李時珍在《本草綱目》中記載了一只折翅大雁因啄食自然銅而奇跡康復(fù)的神奇故事。這一礦物藥“散瘀接骨”的千年智慧，如今被現(xiàn)代科學(xué)揭開面紗——自然銅中的低價硫，竟是激活骨代謝“破舊立新”的關(guān)鍵鑰匙！

北京中醫(yī)藥大學(xué)楊楨教授團隊研究發(fā)現(xiàn)，中藥自然銅（主含二硫化亞鐵）中的硫元素進入人體后，會酸化血液環(huán)境，看似“破壞骨骼”的破骨作用，實則是啟動成骨新生的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。這種“先破后立”的機制，完美詮釋了中醫(yī)“祛瘀生新”的核心理念，即通過刺激破骨細胞清理壞死組織，為成骨細胞騰出修復(fù)空間，加速骨痂鈣磷沉積。更令人驚嘆的是，自然銅通過低劑量長期給藥，在骨折百日康復(fù)周期中持續(xù)釋放酸化刺激，既規(guī)避了單質(zhì)硫的毒性風(fēng)險，又激活了鐵、鈣、鋅等微量元素的協(xié)同作用。原文已發(fā)表于《上海中醫(yī)藥雜志》2025年第2期杏林漫道欄目。

通信作者  楊楨教授

楊楨，北京中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)學(xué)院方藥系方劑教研室教授、主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師，北京中醫(yī)藥大學(xué)“教學(xué)名師”，國家重點學(xué)科方劑學(xué)學(xué)術(shù)帶頭人。中華中醫(yī)藥學(xué)會方劑學(xué)分會副主任委員，全國高等院校中藥專業(yè)《方劑學(xué)》課程聯(lián)盟副理事長，全國高等院校中醫(yī)專業(yè)《方劑學(xué)》課程聯(lián)盟副秘書長，中國友好和平發(fā)展基金會委員。北京市“李慶業(yè)名老中醫(yī)工作室”學(xué)術(shù)經(jīng)驗傳承人；美國加州中醫(yī)藥大學(xué)客座教授；北京市病理學(xué)會委員；國家中醫(yī)類別醫(yī)師資格考試命審題專家；國家中醫(yī)類別衛(wèi)生專業(yè)技術(shù)資格考試命審題專家。國家中醫(yī)藥管理局中醫(yī)特色療法特聘專家。獲中華中醫(yī)藥學(xué)會優(yōu)秀圖書獎、“我最喜愛的教師”獎和《方劑學(xué)》、《辨證論治學(xué)》優(yōu)秀主講教師獎。主要研究方向：方劑的作用機制。研究內(nèi)容：方劑的配伍機制；處方法；四氣五味，特別是辛味中藥對熱敏通道的影響。發(fā)表中英文論文100余篇，編寫教材12部，獲國家發(fā)明專利2項；主持和承擔國家級、省部級等各類課題14項；承擔教育部邀請國際頂尖學(xué)者來校交流計劃2項。近年來，應(yīng)邀在國內(nèi)外舉辦講座70余次。

自然銅治療骨折有悠久的歷史?！白匀汇~”之名最早見于公元5世紀的《雷公炮炙論》：“石髓鉛即自然銅?！弊匀汇~在傷科的運用最為常見，《本草綱目》載其“辛，平，無毒，主治折傷，散血止痛，破積聚，消瘀血，排膿，續(xù)筋骨”?！断墒诶韨m(xù)斷秘方》有大活血丹含“自然銅（火煅，酸醋淬存性，取半斤）”，紅丸子含“自然銅（煅，醋淬七次，別研）”等多處記載?！妒泪t(yī)得效方》曾記載治療折傷的沒藥圓中“沒藥……自然銅（二兩半，炭火燒）”，亦記載自然銅散中“自然銅（累累然相綴如亂絲者最佳，一兩重）上研細，水飛過，同當歸、沒藥各半錢，和勻……酒調(diào)頻服，仍以手摩痛處”。自然銅不僅用于四肢骨折治療，也用于頭面部或顱骨的骨折損傷治療，現(xiàn)存最早傷科少林派著作《跌損妙方》用自然銅治療“百會穴傷，腦頂也”“太陽太陰穴傷，血竄兩目，暈死”。民族醫(yī)藥中的珠西經(jīng)檢測主要成分也是FeS₂，藏醫(yī)藥名著《晶珠本草》記載珠西治療腦部損傷等。

