表的題為“Updates on grading mesothelioma”的綜述文章，詳盡闡述了間皮瘤分級系統(tǒng)的發(fā)展、局限性及在細胞學標本中的應用。本期甘肅省人民醫(yī)院病理科陳旭老師將這篇綜述要點編譯如下，供相關醫(yī)師參考。上皮樣間皮瘤中核分級系統(tǒng)的發(fā)展2012年，美國學者Kadota首次提出了上皮樣間皮瘤中核分級系統(tǒng)，相關的研究發(fā)現(xiàn)，與潛在預后相關的細胞核特征包括核異型性、核-胞質(zhì)比、染色質(zhì)模式、核內(nèi)包涵體、突出的核仁、有絲分裂計數(shù)和非典型的有絲分裂。其中，核異型性和有絲分裂計數(shù)是獨立的預后因素。根據(jù)這兩個參數(shù)，Kadota首次提出三層分級系統(tǒng)，根據(jù)核異型性和有絲分裂計數(shù)進行評分。三級分組的總生存率差異相當顯著。Kadota的研究顯示，最低的核級（1級），中位生存期僅為2年多。而最高級別（3級），其中位生存期僅為5個月。核異型性是根據(jù)核的大小和不規(guī)則性進行評分的。核異型性評分1分，僅為輕度的核異型性，其特征是細胞核均勻，大小和形狀相似。核異型性評分2分，為中度異型性，其特征是細胞核中等大小，大小和形狀都有一定的不規(guī)則性。核異型性評分3分，為重度異型性，其特征是核多形性奇異，大小和形狀變化顯著，常伴有明顯的核仁。如果核異型性占整個腫瘤區(qū)域的5%以上，則認為是顯著異型。有絲分裂計數(shù)評分，是基于10個HPF的計數(shù)進行的。每10 HPF見1個有絲分裂，為低有絲分裂活性，評分為1分；每10 HPF見2-4個有絲分裂，為中度有絲分裂活性，評分為2分；每10 HPF大于或等于5個有絲分裂數(shù)，為高有絲分裂活性，評分為3分。最終的分級取決于核異型性評分及有絲分裂計數(shù)評分之和，總評分2-3分為1級，4-5分為2級，6分為3級。各級患者預后之間具有明顯的統(tǒng)計學差異。圖1.（A-C）輕度核異型性（核評分1分）。這些低級別間皮瘤的細胞核相對均勻，多形性不明顯?？梢娚贁?shù)核仁，但是并不明顯。圖2.（A-C）中度核異型性（核評分2分）。與圖1相比，這些細胞核具有更多的多形性和更突出的核仁。圖3（A-C）重度核異型性（核評分3分）。這些高級別間皮瘤的細胞核表現(xiàn)出明顯的多形性、奇異形核、突出的核仁和不典型的有絲分裂。圖4. 所有患者的復發(fā)時間與核分級的關系。(a)重度核異型性患者中位復發(fā)時間最短，其次為中度、輕度。(b)有絲分裂計數(shù)高和中度的患者中位復發(fā)時間比低的患者短。(c)核II級患者的中位復發(fā)時間短于I級患者。圖5. 按核分級分組患者的總生存率。(a)核分級評分為2和3，總生存率最好。4分和5分的總生存率曲線相似，總生存率為中等?？偡譃?分，總生存率最差。(b)III級患者的中位總生存期最差，其次是II級和I級患者。2018年，美國學者Rosen發(fā)現(xiàn)在上皮樣間皮瘤中，壞死與腫瘤預后相關?；诖隧椦芯?，結(jié)合上皮樣間皮瘤的核分級系統(tǒng)，Rosen提出了兩級分級系統(tǒng)。該分級系統(tǒng)基于三層分級系統(tǒng)，加入腫瘤壞死。新的雙層系統(tǒng)將上皮樣間皮瘤分為低級別和高級級別兩類。新的雙層系統(tǒng)于2018年得到EURACAN/IASLC協(xié)會的承認。低級別包括所有核1級，以及核2級無壞死的病例。高級別包括核2級伴壞死，以及所有核3級的病例。目前，新的WHO分類系統(tǒng)推薦這種兩級分級系統(tǒng)，可適用于活檢標本。圖6. 壞死和生長模式下的總生存率。(a)腫瘤出現(xiàn)壞死的患者的總生存率低于無壞死的患者。(b)在單因素分析中，以實體生長模式（50%實性生長）為主的腫瘤患者的總生存率比以非實體生長模式為主的腫瘤患者預后更差。圖7. 高級別間皮瘤。A、B為明顯的地圖狀壞死區(qū)域，C為點狀壞死。核分級系統(tǒng)與腫瘤形態(tài)及分子改變的關系某些形態(tài)學特征與所有亞型的間皮瘤的預后相關。這些特征包括形態(tài)學模式、基質(zhì)特征和細胞學特征，均與預后相關：（1）>50%實體結(jié)構(gòu)的上皮樣間皮瘤與不良預后相關；（2）間質(zhì)大于50%粘液樣物質(zhì)的間皮瘤與良好預后相關；在上皮樣間皮瘤中，除了多形性上皮樣間皮瘤外，大多數(shù)這些形態(tài)學特征與腫瘤分級之間的聯(lián)系尚未得到很好的研究。多形性上皮樣間皮瘤與非多形性間皮瘤相比，總生存率更差，多形性上皮樣間皮瘤應被視為一個獨立的預后組。特定的基因改變似乎會影響預后。在大多數(shù)研究中，都有報道顯示BAP1突變的間皮瘤的預后良好。與BAP1突變不同，CDKN2A純合子缺失，或MTAP表達缺失與較差的預后相關。胸膜中BAP1突變的間皮瘤，與較低的核分級相關，但腹膜間皮瘤沒有。雖然上皮樣間皮瘤的分級現(xiàn)在被WHO分類系統(tǒng)推薦使用，但該分級系統(tǒng)存在一些局限性。首先，對三層分級系統(tǒng)的使用，大量相關研究進行了強有力的研究和驗證，但兩層分級系統(tǒng)的使用，很大程度上來自專家共識，在推薦臨床使用之前沒有進行強有力的大量相關研究。