理化研究所

用豐富的鈉和鐵成功地進(jìn)行了可持續(xù)合成

-偶聯(lián)反應(yīng)歷史上新的一頁(yè)-

理化學(xué)研究所(理研)環(huán)境資源科學(xué)研究中心功能有機(jī)合成化學(xué)研究小組高級(jí)研究員淺子壯美、埃利埃什·勞瑞恩小組組長(zhǎng)等的國(guó)際聯(lián)合研究小組具有良好的可持續(xù)性和環(huán)境協(xié)調(diào)性鈉( Na )^[1]と鐵( Fe )^[2]以為基礎(chǔ)的可持續(xù)(可持續(xù))的同質(zhì)偶聯(lián)反應(yīng)^[3]と交叉偶聯(lián)反應(yīng)^[4]的開發(fā)成功了。

本研究成果如下:鋰( Li )^[5]や鈀( Pd )^[6]在給出擺脫這些依賴于稀有金屬的交叉偶聯(lián)反應(yīng)的指導(dǎo)方針的同時(shí)，期待著構(gòu)筑新一代有機(jī)合成法所要求的“可持續(xù)有機(jī)合成”的學(xué)理。

為了合成具有目標(biāo)分子結(jié)構(gòu)的分子，有一種方法是首先部分合成該分子，然后使其分子零件結(jié)合。 合成復(fù)雜醫(yī)藥品、農(nóng)藥、有機(jī)電子材料的基礎(chǔ)技術(shù)有結(jié)合同一分子零件的同偶聯(lián)反應(yīng)和結(jié)合不同分子零件的交叉偶聯(lián)反應(yīng)。

交叉偶聯(lián)反應(yīng)的催化劑嚴(yán)重依賴昂貴且有毒性的鈀，起始原料(例如含鋅或硼有機(jī)金屬反應(yīng)劑^[7])的調(diào)制中也大量使用了稀有元素鋰。 因此，希望開發(fā)出使用豐富資源的可持續(xù)偶聯(lián)反應(yīng)。

這次，國(guó)際共同研究小組在世界上首次達(dá)成了將地球上豐富且普遍存在的鈉作為有機(jī)反應(yīng)劑，將鐵用作催化劑的交叉偶聯(lián)反應(yīng)。

本研究根據(jù)科學(xué)雜志《同步》刊登在了在線版( 3月25日:日本時(shí)間3月25日)上。

鐵( Fe )催化劑作用下有機(jī)鈉( Na )反應(yīng)劑的偶聯(lián)反應(yīng)

背景

為了合成具有目標(biāo)分子結(jié)構(gòu)的分子，有一種方法是首先部分合成該分子，然后使其分子零件結(jié)合。 其中有結(jié)合相同分子零件的同質(zhì)偶聯(lián)反應(yīng)和結(jié)合不同分子零件的交叉偶聯(lián)反應(yīng)。

同質(zhì)偶聯(lián)反應(yīng)是對(duì)合成例如有機(jī)電子材料中多見(jiàn)的對(duì)稱分子有用的反應(yīng)。 在將帶負(fù)電荷有機(jī)金屬反應(yīng)劑彼此連結(jié)的情況下，會(huì)奪取多馀的電子氧化劑^[8]需要添加。

交叉偶聯(lián)反應(yīng)是在過(guò)渡金屬催化劑存在下由兩種有機(jī)化合物(親核試劑^[4]と親電試劑^[4])連接合成新有機(jī)化合物的反應(yīng)。 通過(guò)在作為原料的有機(jī)化合物中預(yù)先導(dǎo)入性質(zhì)不同的反應(yīng)活性官能團(tuán)(具有特定結(jié)構(gòu)功能的原子團(tuán))，可以按照反應(yīng)設(shè)計(jì)在目標(biāo)位置形成新的鍵。 迄今為止，各種有機(jī)金屬反應(yīng)劑已被用作具有碳-金屬鍵的親核試劑。

2010年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)獲獎(jiǎng)研究的交叉偶聯(lián)反應(yīng)是以碳-鋅或碳-硼鍵的有機(jī)鋅反應(yīng)劑或有機(jī)硼反應(yīng)劑為原料的偶聯(lián)反應(yīng)。