自然銅也是現(xiàn)代骨傷科各種類型制劑中的重要藥物。內(nèi)服湯劑：補腎化瘀強骨方含有自然銅及其他補腎強骨中藥，治療老年骨質(zhì)疏松性腰椎骨折，促進成骨及骨密度提高；新傷續(xù)斷湯聯(lián)合針刺內(nèi)麻點能顯著改善骨折愈合指標、炎癥細胞及炎癥因子水平，縮短骨折愈合時間及疼痛評分。片劑與膠囊：接骨七厘片（膠囊）由自然銅、土鱉蟲及其他活血化瘀藥聯(lián)合制成，對于創(chuàng)傷性骨折及骨質(zhì)疏松性骨折具有很好的療效。外用散劑及貼膏：生骨散由自然銅、大黃、黃柏、梔子四味藥組成，治療骨折及骨折遲緩愈合療效顯著。

此外，自然銅的炮制有特殊要求?！独坠谥苏摗分杏涊d其“同甘草湯煮二伏時，至明漉出……以醋浸一宿，至明……文武火中養(yǎng)三日夜，才干用蓋蓋了，火煅兩伏時，去上研如粉用。凡修事五兩，以醋兩鎰為度”；《本草綱目》載其“只以火煅醋淬七次，研細水飛過用”。無論何種炮制方法都強調(diào)了醋在自然銅炮制中的重要地位?！吨袊幍洹芬?guī)定“取凈自然銅，煅至暗紅，醋淬至表面呈黑褐色，金屬光澤消失并酥松。本品為小立方體或不規(guī)則的碎?；蚍勰睢|(zhì)酥脆，略有醋酸氣。每100 kg自然銅，用醋30 kg”，這與明代以來的方法一致。

2.1 酸化內(nèi)環(huán)境引發(fā)的破骨作用誘導(dǎo)新骨生成

破骨細胞（osteoclast，OC）的骨吸收需要酸性環(huán)境的直接刺激。pH高于7.3時，OC幾乎沒有活性，在pH約為7.1時，OC的骨吸收功能增強，且對氫離子（H⁺）濃度的變化極為敏感。研究表明，當pH從7.4降至7.2、7.0、6.8時，大鼠長骨OC對骨的平均吸收面積分別增加了5倍、9倍、14倍。降低pH增加了骨吸收坑（OC吸收骨質(zhì)時產(chǎn)生的凹陷）的數(shù)量，H⁺刺激的骨礦物質(zhì)釋放幾乎完全由OC介導(dǎo)，細胞外H⁺可被視為OC的激活因子。對新生大鼠、孵化前小雞和人類外周血的成熟OC體外培養(yǎng)研究顯示，酸化是OC產(chǎn)生骨吸收坑的關(guān)鍵條件。OC緊密貼合在骨表面，OC高度卷曲的質(zhì)膜形成獨特的密封區(qū)，即褶皺邊緣。由于褶皺邊緣上特定的酶或蛋白能夠釋放酸，此密封區(qū)呈酸性。骨吸收即發(fā)生在緊貼褶皺邊緣的表面，形成吸收腔隙或凹陷。

此外，酸能間接刺激OC發(fā)揮破骨作用。甲狀旁腺激素、成纖維細胞生長因子23（FGF23）、核因子-κB受體活化因子配體（RANKL）具有刺激OC發(fā)揮破骨效應(yīng)的能力，且在酸性條件下該作用增強。酸性環(huán)境不僅促進骨吸收過程，還在OC的分化、遷移、黏附、融合及延長OC壽命等方面均發(fā)揮作用。pH從7.4下降至6.9時，OB堿性磷酸酶及骨礦化結(jié)節(jié)形成均大幅下降，這也說明了酸能促進破骨、抑制成骨。

