每個(gè)靶向藥耐藥之后，是否做基因檢測(cè)大家心里沒(méi)底，因?yàn)椴恢澜酉聛?lái)還有什么藥可以用。此前我有很多直播和短視頻給大家講解這類內(nèi)容，但是如果找這些內(nèi)容可能需要看很長(zhǎng)的視頻或者零碎收集信息，今天我把主干內(nèi)容提煉出來(lái)，給大家作為提綱收藏使用，需要哪些局部的細(xì)節(jié)內(nèi)容，大家根據(jù)關(guān)鍵字在公眾號(hào)上搜索就可以。

每個(gè)基因?qū)?yīng)的小標(biāo)題字體已加粗，大家可以直接劃到自己感興趣的部分，文末有基因檢測(cè)福利。

（一）EGFR敏感型突變，包括常見(jiàn)敏感型19del、L858R和少見(jiàn)敏感型719、768、861突變

一代藥：吉非替尼、厄洛替尼、?？颂婺岬?br>

耐藥可能出現(xiàn)的變異類型：

EGFR繼發(fā)T790M突變，三代藥的敏感靶點(diǎn)；

MET擴(kuò)增，聯(lián)合MET Ib型抑制劑有效率高（具體藥物可看MET部分）；

繼發(fā)HER-2擴(kuò)增，更換EGFR二代藥敏感；

比較罕見(jiàn)出現(xiàn)RET融合、BRAF突變、KRAS突變，部分有靶向藥可以更換或者聯(lián)合，EGFR一代繼發(fā)耐藥部分通過(guò)組織檢測(cè)仍舊是未知原因耐藥，但比例比較低（注意需要二代測(cè)序，PCR的話除了單查790就很容易落空了）。一些少見(jiàn)敏感型突變耐藥之后沒(méi)有明確原因，可能是藥物代謝方面導(dǎo)致藥物濃度不足，畢竟針對(duì)這些少見(jiàn)突變，一代藥本身就在有效濃度界限上徘徊，更換二代或三代藥后有一定機(jī)會(huì)直接有效。

二代藥：阿法替尼、達(dá)可替尼

出現(xiàn)T790M、MET擴(kuò)增以及一些罕見(jiàn)情況與一代藥類似，不再贅述，但是二代藥用藥期間不太可能新增HER-2擴(kuò)增。

三代藥：奧希替尼、阿美替尼、伏美替尼、貝福替尼、拉澤替尼等

分兩種情況，一線三代和一二代耐藥后有T790M的三代

一線三代耐藥可能出現(xiàn)的變異類型：

繼發(fā)出現(xiàn)EGFR C797S突變，更換劑量較高的一代藥或者參加四代藥臨床獲益機(jī)會(huì)較高；

MET擴(kuò)增，聯(lián)合MET Ib型抑制劑有效率高（具體藥物可看MET部分）；

繼發(fā)HER-2擴(kuò)增，更換EGFR二代藥敏感；

繼發(fā)出現(xiàn)EGFR融合、EGFR L718V錯(cuò)義突變，這是二代藥敏感的靶點(diǎn)，但是發(fā)生率較低；

比較罕見(jiàn)出現(xiàn)RET融合、BRAF突變、KRAS突變。

一二代耐藥后有T790M的三代耐藥可能出現(xiàn)的變異類型：

繼發(fā)出現(xiàn)EGFR C797S突變，需要考慮C797S與T790M的順?lè)搓P(guān)系，反式可以考慮一三代聯(lián)合，順式可以考慮布格替尼聯(lián)合西妥昔單抗，二者共同可以考慮的是四代藥臨床；

出現(xiàn)HER-2擴(kuò)增、EGFR融合、EGFR L718V錯(cuò)義突變等同上，只是非一線的三代藥因?yàn)橛蠺790M突變，一代、二代藥都是對(duì)這個(gè)突變類型束手無(wú)策的，所以要考慮三代藥與二代藥聯(lián)合用；

MET擴(kuò)增，聯(lián)合MET Ib型抑制劑有效率高；

比較罕見(jiàn)出現(xiàn)RET融合、BRAF突變、KRAS突變。

EGFR敏感型突變耐藥后通用藥物：

（1）EGFR敏感型突變的繼發(fā)耐藥，有一半以上落在EGFR自身二次變異，還高概率碰見(jiàn)MET擴(kuò)增，因此在研的EGFR-ADC藥物、EGFR和MET雙抗藥物（例如埃萬(wàn)妥單抗）都是適用性比較廣的通用藥物；

（2）EGFR敏感型突變的繼發(fā)耐藥，有一定概率出現(xiàn)HER-2擴(kuò)增，經(jīng)常出現(xiàn)HER-3過(guò)表達(dá)，而HER-3同時(shí)是EGFR（也可以稱之為HER-1）和HER-2的關(guān)鍵配體，對(duì)其進(jìn)行限制可能造成腫瘤細(xì)胞無(wú)法繼續(xù)繁殖，因此，參加HER-3靶點(diǎn)藥物的臨床是一個(gè)不錯(cuò)的選擇（過(guò)去幾年全球范圍開(kāi)臨床的U3-1402，還有國(guó)內(nèi)幾個(gè)正在進(jìn)行的臨床）；