在交叉偶聯(lián)反應(yīng)中使用的這些有機(jī)鋅反應(yīng)劑和有機(jī)硼反應(yīng)劑的制備中，有時(shí)會(huì)以含有鋰的化合物為媒介，但鋰是稀有金屬，存在資源不均和價(jià)格高漲的風(fēng)險(xiǎn)。 因此，希望從稀有金屬鋰替代為豐富且普遍存在的鈉。

另外，從近年興盛的鈉離子電池的研究中，也可以看出那樣的機(jī)會(huì)的高漲。 但是，由于有機(jī)鈉化合物的高效制備方法本身直到最近還不存在，所以使用鈉的有機(jī)合成的開發(fā)大大落后。

實(shí)際上，使用金屬鈉(塊)的偶聯(lián)反應(yīng)( Wurtz，F(xiàn)ittig，Wurtz-Fittig反應(yīng))被認(rèn)為是“最古老的偶聯(lián)反應(yīng)”。 但是，由于難以生成活性高的有機(jī)鈉化合物和控制反應(yīng)，經(jīng)常發(fā)生副反應(yīng)，難以高效地只得到目標(biāo)產(chǎn)物，在近一個(gè)半世紀(jì)的時(shí)間里被忽視了。

淺子高級(jí)研究員們開發(fā)了使用在礦物油中分散有鈉微粒的金屬鈉分散體( SD )，自由調(diào)制有機(jī)鈉化合物的方法，并報(bào)告了以合成的有機(jī)鈉化合物為原料的交叉偶聯(lián)反應(yīng)^{注1、2 )}。 雖然這是用豐富的鈉代替稀有金屬鋰的先驅(qū)性研究，但是作為偶聯(lián)反應(yīng)的催化劑需要使用稀有金屬鈀。

因此，國(guó)際共同研究小組通過(guò)將有機(jī)鈉化學(xué)和最新的有機(jī)過(guò)渡金屬化學(xué)融合，精密控制“最古老的偶聯(lián)反應(yīng)”Wurtz-Fittig反應(yīng)，向有用的合成方法進(jìn)行了挑戰(zhàn)。 并且，為了進(jìn)一步發(fā)揮有機(jī)鈉化合物所具有的資源優(yōu)勢(shì)，我們的目標(biāo)是開發(fā)和鈉一樣在地球上以豐富的鐵為催化劑的偶聯(lián)反應(yīng)。

• 注1 )" organo sodium compounds for catalytic cross-coupling，" S. Asako，H. Nakajima，K. Takai，火影忍者2019、2和297.( /10.1038/s 41929-019-0250-6 )
• 注2 )" halogen-sodium exchange enables efficient access to organo sodium compounds，" S. Asako，I. Takahashi，H. Nakajima，L. IliesCommunications Chemistry2021、4和76.( /10.1038/s 42004-021-00513-2 )

研究方法和成果

國(guó)際共同研究小組使用SD，對(duì)氯化芳基(直接還原法)^{注1 )}或溴化芳基(鹵素-鈉交換)^{注2 )}所以以幾乎100%的效率調(diào)制了有機(jī)鈉反應(yīng)劑。 由于幾乎沒(méi)有高反應(yīng)性的副產(chǎn)物，所以制備的有機(jī)鈉反應(yīng)劑可以穩(wěn)定存在一段時(shí)間。 使用該制備的有機(jī)鈉反應(yīng)劑，對(duì)使用鐵催化劑的均偶聯(lián)反應(yīng)和交叉偶聯(lián)反應(yīng)的開發(fā)提出了挑戰(zhàn)。

首先，在鐵催化劑的有機(jī)鈉反應(yīng)劑的均偶聯(lián)反應(yīng)中對(duì)氧化劑進(jìn)行了各種研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)di-tert-butyl peroxide(DTBP )以最好的收率提供了同質(zhì)偶聯(lián)體。 通過(guò)在直接還原法和鹵素-鈉交換制備的各種有機(jī)鈉反應(yīng)劑中添加DTBP作為氧化劑，利用鐵催化劑氧化同質(zhì)偶聯(lián)反應(yīng)^[3]順利進(jìn)行了(圖1a )。