與“祛瘀生新”的理念一致，骨折后骨形成需經(jīng)歷破骨后的骨吸收。從OC吸收舊骨轉(zhuǎn)變?yōu)镺B形成新骨是骨折愈合的關(guān)鍵節(jié)點，稱之為“耦合”。促紅細胞生成素肝細胞激酶受體配體B2-促紅細胞生成素肝細胞激酶受體B4（EFNB2-EPHB4）雙向信號調(diào)控著“破骨-成骨”之間的轉(zhuǎn)換和平衡。在正向信號傳導(dǎo)（OC到OB）中，OC表面的EFNB2配體與OB表面的EPHB4受體結(jié)合，OC由此將信號傳遞給OB，破骨作用停止，成骨作用發(fā)生。OB的分化及正常的骨強度依賴EFNB2信號的抗凋亡作用。多種OC衍生因子包括磷酸鞘氨醇1（S1P）、膠原三股螺旋重復(fù)蛋白1（CTHRC1）、無翅型MMTV整合位點家族成員10B（WNT10B）等，能促進OB生成、存活。同樣，OB也能夠通過多種分泌因子如巨噬細胞集落刺激因子（M?CSF）、RANKL、無翅型MMTV整合位點家族成員5A（WNT5A）促進OC生存、分化。

破骨作用是骨形成水平和所成骨骼質(zhì)量的前提和保障。OC表面表達巨噬細胞集落刺激因子受體（CSF-1R），由OB分泌的M-CSF是OC存活、分化所必需的。Csf-1r^-/-小鼠OC功能受到嚴重影響，表現(xiàn)為長骨生物力學(xué)性能變差、骨皮質(zhì)形成不良、骨膠原纖維及骨基質(zhì)結(jié)構(gòu)嚴重紊亂等。

綜上所述，骨折愈合需要先由OC在酸的刺激下激活破骨功能，此后在“破骨-成骨”信號及多種細胞因子調(diào)控下，破骨作用轉(zhuǎn)變?yōu)槌晒亲饔谩?/p>

2.2 自然銅酸化內(nèi)環(huán)境促進破骨

古代煉丹術(shù)士使用硫磺制丹，內(nèi)服后發(fā)生悲劇無數(shù)，這歸咎于硫磺內(nèi)服導(dǎo)致的代謝性酸中毒。自然銅同樣含硫，卻能內(nèi)服治療骨折。這是因為自然銅是硫化物，硫化物進入胃腸發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，緩慢而適度地產(chǎn)生H⁺，降低血液pH，為OC提供必要的酸。若適時、適量地服用自然銅，能夠避免內(nèi)環(huán)境pH迅速、大幅度下降導(dǎo)致的酸中毒。

據(jù)病例報告，信奉民間療法的患者自行攝入硫磺（單質(zhì)硫）治療疾病誘發(fā)了嚴重的代謝性酸中毒，出現(xiàn)持續(xù)的嗜睡和神志不清、動脈血pH值6.67、陰離子間隙升高和明顯的高鉀血癥。其原因是高劑量的硫攝入迅速耗盡了人體正常堿儲（HCO₃^-），發(fā)生了代謝性酸中毒。由于血液中硫酸根離子不是一種可測量的陰離子，因此以陰離子間隙升高來表征硫酸引起的代謝性酸中毒。

盡管毒理學(xué)認為硫元素本身無毒，但是中醫(yī)本草著作中普遍記載其有毒。魏晉時期，以五石散為代表的服丹之風(fēng)盛行，后果慘烈，硫磺引起的酸中毒是重要原因。五石散由石鐘乳、石硫黃、白石英、紫石英和赤石脂組成，其所含的石硫黃色黃，與中醫(yī)五色、五行之一對應(yīng)。《神農(nóng)本草經(jīng)》記載硫磺（又名石硫黃）“味酸，溫，有毒”，李時珍在《本草綱目》亦記載“硫黃秉純陽之精，賦大熱之性……煉制久服，則有偏勝之害”，即指長期服用硫磺會對人體造成危害，這是非常正確的。

進入人體的硫磺或含硫化合物，代謝的最終結(jié)局是氧化成硫酸鹽，這是體內(nèi)酸產(chǎn)生的途徑之一。攝入含硫及磷的蛋白質(zhì)均能在體內(nèi)產(chǎn)生酸。半胱氨酸、胱氨酸和蛋氨酸是重要的含硫氨基酸。其中，半胱氨酸是體內(nèi)硫酸根離子（SO₄^2-）的最主要來源，半胱氨酸直接脫去巰基和氨基，生成丙酮酸、氨和硫化氫（H₂S），H₂S經(jīng)氧化即可生成H⁺及SO₄^2-。研究表明，與葡萄糖餐和脂肪餐相比，氨基酸餐能引起正常人血清胃泌素濃度的顯著升高，而血清胃泌素能促進胃酸分泌。胃酸是人體鈣、骨代謝平衡的重要影響因素，并且酸分泌受損與骨礦化受損存在相關(guān)性，這種相關(guān)性是多因素的，且取決于胃內(nèi)pH值及胃激素水平。這在一定程度上證實了含硫物質(zhì)能增加酸分泌，進而影響骨代謝。自然銅也含有硫元素，可作為酸的“緩釋劑”。

