重要結(jié)論

1.左西孟旦可改善脫機(jī)患者的潮氣量、分鐘通氣量并降低PCO2 

2.左西孟旦不會(huì)提高膈肌的收縮效率

3.臨床上如果想嘗試用左西孟旦改善患者的脫機(jī)情況，要注意血壓的監(jiān)測(cè)，由于其有血管擴(kuò)張作用，可能導(dǎo)致血壓下降，比如：收縮壓<100mmHg或下降≥20%，可能需要容量管理。

介紹

   呼吸肌無(wú)力常見(jiàn)于使用機(jī)械通氣的重癥患者，但可能導(dǎo)致不良后果，包括脫機(jī)困難。因此，制定改善呼吸肌功能策略的方案很重要。

   肌肉無(wú)力可能是由于收縮蛋白的丟失（萎縮）或收縮蛋白的功能障礙造成的。事實(shí)上，超聲和肌肉活檢已證實(shí)重癥機(jī)械通氣患者的膈肌存在萎縮的情況。最近，也有研究證明了機(jī)械通氣患者的膈肌纖維存在收縮蛋白功能障礙。這些患者的膈肌纖維收縮時(shí)鈣敏感性降低，導(dǎo)致在低于最大細(xì)胞內(nèi)鈣濃度的情況下產(chǎn)生的力量減少。左西孟旦是一種增強(qiáng)肌鈣蛋白復(fù)合物鈣敏感性的心臟正性肌力藥，已被證明可以改善心肌收縮力。

   在一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)研究中，證明左西孟旦不僅能改善慢性阻塞性肺病 (COPD) 患者膈肌的慢肌和快肌纖維的力量產(chǎn)生，還能改善無(wú)合并癥擇期手術(shù)患者的纖維力量產(chǎn)生。最近，有研究證明，左西孟旦能改善健康受試者的膈肌在體內(nèi)的收縮效率。左西孟旦是否能改善ICU患者膈肌在體內(nèi)的收縮效率尚未評(píng)估?；谥绑w外和體內(nèi)的研究，我們假設(shè)左西孟旦能改善脫離機(jī)械通氣患者的膈肌收縮效率，進(jìn)行了一項(xiàng)雙盲隨機(jī)安慰劑對(duì)照試驗(yàn)，旨在研究左西孟旦對(duì)呼吸肌功能的影響，特別是對(duì)ICU機(jī)械通氣患者膈肌收縮效率的影響。

方法

1. 研究設(shè)計(jì)和人群

  該研究是一項(xiàng)雙盲隨機(jī)安慰劑對(duì)照試驗(yàn)，在奈梅亨拉德堡德大學(xué)醫(yī)學(xué)中心的重癥監(jiān)護(hù)室進(jìn)行。

 納入標(biāo)準(zhǔn)：至少 3天的侵入性機(jī)械通氣、吸氣壓力支持 (PS) ≤ 10 cmH2O、呼氣末正壓 (PEEP) ≤10 cmH2O、P/F ≥ 200 mmHg、血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定（收縮壓≥110mmHg，不使用或使用低劑量血管加壓藥），并且能夠維持30分鐘的持續(xù)氣道正壓通氣 (CPAP) 試驗(yàn)

 排除標(biāo)準(zhǔn)：為入住ICU前患有神經(jīng)肌肉疾病、新發(fā)心律失常、左心室射血分?jǐn)?shù)<35%、嚴(yán)重腎衰竭（血清肌酐>150μmol/L）、妊娠或不適合置入鼻胃管（上呼吸道或食道病變、近期鼻出血）

2. 試驗(yàn)設(shè)計(jì)