其次，該分級系統(tǒng)在肺部、胸腔得以廣泛應用，然而，在肺部/胸部以外的間皮瘤中，該分級系統(tǒng)沒有得到相關專家的廣泛認可。最后，在已有的研究中，很少有數(shù)據(jù)探討在間皮瘤的轉(zhuǎn)移部位應用該分級系統(tǒng)的價值。間皮瘤細胞學樣本中的核分級，其可靠性備受爭議。2023年的一項研究得出結(jié)論，在胸腔積液細胞學標本中評估間皮瘤某些形態(tài)學特征，在方法上具有可行性。細胞學和手術(shù)標本核異型性之間的一致性為100%。在兩種標本類型之間的壞死檢測中也有很高的一致性。然而，目前核分級系統(tǒng)在細胞學標本中的應用需謹慎，因為該系統(tǒng)需要在2mm2區(qū)域進行核分裂計數(shù)，但在細胞學標本中，很少有此類核分裂計數(shù)方式的相關研究。圖8. 間皮瘤細胞學和手術(shù)標本核異型性之間具有高度一致性。10-20%的間皮瘤起源于腹膜。該分級系統(tǒng)在腹膜間皮瘤中的應用，專家還沒有達成共識。2023年，美國學者Schulte的研究顯示，在腹膜上皮樣間皮瘤中，三級核分級系統(tǒng)可以有效預測患者預后，然而，壞死與患者預后不相關。然而，截至目前為止，專家對于如何以及是否應該對腹膜間皮瘤進行分級，尚未形成共識。2018年，意大利學者Pelosi提出了一種基于組織學亞型、壞死、有絲分裂計數(shù)和Ki-67指數(shù)的分級系統(tǒng)，根據(jù)上述要素對間皮瘤進行評分，然后將這些評分相加（PGS評分），將其分為三級，1級：PGS評分0分；2級：PGS評分1-3分；3級：PGS評分≥4分，各級之間的預后具有統(tǒng)計學差異。2022年，澳大利亞學者Fuchs提出一種基于年齡、組織學類型、壞死、核分裂、細胞核的非典型性、BAP1免疫組化染色模式的分級系統(tǒng)（MWGS分級系統(tǒng)），對上述要素進行評分，然后將這些評分相加，根據(jù)總分，將其分為三級，低級別：0-3分，中級別：4-6分，高級別：7-10分。各級別預后差異顯著。近年來，上皮樣間皮瘤分級系統(tǒng)的發(fā)展已經(jīng)出現(xiàn)。目前的兩級分級系統(tǒng)的具有如下優(yōu)點：易開發(fā)性和易用性。雙層分級系統(tǒng)源于大型研究，采用多變量分析，提取影響預后的最顯著的組織學特征。然而，該分級系統(tǒng)仍存在不足，首先，該分級系統(tǒng)只能應用于上皮樣間皮瘤，其次，該分級系統(tǒng)的真正預后預測能力尚未得到證實。最后，臨床醫(yī)師針對該系統(tǒng)的治療策略尚未制定。隨著在間皮瘤治療中應用免疫治療，間皮瘤預后已有所改善。在接受免疫治療的間皮瘤患者中，免疫治療藥物如何影響間皮瘤分級，目前尚不清楚。總之，WHO指南目前建議所有診斷為上皮樣間皮瘤的標本，均應使用兩層分級系統(tǒng)進行分級。目前WHO指南還沒有建議對非上皮樣間皮瘤或間皮瘤細胞學標本進行分級。雖然間皮瘤核分級的概念已經(jīng)存在了十多年，但它的應用，主要局限于病理醫(yī)師，直到最近才簡化分級并推薦廣泛使用。未來分級系統(tǒng)是如何廣泛應用于病理診斷，以及如何將分級系統(tǒng)應用于臨床實踐，將有待于研究。長按識別二維碼 或點擊閱讀原文 更多文章“一飽眼?！?/span> [1].Schulte JJ, Husain AN. Updates on grading mesothelioma. Histopathology. 2024 Jan;84(1):153-162. doi: 10.1111/his.15065. Epub 2023 Oct 23. PMID: 37872123.[2].Kadota K, Suzuki K, Colovos C, et al. A nuclear grading system is a strong predictor of survival in epitheloid diffuse malignant pleural mesothelioma[J]. Modern Pathology, 2012, 25(2): 260-271.[3].Rosen L E, Karrison T, Ananthanarayanan V, et al. Nuclear grade and necrosis predict prognosis in malignant epithelioid pleural mesothelioma: a multi-institutional study[J]. Modern Pathology, 2018, 31(4): 598-606.[4].Li Y, Salama A M, Baine M K, et al. Reliability of assessing morphologic features with prognostic significance in cytology specimens of epithelioid diffuse pleural mesothelioma and implications for cytopathology reporting[J]. Cancer Cytopathology, 2023, 131(8): 495-506.
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