自然銅含硫，內(nèi)服后改變內(nèi)源性酸含量。炭火密封煅制、醋淬的自然銅成分復(fù)雜，以FeS₂、八硫化七鐵（Fe₇S₈）［硫化亞鐵（FeS）一般以Fe₇S₈的形式存在］、氧化亞鐵（FeO）、四氧化三鐵（Fe₃O₄）、硫以及鐵的醋酸鹽等為主要成分。以含量最多的FeS₂、Fe₇S₈為例，它們進入胃腸道后，都能與胃中鹽酸反應(yīng)，通過復(fù)雜的化學(xué)反應(yīng)產(chǎn)生H₂S、H⁺等物質(zhì)。由于H₂S的高膜滲透性，H₂S很快從胃腸壁血管彌散入血，H₂S在血管中解離出H+，而硫則逐步被氧化成硫酸鹽。未在胃中轉(zhuǎn)化的低價硫化物硫離子（S^2-）、亞硫酸根離子（SO₃^2-）等將繼續(xù)在富氧化的前段小腸中被氧化成硫酸鹽，同時伴有H⁺的產(chǎn)生，并被吸收入血。所發(fā)生氧化反應(yīng)程度的不同導(dǎo)致小腸終末產(chǎn)物中存在各種化合價的含硫物，當它們被排入大腸時，被腸中豐富的嗜硫厭氧菌處理，最終可以還原成H₂S，并從腸壁血管彌散進入血液，再次生成H⁺及SO₄^2-。未消化的低價硫更容易被嗜硫厭氧菌還原，進一步酸化內(nèi)環(huán)境。未能彌散入血的H₂S可經(jīng)大腸排出體外。

中藥炮制研究表明，F(xiàn)e₇S₈含量是判斷煅自然銅品質(zhì)好壞的重要指標，對不同煅自然銅成品進行測定，發(fā)現(xiàn)Fe₇S₈含量可達30%~50%（質(zhì)量分數(shù)）；而鐵的氧化物反而遠低于硫化物，在大部分樣品中其含量僅為1%~10%（質(zhì)量分數(shù)）或檢測不出該成分。許多學(xué)者研究自然銅炮制過程的理化性質(zhì)變化發(fā)現(xiàn)，煅造溫度在600~700 ℃左右，生品自然銅的主要成分FeS₂脫去1個硫，大部分轉(zhuǎn)變?yōu)镕e₇S₈（FeS），此時達到古代炮制要求“無白芯”的表現(xiàn)，即其內(nèi)芯無金屬光澤，這說明FeS₂分解完全，自然銅充分煅透，質(zhì)地酥脆；600 ℃條件下煅品以Fe₇S₈（FeS）為主要成分，同時生成少量鐵氧化物；高于700~800 ℃后，F(xiàn)e₇S₈（FeS）分解，硫化物銳減。煅制溫度過高、時間過長對有效成分的保留和溶出均不利?？傊?，同一生品，F(xiàn)eS₂在600 ℃附近即開始分解為FeS，當溫度高于700~800 ℃后，溫度越高、時間越長，高價鐵生成越多、含硫量越低［FeS₂→Fe₇S₈→Fe₃O₄、氧化鐵（Fe₂O₃）］。

生品自然銅品質(zhì)好壞以FeS₂含量評估，若樣品外表面黑褐色氧化層（鐵氧化物、鐵氫氧化物）越厚，則FeS₂越少，品質(zhì)越差。這種鐵含量占比過高的生品自然銅，是由于硫在自然狀態(tài)下氧化丟失過多所導(dǎo)致的含鐵比例上升，再經(jīng)高溫炮制硫便所剩無幾。經(jīng)證實，品質(zhì)佳的生品，F(xiàn)eS₂含量更高、密度更大，其煅品密度更小、松脆度更高。