接著，設(shè)計(jì)由有機(jī)鈉反應(yīng)劑作為親核試劑、鹵代烷作為親電試劑、鐵催化劑組成交叉偶聯(lián)反應(yīng)，N,N,N',N被稱為' -四甲基乙二胺( TMEDA )的二胺化合物^[9]中所述情節(jié)，對(duì)概念設(shè)計(jì)中的量體外部表面積進(jìn)行分析。

本研究通過(guò)分為(1)制備有機(jī)鈉化合物的階段和(2)用鐵催化制備的有機(jī)鈉化合物的偶聯(lián)反應(yīng)兩個(gè)階段，抑制了Wurtz-Fittig反應(yīng)中出現(xiàn)的副反應(yīng)，實(shí)現(xiàn)了反應(yīng)效率的最大化。

表明了使用本方法，可以進(jìn)行有機(jī)電子材料的合成(同偶聯(lián))和含有生物活性化合物膽固醇衍生物的伯和仲烷基親電子劑的官能團(tuán)化(交叉偶聯(lián))。

圖1鐵催化劑完成的氧化均偶聯(lián)反應(yīng)和交叉偶聯(lián)反應(yīng)

• ( a )鐵催化劑與氧化劑對(duì)有機(jī)鈉反應(yīng)劑的氧化同質(zhì)偶聯(lián)反應(yīng)。 展示了適用于對(duì)稱分子的合成，被稱為有機(jī)電子材料的TPB和CBP，以及DPVBi的可持續(xù)合成的例子。 收率( % )表示純化操作后分離收率。
• ( b )鐵催化有機(jī)鈉反應(yīng)劑與鹵代烷的交叉偶聯(lián)反應(yīng)。 在二胺添加劑的存在下與親電子試劑鹵代烷發(fā)生了立體特異性反應(yīng)。 可以將膽固醇衍生物官能團(tuán)化。 收率( % )表示純化操作后分離收率。

為了在分子水平上闡明交叉偶聯(lián)反應(yīng)機(jī)理，合成了以TMEDA為配體的有機(jī)鈉化合物和有機(jī)鐵絡(luò)合物，¹H DOSY NMR (擴(kuò)散對(duì)齊光譜法)^[11]實(shí)驗(yàn)；及x射線晶體結(jié)構(gòu)分析^[12]來(lái)分析結(jié)構(gòu)。

首先，發(fā)現(xiàn)TMEDA通過(guò)部分解開不溶于烴溶劑中的2-甲氧基苯基鈉( Ar-Na )的締合狀態(tài)，從而提高其溶解性。 另外，還明確了由4分子的2-甲氧基苯基鈉和2分子的TMEDA構(gòu)成的4聚體結(jié)構(gòu)(圖2a )。

接著，對(duì)預(yù)先配位了TMEDA的Fe絡(luò)合物，分別調(diào)節(jié)當(dāng)量使其與有機(jī)鈉化合物反應(yīng)，從而取代一個(gè)或兩個(gè)芳基(2-甲氧基苯基: Ar )有機(jī)鐵絡(luò)合物^[13]合成了Fe-1和Fe-2，通過(guò)x射線晶體結(jié)構(gòu)分析確定了其結(jié)構(gòu)(圖2b )。 使用了鎂反應(yīng)劑的先行研究和合成的有機(jī)鐵絡(luò)合物Fe-1和Fe-2計(jì)量反應(yīng)^[14]的結(jié)果表明，F(xiàn)e-2在催化劑循環(huán)的最初從親電試劑開始烷基自由基^[15]我們發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)e-1分別在捕獲烷基自由基和產(chǎn)生偶聯(lián)產(chǎn)物方面發(fā)揮著重要的作用。

即，TMEDA是有機(jī)鈉化合物的會(huì)合體^[10]發(fā)現(xiàn)通過(guò)解開提高溶解性的同時(shí)，通過(guò)對(duì)鐵催化劑配位來(lái)控制偶聯(lián)反應(yīng)中的反應(yīng)性。