（3）驅(qū)動(dòng)基因之外，還有腫瘤的免疫組化表達(dá)測(cè)出的“新靶點(diǎn)”，近兩年比較成功的是TROP2，已上市并且臨床試驗(yàn)還在進(jìn)一步擴(kuò)大適應(yīng)癥的TROP2-ADC藥物也是具有廣泛通用性的選擇（例如蘆康沙妥珠單抗）；

（4）由于繼發(fā)耐藥之后EGFR還在，如果復(fù)查及時(shí)，在耐藥之初就發(fā)現(xiàn)，仍舊是大部分原有變異類型+少部分耐藥類型，除了常規(guī)治療中的原有靶向藥聯(lián)合化療或者小分子抗血管藥，選擇圍繞EGFR的新的治療方法也是可行的，例如EGFR的mRNA疫苗臨床、EGFR-Protac（水解酶標(biāo)記）藥物臨床。

（二）EGFR 20ins突變

這里先提醒大家，EGFR的第20外顯子是發(fā)生突變最復(fù)雜的一個(gè)外顯子，前文提到的原發(fā)敏感型的768錯(cuò)義、繼發(fā)耐藥出現(xiàn)的T790M、C797S等都是在第20外顯子，大家不要看到20外顯子就以為是插入突變，只用發(fā)生在第20外顯子的某一區(qū)域出現(xiàn)ins或dup的描述才是插入突變。

EGFR 20外顯子前端插入（密碼子數(shù)小于769），初始靶向藥可能選擇EGFR二代藥或者三代藥，繼發(fā)耐藥之后如果未查明或基因檢測(cè)還是僅有20ins，可以考慮更換為泛ERBB抑制劑（注意，這個(gè)是正式的名字，但大家習(xí)慣叫成“20ins專用藥”），包括莫博賽替尼（國(guó)內(nèi)退市）、舒沃替尼，還有眾多正在臨床研究或暫停臨床研究的藥物，這些藥物都是EGFR和HER-2的雙靶點(diǎn)藥物，并非專門(mén)為EGFR 20ins而設(shè)計(jì)，只是在EGFR 20ins上恰好有效率比較高，而同類藥物吡咯替尼則用在了HER-2的激活型突變上（一般是19或20外顯子）。

EGFR 20外顯子后端插入（密碼子數(shù)大于768），初始靶向藥選擇EGFR二代藥或者三代藥的有效率很低，所以就直接選擇泛ERBB抑制劑，而前插也可能直接或序貫選擇泛ERBB抑制劑，這類藥物耐藥之后的研究信息比較少，其中已經(jīng)暫停開(kāi)發(fā)的Poziotinib（習(xí)慣音譯為波齊替尼）曾有一個(gè)研究，繼發(fā)耐藥之后有出現(xiàn)T790M、MET擴(kuò)增，但比例不高，很多是不明原因耐藥，耐藥之后較多選擇化療（可能聯(lián)合免疫）。

（三）MET-14跳躍突變或MET擴(kuò)增

原發(fā)的MET激活，一般選擇Ib型MET抑制劑，無(wú)論是卡馬替尼、特泊替尼、賽沃替尼、谷美替尼、伯瑞替尼，其有效率都足夠高，副作用側(cè)重點(diǎn)有所不同，繼發(fā)耐藥的時(shí)候，往往出現(xiàn)的原因只有MET 1228或1230錯(cuò)義突變，其中有一部分是MET II型抑制劑Cabozantinib（習(xí)慣音譯卡博替尼，編號(hào)昵稱184）的有效可控靶點(diǎn)，其他II型抑制劑近幾年都沒(méi)有值得關(guān)注的消息出現(xiàn)，新藥研發(fā)的同志們需要加把勁啊。

（四）ALK融合

一代藥：克唑替尼等

二代藥：阿來(lái)替尼、塞瑞替尼

“二代半”：布格替尼、恩沙替尼

三代藥：洛拉替尼

ALK融合繼發(fā)耐藥的原因說(shuō)起來(lái)比較簡(jiǎn)單，因?yàn)檫@個(gè)基因變異比較好“馴服”，上一代藥物繼發(fā)耐藥之后60-70%的機(jī)會(huì)出現(xiàn)ALK錯(cuò)義突變恰好落在下一代的藥物范圍之內(nèi)，極少數(shù)情況出現(xiàn)“跳代”，例如一代藥耐藥之后出現(xiàn)三代藥有效而二代藥無(wú)效的1202錯(cuò)義靶點(diǎn)，也有少部分旁路激活或下游激活，例如出現(xiàn)MET擴(kuò)增、BRAF突變、KRAS突變、PIK3CA突變等，因此，ALK融合繼發(fā)耐藥之后往往直接“升代”，有條件可以對(duì)進(jìn)展病灶活檢并且基因檢測(cè)（只能二代測(cè)序，甚至加做MET的FISH，不要做此處無(wú)意義的PCR）坐實(shí)所選藥物的有效率。