“自然銅乃入血行血，續(xù)筋接骨之藥也”（《本草經(jīng)疏》），其能“療折傷，散血止痛，破積聚”（《開寶本草》），自然銅服用后經(jīng)脈道進入血液，脈道巡行周身，將自然銅輸送到四肢筋骨，從而發(fā)揮活血散瘀作用，消散筋骨折傷導(dǎo)致的“瘀血”。以現(xiàn)代藥理作用機制闡述自然銅散瘀之功，即自然銅內(nèi)服后增加了血管中的H⁺濃度，H⁺經(jīng)脈管系統(tǒng)被轉(zhuǎn)運至損傷舊骨處，刺激OC，促使骨質(zhì)吸收，破骨散瘀。自然銅內(nèi)服產(chǎn)生的酸是其能“消瘀血”“散血，破積聚”的原因。骨折造成的骨質(zhì)破壞及在周圍形成的血腫，自然銅都能起到消、散的作用。自然銅“散瘀-破骨”功效的古今釋義總結(jié)見表1。

表1   自然銅“散瘀-破骨”功效的古今釋義

注：H⁺為氫離子，SO₄^2-為硫酸根離子。

自然銅火煅、密封、醋淬的過程有非常重要的意義。火煅，使其變得酥脆，易于加工成粉末，增加溶出率；密封，一定程度上隔絕氧氣，不至于使硫氧化、也不至于使鐵大幅度氧化成為Fe₂O₃、Fe₃O₄等高價鐵氧化物；炭火煅是強還原環(huán)境，與密封的目的類似。強還原環(huán)境的炮制條件是必要的，不僅避免低價硫被氧化丟失，也避免了高價鐵的生成而削弱機體對亞鐵的吸收。

煅后醋淬進一步使其疏松，增加了成分溶出率；生成的醋酸亞鐵，有利于提高鐵元素的利用度。尤為重要的是，醋酸使得自然銅的酸度增加，有利于增強硫的酸化作用，使H⁺含量增加。經(jīng)醋酸酸化后的自然銅表層由醋酸亞鐵包裹，這又可以減少煅自然銅的氧化。這層醋酸亞鐵外表具有水溶性，不耽誤自然銅在胃中與酸的反應(yīng)。FeS具有水難溶性，使用醋酸這種弱酸淬能保持其穩(wěn)定而不發(fā)生化學(xué)變化，這確保了其能夠順利入胃與強酸直接反應(yīng)。醋酸增強了自然銅的酸性而不使其重要成分發(fā)生化學(xué)變化。合理的炮制工藝，能最大程度保留自然銅中的低價鐵、硫，還減少了重金屬含量。

“醋，主消癰腫”（《名醫(yī)別錄》），“除癥塊堅積”（《本草拾遺》），醋具有止痛消癰腫、散瘀除癥積的作用。醋的這些作用歸功于醋能入血，可作為肝經(jīng)之引使，《本草通玄》載“入血藥，用醋炒……醋炒者，引入血分”。醋，性酸，具有收斂之性，常用于金瘡出血的外科疾病，雖歸功于其酸收止血之功，亦有賴于其散瘀解毒之力，酸能散瘀除惡血，使新血得生。《本草綱目》云“取其酸收之義，而又有散瘀解毒之功”，《本草備要》載“醋性酸收而散癰腫，蓋消則內(nèi)散，潰則外散，收處即是散處，兩者一義也”。

醋能加強疏肝理氣、活血化瘀之力，醋的酸性（H⁺）是發(fā)揮這一作用的最重要物質(zhì)，因此輔助并強化了以硫為中心的酸化作用。這解釋了中藥炮制的重要性，也是自然銅須火煅醋淬后入藥的原因。與之類似，乳香、沒藥、五靈脂也需醋制后入藥，使其活血化瘀之效得到增強，但只有自然銅能夠續(xù)筋接骨。這也說明了硫的酸化能力在破骨作用中的重要性，酸化的結(jié)果和呈現(xiàn)的效應(yīng)是破骨，而破骨是自然銅“散瘀”能力的體現(xiàn)。醋酸“散瘀-破骨”功效的古今釋義總結(jié)見表2。