  患者使用Servo-i呼吸機(jī)（Maquet，瑞典索爾納）進(jìn)行機(jī)械通氣。入組后，通過(guò)鼻腔插入帶有食管和胃球囊的多電極鼻胃管（NeuroVent Research Inc，加拿大多倫多）。使用呼吸機(jī)附帶的軟件將導(dǎo)管定位到可獲得最佳膈肌電活動(dòng) (EAdi) 信號(hào)的位置。EAdi是從食管多電極記錄膈肌獲得的處理后的肌電圖 (EMG) 信號(hào)。所有患者均已配備動(dòng)脈導(dǎo)管用于血壓監(jiān)測(cè)、脈搏血氧儀和ECG監(jiān)測(cè)。通過(guò)區(qū)組設(shè)計(jì)分配到安慰劑或左西孟旦組（以1 :1 的比例接受安慰劑或左西孟旦）。安慰劑（核黃素磷酸鈉0.4毫克、無(wú)水酒精100毫克和水 1毫升）和左西孟旦（無(wú)法區(qū)分，均為淡黃色），以確保恰當(dāng)?shù)拿しāＣ课换颊哌M(jìn)行兩次30分鐘的CPAP試驗(yàn)，中間間隔5小時(shí)。在這兩次CPAP試驗(yàn)期間，吸氣輔助減至零，而PEEP水平由醫(yī)生維持。第一次 CPAP 試驗(yàn)后30分鐘，靜脈注射研究藥物[左西孟旦 0.2 μg/kg/min 或安慰劑（等量）] 直至第二次CPAP試驗(yàn)后30分鐘。在CPAP 試驗(yàn)之前和之后抽取動(dòng)脈血。第二次CPAP試驗(yàn)后，研究結(jié)束，繼續(xù)標(biāo)準(zhǔn)臨床治療。

結(jié)果

1. 患者特征

   39名受試者接受了研究藥物治療并完成了整個(gè)研究方案。兩組的基線特征如表1所示。兩名受試者被排除在主要終點(diǎn)分析之外（一名來(lái)自安慰劑組，一名來(lái)自左西孟旦組），一名是因?yàn)榕c鼻胃管相關(guān)的技術(shù)問(wèn)題，另一名是因?yàn)镋Adi低而無(wú)法進(jìn)行主要終點(diǎn)分析。在剩余的受試者中，18名接受了安慰劑，19名接受了左西孟旦。

2. 左西孟旦對(duì)呼吸變量的影響

   表2顯示了絕對(duì)NME（神經(jīng)機(jī)械效率，計(jì)算為ΔPdi/ΔEAdi），圖1a顯示了研究過(guò)程中的標(biāo)準(zhǔn)化NME。

圖一：在研究用藥前 (藍(lán)色) 和后 (黃色) 的持續(xù)氣道正壓通氣 (CPAP) 試驗(yàn)期間，安慰劑組 (實(shí)心圓圈) 和左西孟旦組 (空心圓圈) 在研究用藥期間的呼吸參數(shù)。a 神經(jīng)機(jī)械效率 (NME) 標(biāo)準(zhǔn)化為第一次 CPAP 試驗(yàn)的起點(diǎn)。安慰劑組和左西孟旦組的 NME 沒(méi)有差異，在施用左西孟旦后的持續(xù)氣道正壓通氣 (CPAP) 試驗(yàn)中沒(méi)有增加（主要結(jié)果；P =? 0.407）。b 研究當(dāng)天，跨膈壓 (ΔPdi )均增加，與研究用藥前的CPAP 試驗(yàn)相比，研究用藥后的CPAP 試驗(yàn)中安慰劑組和左西孟旦組的跨膈壓更高（P? < 0.001）。c兩組的潮氣量在研究當(dāng)日均有所增加，但與安慰劑組和研究用藥前的 CPAP 試驗(yàn)相比，左西孟旦給藥后的潮氣量增加幅度更大（P?= 0.017）。分鐘通氣量 ( d )也是如此，兩組的分鐘通氣量在研究當(dāng)日也有所增加，但左西孟旦給藥后的分鐘通氣量增加幅度更大（P? = 0.021）。e 與研究用藥前的 CPAP 試驗(yàn)相比，研究用藥后的 CPAP 試驗(yàn)中兩組的PaCO2均較高（ P? = 0.032）。所有患者 ( n? = 39)的潮氣量和分鐘通氣量均可測(cè)定。