圖2有機(jī)鈉化合物及有機(jī)鐵配合物的合成與結(jié)構(gòu)確定

• ( a )通過(guò)在有機(jī)鈉化合物Ar-Na中添加TMEDA，可以得到由4分子的Ar-Na和2分子的TMEDA構(gòu)成的4聚體結(jié)構(gòu)[(ArNa ) ]₄( TMEDA )₂確認(rèn)了。
• ( b )通過(guò)對(duì)TMEDA配位的鐵絡(luò)合物添加1當(dāng)量或2當(dāng)量的有機(jī)鈉化合物Ar-Na合成了相應(yīng)的有機(jī)鐵絡(luò)合物Fe-1和Fe-2。

( a ) ( b )的結(jié)構(gòu)都是通過(guò)x射線晶體結(jié)構(gòu)分析確定的。

今后的期待

資源匱乏的日本很多元素資源都依賴進(jìn)口。 為了解決這樣緊迫的課題，日本稱“元素戰(zhàn)略^[16]”的觀點(diǎn)將稀有元素置換為普遍元素的研究正在盛行。 鋰是代表性的稀有元素，隨著2019年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)獲獎(jiǎng)研究鋰離子電池的制造開發(fā)，可以預(yù)想今后鋰的需求也會(huì)持續(xù)高漲。 在這樣的背景下，將資源稀少且偏在的鋰替換為豐富且普遍存在的鈉的研究在二次電池領(lǐng)域很盛行，但在有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域起步較晚。

我認(rèn)為，本研究成果為我們重新思考在有機(jī)合成方面依賴了一個(gè)多世紀(jì)的結(jié)果、過(guò)于理所當(dāng)然的鋰的使用提供了契機(jī)，同時(shí)，在交叉偶聯(lián)反應(yīng)的歷史上刻下了利用鈉和鐵的可持續(xù)反應(yīng)，在科學(xué)上也具有深遠(yuǎn)的意義 今后，我們也會(huì)通過(guò)有機(jī)鈉化學(xué)的開拓，在開發(fā)鋰的替代技術(shù)的同時(shí)，為了能夠開發(fā)出不屬于單純的替代技術(shù)的有機(jī)鈉化學(xué)才有可能的科學(xué)技術(shù)而繼續(xù)推進(jìn)研究。 期待本研究的努力有助于有機(jī)合成中脫稀有金屬這一命題^{注3 )}。

這次的研究是聯(lián)合國(guó)規(guī)定的17個(gè)目標(biāo)“可持續(xù)發(fā)展目標(biāo)( SDGs )^[17]”中“9 .為產(chǎn)業(yè)和技術(shù)革新奠定基礎(chǔ)”“12 .制造責(zé)任承擔(dān)責(zé)任”做出了巨大貢獻(xiàn)的成果。

• 注3 )2022年12月22日研究前沿“用鈉打開脫稀有金屬的世界」

補(bǔ)充說(shuō)明

• 1.鈉( Na )
  鈉( Na )是原子編號(hào)為11的堿金屬元素。 鈉這個(gè)名稱來(lái)源于德語(yǔ)，在英語(yǔ)中表示為Sodium (銠)。
• 2.鐵( Fe )
  屬于周期表第3族到第11族的元素稱為過(guò)渡金屬。 鐵是屬于第8族的原子編號(hào)26的過(guò)渡金屬元素。 眾所周知，鐵是地壇中絕對(duì)豐富的過(guò)渡金屬，而且廉價(jià)且低毒性。
• 3.同質(zhì)偶聯(lián)反應(yīng)、氧化同質(zhì)偶聯(lián)反應(yīng)
  同質(zhì)偶聯(lián)反應(yīng)是指兩個(gè)同一分子結(jié)合的反應(yīng)。 氧化同質(zhì)偶聯(lián)反應(yīng)是指兩個(gè)相同的有機(jī)分子或有機(jī)金屬化合物在氧化劑存在下結(jié)合形成新分子的化學(xué)反應(yīng)。
• 4.交叉偶聯(lián)反應(yīng)、親核試劑、親電試劑