表2   醋酸“散瘀-破骨”功效的古今釋義

人體內(nèi)的酸性環(huán)境會導(dǎo)致骨礦物質(zhì)的溶解。骨鈣鹽釋放進入體液生成堿，從而中和多余的酸，重新達到內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)態(tài)。當機體酸過量導(dǎo)致H⁺堆積時，若血液中HCO₃^-被耗盡，陸生脊椎動物的骨骼則作為堿儲備庫（羥基磷灰石），成為血液pH失衡的繼用緩沖系統(tǒng)。這是進化中的雙保險，以應(yīng)對酸中毒。因此，骨破壞和骨吸收容易受到血液酸堿度的影響，也可以說血漿pH的變化對骨骼的破骨作用是顯著且直接的。

代謝性酸中毒以血漿原發(fā)性HCO₃^-減少為特征。在人類慢性腎?。–KD）的病程中，尿鈣排泄增加，骨礦不斷減少，CKD患者骨折的風(fēng)險大幅升高。這是由于腎排泄酸的能力嚴重損壞，血液H⁺蓄積，人體出現(xiàn)代謝性酸中毒的臨床表現(xiàn)。首先，代謝性酸中毒導(dǎo)致物理-化學(xué)性骨礦物質(zhì)溶解，即酸與羥基磷灰石反應(yīng)；隨后刺激細胞介導(dǎo)的骨吸收，OB的活性受到抑制，而OC的活性則會增加，骨形成減少，骨吸收增加。

較輕的慢性代謝性酸中毒（pH變化在-0.05~-0.02之間）可由蛋白質(zhì)攝入過多、酸性食物、老化、缺氧、炎癥、傷口等造成。飲食差異導(dǎo)致的內(nèi)源性非碳酸產(chǎn)生與血漿H⁺呈正相關(guān)。高蛋白攝入與骨質(zhì)流失呈正相關(guān)，尤其是過量含硫氨基酸的食物或補充劑是內(nèi)源性硫酸產(chǎn)生的重要原因。給臥床休息30 d的正常人每日補充定量的必需氨基酸會導(dǎo)致尿液pH降低而尿鈣升高，骨吸收增加。過量攝入膳食酸（如肉、魚、奶）可導(dǎo)致骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生發(fā)展，使骨質(zhì)疏松性骨折的風(fēng)險上升，而補充堿有效減少了高蛋白飲食引起的負鈣平衡。有趣的是，在骨折時，高蛋白質(zhì)或含硫物質(zhì)攝入產(chǎn)生的酸對于骨骼的破壞，恰恰是骨修復(fù)早期破骨作用所需要的。這或許能夠解釋，為什么骨折患者多補充肉類對康復(fù)有益。

我們由此得到啟示，除了骨折后啟動的壞死骨質(zhì)破解吸收過程外，服用硫化物自然銅，使得內(nèi)環(huán)境酸化，人體為對抗這種酸化傾向，從而加速了破骨過程，因此達到了破除舊骨的目的。

2.3 自然銅的促破骨作用有利于新骨形成

骨折愈合經(jīng)歷3個有所重疊的階段：炎癥、修復(fù)、重塑。炎癥期發(fā)生在骨折發(fā)生后7 d內(nèi)：骨折導(dǎo)致骨內(nèi)及周圍軟組織損傷，血管擴張、破裂，血漿和炎癥細胞滲出，骨折血腫形成，這些血腫的特征是缺氧和低pH。骨折愈合的第一步即是在特定細胞因子及炎癥細胞作用下，新生毛細血管形成的肉芽組織將血腫、骨組織碎片取代。以破骨作用為主導(dǎo)的骨碎片、血腫的機化，解釋了自然銅活血散瘀功效對骨折后骨重塑的重要性，以及自然銅散瘀接骨的現(xiàn)代生物學(xué)內(nèi)涵。

在正常情況下，骨形成和骨吸收的量大致相等，幾乎所有新骨都形成于骨吸收發(fā)生過的區(qū)域。OC骨吸收與OB骨形成之間的動態(tài)平衡精確調(diào)節(jié)骨重塑。研究顯示，家兔服用自然銅后骨痂處鈣含量出現(xiàn)先大幅銳減、后又再次上升的現(xiàn)象。骨折后由破骨轉(zhuǎn)變?yōu)槌晒牵ā榜詈稀保┬杌谄乒亲饔玫捻樌瓿桑@解釋了自然銅為什么能夠“散瘀-接骨”，亦證明了中醫(yī)學(xué)“祛瘀生新”理念作為骨傷治療基本原則的正確性。