   正如預(yù)期的那樣，在第一次 CPAP 試驗(yàn)開(kāi)始時(shí)，研究藥物之前的NME在各組之間沒(méi)有差異，并且在兩組的第一次CPAP 試驗(yàn)期間保持穩(wěn)定。與安慰劑?（從 1.7 ± 0.5 到 2.1 ± 0.8 cmH 2 O/μV）相比，左西孟旦對(duì)膈肌 NME（ P = 0.407）沒(méi)有顯著影響（從 1.2 ± 0.2 到 1.1 ± 0.2 cmH 2 O/μV）（在 CPAP 30 分鐘后評(píng)估）。

   在CPAP試驗(yàn)中，左西孟旦組和安慰劑組在研究用藥后ΔPdi和ΔEAdi均高于研究用藥前（圖1b和表2）。在使用研究藥物之前，CPAP 試驗(yàn)期間兩組的潮氣量相等，但在使用研究藥物之后，左西孟旦組的 CPAP 期間潮氣量增加幅度較大（P ?= 0.017）（從 392 ± 22 到 437 ± 23 mL），而安慰劑組則從 404 ± 32 到 418 ± 33 mL（圖1c）。此外，使用左西孟旦后，分鐘通氣量顯著增加（P ?= 0.021）（圖1d）。使用左西孟旦治療的患者中，分鐘通氣量增加導(dǎo)致PaCO2下降、pH值上升（表2）。表2還顯示了研究過(guò)程中的絕對(duì)NME、?EAdi、P0.1、Cdyn 、PEEPi、呼吸頻率和吸氣時(shí)間。

3. 左西孟旦對(duì)血流動(dòng)力學(xué)的影響

   左西孟旦在研究用藥前CPAP試驗(yàn)結(jié)束和研究用藥后CPAP試驗(yàn)開(kāi)始之間使平均動(dòng)脈壓 (MAP) 降低了10%（圖2a，P?< 0.001）。與安慰劑組相比，左西孟旦組的 MAP 在研究用藥后 CPAP 試驗(yàn)開(kāi)始時(shí)較低（MAP 左西孟旦 77 ± 3 和安慰劑 89 ± 4 mmHg；P ?= 0.031）。在左西孟旦組中，在開(kāi)始給予研究藥物和開(kāi)始給予研究藥物后 CPAP 試驗(yàn)之間心率增加（圖 2b，P ?= 0.046）。

4. 不良事件

   從研究方案開(kāi)始到研究藥物治療后 CPAP 試驗(yàn)結(jié)束 24 小時(shí)之間未發(fā)生嚴(yán)重不良事件。左西孟旦組19名患者中有10名（由于技術(shù)原因缺失一個(gè)值）出現(xiàn)低血壓（定義為收縮壓<100mmHg或下降 ≥ 20%），而安慰劑組有 6 名患者出現(xiàn)低血壓（P ?= 0.19）。左西孟旦給藥后，5 名患者需要容量治療，而安慰劑組有1名患者需要容量治療（P ?= 0.18）。

討論

   這是第一項(xiàng)研究左西孟旦對(duì)ICU機(jī)械通氣患者膈肌功能影響的研究。這項(xiàng)生理學(xué)雙盲隨機(jī)安慰劑對(duì)照試驗(yàn)的主要發(fā)現(xiàn)可以概括如下：首先，我們發(fā)現(xiàn)左西孟旦對(duì)膈肌收縮效率沒(méi)有影響。這些發(fā)現(xiàn)部分是出乎意料的，因?yàn)槲覀冎暗难芯勘砻髯笪髅系┛梢愿纳茡衿谑中g(shù)患者和COPD患者膈肌的體外收縮效率，也可以改善健康受試者的膈肌體內(nèi)功能。其次，使用左西孟旦后潮氣量增加，分鐘通氣量增加，PaCO2降低。第三，使用左西孟旦后未報(bào)告嚴(yán)重不良事件。

1. 左西孟旦對(duì)膈肌功能的影響

   危重疾病相關(guān)的呼吸肌無(wú)力可能是由于收縮蛋白的丟失（萎縮）或收縮蛋白功能障礙引起的。事實(shí)上，在腦死亡患者和擇期手術(shù)后患者中，僅幾小時(shí)的控制通氣就可能導(dǎo)致膈肌萎縮。Goligher 等人 利用超聲證實(shí)在較高的呼吸機(jī)輔助下的患者膈肌厚度逐漸下降。除了萎縮之外，危重患者的膈肌無(wú)力還由于收縮蛋白的功能障礙，尤其是力量產(chǎn)生的鈣敏感性降低。鈣敏感性降低意味著需要更多的鈣和神經(jīng)輸入來(lái)產(chǎn)生力量，這會(huì)增加肌肉收縮的能量消耗。