交叉偶聯(lián)反應(yīng)是將不同有機(jī)化合物的碳和碳相互連接形成新的碳-碳鍵的反應(yīng)。 2010年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)?lì)C發(fā)給了“有機(jī)合成中的鈀催化交叉偶聯(lián)”。 以碳-鋅或碳-硼鍵的有機(jī)鋅反應(yīng)劑或有機(jī)硼反應(yīng)劑為原料的反應(yīng)，以開發(fā)者的名字(根岸英一、鈴木章和宮浦憲夫)為名分別稱為根岸偶聯(lián)物或鈴木-宮浦偶聯(lián)物。 作為構(gòu)成該反應(yīng)的要素，可以列舉出原料①親核試劑和②親電試劑，以及③催化劑。 親核試劑具有碳-金屬鍵，碳在形式上帶有負(fù)電荷。 親電試劑一般帶有碳-鹵鍵，碳在形式上帶有正電荷。 催化劑是加快化學(xué)反應(yīng)反應(yīng)速度的物質(zhì)，催化劑本身在反應(yīng)前后沒(méi)有變化。

• 5.鋰( Li )
  鋰是原子編號(hào)為3的堿金屬元素。 無(wú)論是儲(chǔ)量還是產(chǎn)量，智利、澳大利亞、阿根廷、中國(guó)這前四大國(guó)家都占大部分。 主要用途是鋰離子電池的原料。
• 6.鈀( Pd )
  鈀是屬于第10族的原子序數(shù)為4.6的過(guò)渡金屬元素，被用作各種催化劑。 在有機(jī)合成領(lǐng)域，它經(jīng)常作為根岸偶聯(lián)反應(yīng)和鈴木-宮浦偶聯(lián)反應(yīng)等的催化劑。
• 7.有機(jī)金屬反應(yīng)劑
  將具有碳-金屬鍵的有機(jī)金屬化合物用作合成反應(yīng)的原料時(shí)，將其稱為有機(jī)金屬反應(yīng)劑。 含有鋰、鎂、鋅、硼作為金屬的物質(zhì)等在有機(jī)合成中被廣泛利用。
• 8.氧化劑
  在化學(xué)反應(yīng)中從反應(yīng)對(duì)象那里奪取電子，進(jìn)行氧化的反應(yīng)劑。
• 9.N,N,N',N被稱為' -四甲基乙二胺( TMEDA )的二胺化合物

具有兩個(gè)氮原子的有機(jī)化合物。 因與各種金屬配位而聞名，通過(guò)與金屬形成絡(luò)合物來(lái)調(diào)整金屬的反應(yīng)性，提高在有機(jī)溶劑中的溶解性。 結(jié)構(gòu)式參照下圖。