除硫之外，兩個最主要的鐵生物途徑——血紅素和鐵硫簇（Fe-S）的生物合成也參與了骨愈合過程。中醫(yī)學(xué)發(fā)現(xiàn)了自然銅在高溫煅制后，仍能保留亞鐵而不令其被氧化為高價鐵，這使得自然銅除酸化血液促進破骨外，還同時具有補鐵生血的作用，進一步加強了療效。由此可見，自然銅是通過多種機制對骨折發(fā)揮作用的。見圖1。

圖1   自然銅散瘀接骨的原理

注：EPHB4為促紅細胞生成素肝細胞激酶受體B4，EFNB2為促紅細胞生成素肝細胞激酶受體配體B2，CSF-1R為巨噬細胞集落刺激因子受體，M-CSF為巨噬細胞集落刺激因子，RANKL為核因子-κB受體活化因子配體，S1P為磷酸鞘氨醇1，CTHRC1為膠原三股螺旋重復(fù)蛋白1，H⁺為氫離子，H₂S為硫化氫，S^2-為低價硫離子，SO₃^2-為亞硫酸根離子，SO₄^2-為硫酸根離子。（本圖為原創(chuàng)作品，創(chuàng)作自網(wǎng)站BioRender.com）

硫是生命的六大基本元素之一，有報道認為早期生命是基于“碳-硫”而不是“碳-氧”構(gòu)建的。即使當前地球生命以氧化代謝為主導(dǎo)，生命中依然保留了大量的硫，它們未被氧替代，存在于人體，發(fā)揮重要生理功能，如含F(xiàn)e-S的鐵硫蛋白。人體每天需從食物中攝取硫，攝入的硫一部分被機體利用后，多余的則被氧化為硫酸鹽，并通過尿液排出體外。

自然銅在人體內(nèi)代謝的結(jié)局是鐵離子、H⁺、硫酸鹽。腎臟是硫酸鹽最主要的排泄路徑，且腎臟對硫酸鹽的重吸收是受調(diào)節(jié)的、會飽和的，超過腎小管最大重吸收閾值時，尿液中硫酸鹽含量上升，這避免了硫酸鹽在體內(nèi)蓄積。硫酸鹽示蹤劑³⁵S^-無論口服或靜脈給藥，³⁵S^-的24 h尿液回收率均在80%以上。臨床常用硫酸鎂口服導(dǎo)瀉治療便秘，正因為人體對硫酸鎂吸收差，其能促進腸道排泄，且硫酸鹽是無毒的。另有研究對煅自然銅在水煎液和人工胃腸液中的有害元素溶出率進行分析，結(jié)果顯示鉛、鎘、砷、汞、銅的溶出量均遠低于最大允許日攝入量。到目前為止，我們尚未檢索到有關(guān)攝入自然銅導(dǎo)致不良反應(yīng)的文獻或病例報道，因此認為自然銅在人體的吸收代謝是安全的。

《中國藥典》規(guī)定自然銅的用法、用量為“3~9 g，多入丸散服，若入煎劑宜先煎”。在臨床運用中，其內(nèi)服入湯劑時多為10~12 g。古代醫(yī)籍記載，外用自然銅大多在一分至一兩，亦有用極大劑量至四兩者，或用極小劑量僅一厘。動物實驗研究中，家兔自然銅內(nèi)服用量為0.5~1 g/（kg·d）；或2 mL/d，且1 mL含生藥0.5或1 mg。

與很多中藥需要高劑量才能發(fā)揮作用不同，選擇自然銅而非單質(zhì)硫是基于其低劑量。攝入硫磺（一些民族的民間療法）可在幾天后引起嚴重的酸中毒。自然銅作為一種難溶于水的硫化物，廣泛用于丸劑或水煎劑，相當于硫的低劑量給藥，而胃腸道各部位的不同且復(fù)雜的處理過程使其相當于“緩釋劑”，其酸化血液的作用是緩慢可控且適度的。硫磺（單質(zhì)硫）性質(zhì)活潑，即使在穩(wěn)定的大氣環(huán)境中也極易被氧化，人體的胃腸道是一種極為活躍的環(huán)境，故硫磺的氧化反應(yīng)迅速且高效，短時間內(nèi)生成大量的H⁺，會導(dǎo)致酸中毒。自然銅作為硫化物，含硫量遠低于硫磺，性質(zhì)穩(wěn)定，難以溶解，難以消化，氧化還原反應(yīng)緩慢，不會生成過量的H⁺，H⁺的釋出過程溫和可控。正常的骨折修復(fù)過程長達百日，在這種漫長緩慢的過程中，選擇服用自然銅這種“緩釋劑”來低濃度、長期給藥以維持酸性環(huán)境，能夠安全有效地促進骨破壞和骨吸收。