ALK融合三代藥繼發(fā)耐藥之后，大概率出現(xiàn)ALK復(fù)合突變，即兩個(gè)甚至三個(gè)ALK突變同時(shí)存在，導(dǎo)致三代藥耐藥，這是ALK四代藥需要解決的問(wèn)題，截止發(fā)文，國(guó)內(nèi)還未開(kāi)展此類臨床，有條件的朋友可以跨國(guó)報(bào)名，但最好提前通過(guò)基因檢測(cè)確認(rèn)，畢竟三代耐藥之后還有ALK之外其他基因?qū)用娴脑颍@些都是四代藥無(wú)法解決的。

（五）ROS1融合

一代藥：克唑替尼、恩曲替尼等

“一代半”：洛拉替尼

二代藥：瑞普替尼、他雷替尼等

ROS1融合目前還沒(méi)有普遍采用一線直接二代藥，因此我們直接討論一代藥的繼發(fā)耐藥就可以：

一代藥的互換沒(méi)有意義，恩曲替尼不是ROS1的二代藥，克唑替尼耐藥之后換恩曲替尼有極個(gè)別患者不明原因獲益，但是每個(gè)月我都能很痛心地看見(jiàn)有人換了之后病情加重，ROS1融合的繼發(fā)耐藥原因大概率是新增ROS1錯(cuò)義突變，而這些錯(cuò)義突變有20-30%落在洛拉替尼的可控范圍內(nèi)，有50%以上落在二代藥瑞普替尼、他雷替尼的范圍內(nèi)，尤其是高頻出現(xiàn)的G2032R突變是二代藥有效而洛拉替尼無(wú)效的。ROS1融合繼發(fā)耐藥也有少部分旁路激活或下游激活，例如出現(xiàn)MET擴(kuò)增、NTRK融合、BRAF突變、KRAS突變等，結(jié)合上面說(shuō)的ROS1錯(cuò)義突變類型也不明確，有條件對(duì)進(jìn)展病灶活檢可以考慮安排二代測(cè)序的基因檢測(cè)（只能二代測(cè)序，甚至加做MET的FISH，不要做此處無(wú)意義的PCR）。

（六）RET融合

一代藥：普拉替尼、塞普替尼

RET融合自從用了專用藥物之后，很少在選擇含抗血管的多靶點(diǎn)藥物，那么，我們就只說(shuō)普拉替尼和/或塞普替尼耐藥之后可能選擇的藥物。

通過(guò)基因檢測(cè)顯示，RET融合繼發(fā)耐藥之后有三個(gè)主要原因：

（1）RET融合繼發(fā)錯(cuò)義突變，主要是RET 804、RET 810兩個(gè)密碼子的錯(cuò)義突變，這是RET二代藥的研發(fā)目標(biāo)；

（2）MET擴(kuò)增，出現(xiàn)之后主要考慮聯(lián)合MET Ib型抑制劑，少數(shù)患者直接選擇更換為Cabozantinib（音譯為卡博替尼，注意，卡博替尼對(duì)RET的伴侶基因有選擇性，KIF5B、TRUM33高度敏感，CCDC6、ERC1無(wú)效）；

（3）BRAF V600E突變，這是一個(gè)早就有藥的下游激活型驅(qū)動(dòng)基因，但是令人苦惱的是，有效率較高又納入醫(yī)保的曲美替尼聯(lián)合達(dá)拉非尼，在繼發(fā)耐藥的時(shí)間點(diǎn)還需再聯(lián)合原驅(qū)動(dòng)基因的靶向藥，耐受性是一個(gè)巨大考驗(yàn)。

這里需要說(shuō)明的是，不同于另外兩個(gè)融合驅(qū)動(dòng)基因ALK、ROS1在一代耐藥自后二代藥命中率那么高，從現(xiàn)在的數(shù)據(jù)來(lái)看，RET融合耐藥之后繼發(fā)錯(cuò)義突變的幾率不足三分之一，也就是說(shuō)，大家無(wú)論是參加二代藥臨床還是自己找藥，都最要經(jīng)過(guò)基因檢測(cè)確定方向在說(shuō)，就在本文發(fā)文之前的RET融合繼發(fā)耐藥的6位基因檢測(cè)的朋友，2人RET繼發(fā)錯(cuò)義、1人繼發(fā)MET擴(kuò)增、1人不明原因、2人BRAF突變，盲目參加二代藥臨床獲益幾率可能不足三分之一。

大家做的什么基因檢測(cè)明確了耐藥原因從而精準(zhǔn)用藥呢？

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