• 10.會(huì)合體
  同一分子聚集多個(gè)，像單一分子一樣行動(dòng)的現(xiàn)象稱為締合。 那個(gè)締合的分子的集合叫做締合體。
• 11.¹H DOSY NMR (擴(kuò)散對(duì)齊光譜法)
  是核磁共振( NMR )分析法的一種，利用混合物中不同分子的擴(kuò)散系數(shù)的差異可以進(jìn)行光譜分離。 本研究用于估算締合體的分子量。
• 12.x射線晶體結(jié)構(gòu)分析
  這是決定結(jié)晶中所含分子化學(xué)結(jié)構(gòu)的方法之一。 對(duì)晶體照射x射線后，通過(guò)原子周圍的電子根據(jù)晶體結(jié)構(gòu)向特定的方向衍射，根據(jù)其強(qiáng)度可以得到電子密度的三維分布圖。 通過(guò)分析該衍射圖案，可以得到結(jié)晶狀態(tài)的分子結(jié)構(gòu)。 本研究制作了對(duì)象分子的單晶，決定了化學(xué)結(jié)構(gòu)。
• 13.有機(jī)鐵絡(luò)合物
  以鐵為中心元素的絡(luò)合物中，具有碳-鐵鍵的物質(zhì)。 通常具有碳-金屬鍵的絡(luò)合物稱為有機(jī)金屬絡(luò)合物。
• 14.計(jì)量反應(yīng)
  化學(xué)反應(yīng)所用試劑相對(duì)于起始原料使用1當(dāng)量(化學(xué)計(jì)量)以上時(shí)，其反應(yīng)稱為計(jì)量反應(yīng)。 為了調(diào)查金屬催化反應(yīng)的反應(yīng)機(jī)理，有時(shí)進(jìn)行金屬的計(jì)量反應(yīng)實(shí)驗(yàn)。
• 15.烷基自由基
  烷烴的碳-氫鍵均等裂解，去除氫原子時(shí)產(chǎn)生的碳自由基。 由于碳的最外殼電子只有7個(gè)(滿足八位( Octet )定律的8個(gè)穩(wěn)定)，一般反應(yīng)性較高。 在本反應(yīng)中，烷基親電試劑的碳-鹵素鍵的均等開裂會(huì)產(chǎn)生烷基自由基。
• 16.元素戰(zhàn)略
  在日本提出并定義的用語(yǔ)、想法、概念。 在日本第3期科學(xué)技術(shù)基本計(jì)劃中被定義，在文部科學(xué)省和經(jīng)濟(jì)產(chǎn)業(yè)省的主導(dǎo)下作為國(guó)家戰(zhàn)略之一被推進(jìn)。 而且，這不僅是日本的戰(zhàn)略，也是謀求科學(xué)進(jìn)步，挖掘各種元素所具有的潛能，實(shí)現(xiàn)不依賴于元素資源的全世界和平與持續(xù)社會(huì)的科學(xué)概念。 英文名稱為元素策略初始化( ESI )。
• 17.可持續(xù)發(fā)展目標(biāo)( SDGs )
  2015年9月聯(lián)合國(guó)峰會(huì)通過(guò)的《可持續(xù)發(fā)展2030議程》所載2016-2030年國(guó)際目標(biāo)。 由實(shí)現(xiàn)可持續(xù)世界的17個(gè)終點(diǎn)、169個(gè)目標(biāo)構(gòu)成，不僅是發(fā)展中國(guó)家，發(fā)達(dá)國(guó)家自身也在努力實(shí)現(xiàn)通用(普遍)，日本也在積極地努力(從外務(wù)省主頁(yè)進(jìn)行了一部分變更后轉(zhuǎn)載)。

國(guó)際聯(lián)合研究小組

理化研究所環(huán)境資源科學(xué)研究中心功能有機(jī)合成化學(xué)研究小組

領(lǐng)隊(duì)埃利·埃施勞萊恩( ILIES Laurean )

高級(jí)研究員淺子壯美

基礎(chǔ)科學(xué)特別研究員高橋一光

伯爾尼大學(xué)(瑞士)

教授赫維婭·伊娃( HEVIA Eva )

研究員托爾塔哈達(dá)安德烈( TORTAJADA Andreu )

博士研究生安德森·大衛(wèi)( ANDERSON E. David )

研究支援

本研究是日本學(xué)術(shù)振興會(huì)( JSPS )科學(xué)研究費(fèi)資助事業(yè)基礎(chǔ)研究( b )“利用豐富穩(wěn)定化合物開拓可持續(xù)有機(jī)合成(研究代表者:淺子壯美)”、 該年輕人的研究“由有機(jī)催化劑和普遍金屬催化劑引領(lǐng)的有機(jī)鈉化學(xué)(研究代表者:高橋一光)”“用鐵催化劑和有機(jī)鈉化合物開拓的可持續(xù)精密有機(jī)合成(研究代表者:高橋一光)”、 文部科學(xué)省( MEXT )科研經(jīng)費(fèi)資助事業(yè)學(xué)術(shù)變革領(lǐng)域研究( a )“螺吡啶的光功能開拓(研究代表:淺子壯美)”、福岡直彥紀(jì)念財(cái)團(tuán)研究資助(研究代表:淺子壯美)、服部報(bào)公會(huì)工學(xué)研究獎(jiǎng)勵(lì)補(bǔ)助金(研究代表:淺子壯美)、離子工程振興財(cái)團(tuán)研究資助

原論文信息

• Ikko Takahashi，Andreu Tortajada，David E. Anderson，Laurean Ilies，Eva Hevia，Sobi Asako，" iron-catalyse d direct coupling of同步, 10.1038/s44160-025-00771-1

主講人

理化研究所

環(huán)境資源科學(xué)研究中心 功能有機(jī)合成化學(xué)研究小組

領(lǐng)隊(duì)埃利·埃施勞萊恩( ILIES Laurean )

高級(jí)研究員淺子壯美

伊利埃施勞萊恩

淺子壯美