   左西孟旦是一種具有血管擴(kuò)張?zhí)匦缘男呐K正性肌力藥。一方面，它通過(guò)增加心肌纖維中肌鈣蛋白C對(duì)鈣的敏感性而起作用，從而導(dǎo)致正性肌力。此外，左西孟旦增加平滑肌細(xì)胞中線粒體三磷酸腺苷 (ATP) 敏感鉀通道的開(kāi)放概率，從而導(dǎo)致血管舒張。近年來(lái)，我們已經(jīng)提供了令人信服的證據(jù)表明左西孟旦可以改善膈肌的收縮力 。例如，在人體膈肌纖維中，左西孟旦使收縮的鈣敏感性增加 20-30%，預(yù)計(jì)這會(huì)提高收縮效率。我們還證明，與快型纖維相比，左西孟旦在慢型纖維中的作用更為明顯。值得注意的是，左西孟旦不會(huì)增加肌纖維的最大力產(chǎn)生能力，因?yàn)樽畲罅εc飽和鈣濃度下的鈣敏感性無(wú)關(guān)。在體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中，左西孟旦在無(wú)負(fù)荷和負(fù)荷呼吸過(guò)程中均使膈肌的神經(jīng)機(jī)械效率提高約21%。此外，左西孟旦逆轉(zhuǎn)了劇烈負(fù)荷呼吸后膈肌疲勞的形成。基于這些令人鼓舞的體外（收縮的鈣敏感性增加）和體內(nèi)（膈肌的神經(jīng)機(jī)械效率提高）結(jié)果，我們?cè)O(shè)計(jì)了當(dāng)前的研究。在當(dāng)前的研究中，測(cè)量是在 CPAP 試驗(yàn)期間進(jìn)行的，因?yàn)樵谘芯吭O(shè)計(jì)時(shí)，CPAP 試驗(yàn)是一種常見(jiàn)的撤機(jī)試驗(yàn)類(lèi)型。我們發(fā)現(xiàn)，與安慰劑相比，左西孟旦并沒(méi)有改善機(jī)械通氣危重患者的膈肌收縮效率。然而，我們確實(shí)觀察到與安慰劑組相比，左西孟旦組的潮氣量和分鐘通氣量顯著增加，導(dǎo)致PaCO2下降。盡管這不是主要終點(diǎn)，但這一結(jié)果具有臨床意義，因?yàn)榉昼娡饬渴呛粑到y(tǒng)的最終共同途徑，足夠的分鐘通氣量是成功脫機(jī)的關(guān)鍵。分鐘通氣量增加的生理機(jī)制仍是推測(cè)性的。首先，這些發(fā)現(xiàn)可以通過(guò)中樞呼吸驅(qū)動(dòng)的增加來(lái)解釋。由于膈肌的呼吸驅(qū)動(dòng)（通過(guò)EAdi評(píng)估）) 在服用左西孟旦后沒(méi)有變化，這只能通過(guò)呼吸肌泵其他肌肉（如輔助吸氣肌或呼氣?。┑尿?qū)動(dòng)改變來(lái)解釋。其次，心臟功能的改善可能會(huì)減少肺充血，從而改善呼吸力學(xué)。然而，動(dòng)態(tài)肺順應(yīng)性不受左西孟旦影響，因此這種解釋不太可能。

   有趣的是，無(wú)論是在安慰劑組還是左西孟旦組中，在第二次CPAP 試驗(yàn)中 EAdi和Pdi均有所增加。這很可能反映了ICU患者白天呼吸驅(qū)動(dòng)的“正?！弊兓Ｓ捎诘谝淮?CPAP 試驗(yàn)是在清晨進(jìn)行的，第二次是在下午進(jìn)行的，因此患者在初次試驗(yàn)期間可能還存在一些鎮(zhèn)靜藥物的殘留效應(yīng)。