然而，這并不意味著自然銅就是完全無害的，《本草綱目》中記載“但接骨之后，不可常服，即便理氣活血可爾”。從現(xiàn)代機制解釋，腎是酸和硫酸鹽最主要的代謝器官，長期服用自然銅可能會使腎負荷超載；腎功能不全者也不宜大量服用自然銅。

此外，自然銅久服會造成機體H⁺蓄積。這會導(dǎo)致骨骼過量鈣鹽溶解；也會使血漿中甲狀旁腺激素濃度持續(xù)增加，這又進一步造成骨鈣鹽溶解。在人體上進行的氯化銨慢性酸負荷研究顯示，骨碳酸鈣是酸潴留期最重要的緩沖物質(zhì)，是針對酸中毒的最后一道防線，且酸負荷停止后的恢復(fù)期內(nèi)，鈣流失仍持續(xù)存在，這提示酸的破骨作用有慣性。若在骨折將愈或完全愈合之后仍繼續(xù)長時間服用自然銅，為機體提供過量的酸，對于骨組織的影響反而是負面的。因此，自然銅的服用應(yīng)適可而止。

自然銅所含硫在促進骨折愈合過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用。通過產(chǎn)生H⁺增加內(nèi)源性酸含量，使內(nèi)環(huán)境pH降低，這有助于破骨進行，為后續(xù)成骨作用的展開創(chuàng)造條件。本文認為，在骨折長達百日的康復(fù)過程中，硫化物自然銅的使用能夠誘導(dǎo)血液酸化，產(chǎn)生輕度“代謝性酸中毒”；為糾正酸堿失衡，在血液堿儲不足的情況下，人體會啟動體內(nèi)最大的堿儲——骨骼，來維持酸堿平衡。這種自然銅導(dǎo)致的“酸中毒”加速了破骨，使得“破骨-成骨”在更高水平上達成新平衡，因此促進新骨生成，有利于骨折愈合。現(xiàn)代生物學(xué)中“破骨-成骨”機制的耦合，即破骨細胞吸收舊骨、轉(zhuǎn)變?yōu)槌晒羌毎纬尚鹿鞘枪钦塾系年P(guān)鍵，與自然銅“散瘀-接骨”作用契合。

許多研究忽視硫的作用，認為硫在高溫煅制時以氣體形式消散殆盡，然而自然銅炮制的目的并不是為了“除硫存鐵”，使FeS₂大部分轉(zhuǎn)化為鐵的氧化物并非適宜的炮制工藝，這會降低有效成分含量，亦不符合古人對炮制自然銅成品的要求（煅透、酥脆、無“白芯”）。此外，煅赭石中鐵的氧化物（如Fe₂O₃）遠高于自然銅，而煅赭石沉降之性使其長于治療頭痛、眩暈、癲狂、嘔吐、呃逆、出血，與自然銅的功效相去甚遠。因此，推測古人使用火煅醋淬處理自然銅的目的，并非為了獲得鐵的氧化物，如果目的是獲取鐵或其氧化物，其大可使用鐵或鐵的氧化物含量更高的礦物入藥。從該角度思考，硫之于自然銅促進骨愈合具有不可或缺的作用。

最后，自然銅不可久服，久服會導(dǎo)致腎功能損傷、H⁺蓄積、鈣流失等問題。當前值得研究的問題是，自然銅在治療骨折時，是否更適合在骨折早期開始服用，但如何把握“中病即止”的服藥量、服藥時長，仍需進行更多的研究來確定。此外，本文以“破骨-成骨”這一骨代謝關(guān)鍵環(huán)節(jié)為根據(jù)，探討了自然銅對“酸化-破骨-成骨”的影響，但自然銅除了通過酸化機制促進“接骨”作用外，應(yīng)當還有其他機制同樣促進“接骨”的順利完成。

本文以自然銅為研究對象，整合了多學(xué)科知識，從理論上揭示了自然銅藥用的科學(xué)原理，為今后的實驗研究指明了方向。