   值得注意的是，無(wú)論使用低水平壓力支持、CPAP 還是供氧的T 管，我們預(yù)計(jì)呼吸肌功能都會(huì)因左西孟旦而改善，因?yàn)槲覀儼l(fā)現(xiàn)在健康受試者中，無(wú)論是在無(wú)負(fù)荷呼吸還是負(fù)荷呼吸期間，呼吸肌功能均因左西孟旦而改善。

2. 意外發(fā)現(xiàn)的解釋

   在本研究中，左西孟旦未能改善膈肌效率的原因有很多。首先，研究藥物的劑量太低。與我們之前的研究相反，我們?cè)诔掷m(xù)輸注左西孟旦之前沒(méi)有給予負(fù)荷劑量。這樣做是為了降低嚴(yán)重低血壓的風(fēng)險(xiǎn)，特別是因?yàn)槌窓C(jī)患者通常使用利尿劑治療。盡管如此，在本研究中，測(cè)量前給予的總劑量高于我們?cè)诮】凳茉囌咧械难芯浚ǚ謩e為 3.8 毫克和 3.0 毫克）。事實(shí)上，左西孟旦導(dǎo)致血壓下降（圖 2a），這與其血管擴(kuò)張作用一致。此外，給予的持續(xù)劑量也是基于先前的膿毒癥試驗(yàn)，其中給予了相同的劑量。較高劑量的左西孟旦是否能有效改善 ICU 通氣患者的膈肌功能還有待研究。在目前的研究中，接受左西孟旦治療的患者中有一半出現(xiàn)低血壓，其中一半接受了液體療法。因此，預(yù)計(jì)使用更高劑量的左西孟旦會(huì)導(dǎo)致更多患者出現(xiàn)更明顯的低血壓。

   其次，選擇膈肌神經(jīng)機(jī)械效率 (NME; ? P di /?EA di ) 作為評(píng)估膈肌功能的主要終點(diǎn)。NME 反映呼吸肌每微伏電活動(dòng)所能產(chǎn)生的壓力。此前，我們?cè)诮】凳茉囌咧凶C明左西孟旦可改善膈肌的 NME 。NME 作為結(jié)果參數(shù)的有效性取決于P di和 EA di信號(hào)的質(zhì)量。在當(dāng)前的研究中，安慰劑組的平均 NME 值似乎更高，但這是由于一名患者的 EAdi低，導(dǎo)致 NME 高。在雙向重復(fù)測(cè)量方差分析之前應(yīng)用了對(duì)數(shù)變換，以獲得數(shù)據(jù)的正態(tài)分布。最近，我們報(bào)告說(shuō)明，呼吸機(jī)軟件的 EA di處理算法可能會(huì)限制 NME 的臨床適用性。與本研究相比，我們?cè)诮】凳茉囌叩捏w內(nèi)研究中使用了原始膈肌肌電圖。本研究與我們?cè)诮】凳茉囌咧械难芯恐g的另一個(gè)顯著差異是，健康受試者必須對(duì)關(guān)閉的閥門(mén)進(jìn)行10秒的吸氣動(dòng)作，從而產(chǎn)生穩(wěn)定的膈肌肌電圖信號(hào)，因此與本研究中單次吸氣時(shí)獲得的EA di信號(hào)相比，不易受到偽影的影響。除了與主要終點(diǎn)有關(guān)的技術(shù)問(wèn)題外，左西孟旦還有鈣敏化以外的作用，包括調(diào)節(jié)線粒體功能和血管舒張。這可能會(huì)影響呼吸肌功能，而與對(duì) NME 的影響無(wú)關(guān)。在最近一項(xiàng)針對(duì)膿毒癥患者的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，左西孟旦不會(huì)影響器官功能障礙（SOFA 評(píng)分）或死亡率，但會(huì)減少機(jī)械通氣時(shí)間。值得注意的是，該研究中的左西孟旦是在 ICU 入院后很早就給予的，而不是在脫機(jī)階段。因此，該研究并不排除左西孟旦對(duì)脫離機(jī)械通氣患者的有益作用。