武漢大學(xué)伍兵團(tuán)隊(duì)在 Nature 子刊 Nature Aging 上發(fā)表了題為：METTL3 governs thymocyte development and thymic involution by regulating ferroptosis 的研究論文。

該研究揭示了年齡相關(guān)胸腺退化的調(diào)控機(jī)制——METTL3通過調(diào)控鐵死亡影響胸腺細(xì)胞發(fā)育和胸腺退化，并進(jìn)一步確定了恢復(fù)胸腺功能的潛在策略。

胸腺對T細(xì)胞的正常發(fā)育和成熟至關(guān)重要。T細(xì)胞前體起源于骨髓，遷移到胸腺并經(jīng)歷連續(xù)的多步驟分化。簡而言之，CD4^- CD8^- 雙陰性（DN）胸腺細(xì)胞可分為DN1-DN4階段，通過可變多樣性連接重排重組獲得CD3和Pre-TCR的表達(dá)。它們在獲得CD8表達(dá)后轉(zhuǎn)變?yōu)槲闯墒斓膯侮栃裕↖SP）細(xì)胞階段，隨后從構(gòu)成大多數(shù)胸腺細(xì)胞的CD4⁺ CD8⁺雙陽性（DP） T細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)镃D4⁺或CD8⁺ 單陽性（SP）T細(xì)胞階段。值得注意的是，只有一小部分雙陽性胸腺細(xì)胞通過TCR選擇過程存活并成為成熟的T細(xì)胞。衰老也觸發(fā)胸腺細(xì)胞在胸腺退化過程中的細(xì)胞死亡，這提示了衰老與胸腺細(xì)胞存活之間的關(guān)系。

越來越多的證據(jù)表明，為了實(shí)現(xiàn)T細(xì)胞的成熟，胸腺細(xì)胞的死亡必須受到嚴(yán)格調(diào)控。目前關(guān)于雙陽性細(xì)胞存活的許多知識是通過研究凋亡過程獲得的。此外，衰老過程中雙陽性細(xì)胞的失調(diào)死亡常導(dǎo)致自身免疫、腫瘤發(fā)生和免疫缺陷。許多其他的受控細(xì)胞死亡途徑，包括程序性壞死、細(xì)胞焦亡、自噬和鐵死亡，因其在控制T細(xì)胞反應(yīng)中的廣泛而多樣的功能而引起了人們的極大興趣。盡管如此，在感染和細(xì)胞應(yīng)激下，多種細(xì)胞死亡途徑參與了不同胸腺細(xì)胞亞群的發(fā)育。然而，在年齡相關(guān)胸腺退化過程中，特定的細(xì)胞死亡途徑如何促進(jìn)胸腺細(xì)胞發(fā)育尚不清楚。

鐵死亡是一種新近發(fā)現(xiàn)的鐵依賴的細(xì)胞受控死亡形式，涉及許多生物學(xué)過程，特別是在癌癥發(fā)生和組織穩(wěn)態(tài)中。谷胱甘肽過氧化物酶（GPX4）是清除脂質(zhì)過氧化物的關(guān)鍵酶，GPX4活性受損導(dǎo)致線粒體收縮、活性氧（ROS）和脂質(zhì)過氧化物積累，從而驅(qū)動鐵死亡。

有趣的是，鐵死亡相關(guān)的鐵代謝和活性氧參與了衰老過程中觀察到的有害細(xì)胞效應(yīng)。此外，氧化應(yīng)激可誘導(dǎo)胸腺細(xì)胞衰老，這與胸腺退化有關(guān)。另一方面，抗氧化活性減輕氧化損傷，促進(jìn)胸腺壽命。

盡管靶向鐵死亡已被用于治療衰老相關(guān)疾病，例如神經(jīng)退行性疾病，但鐵死亡是否是年齡相關(guān)的胸腺退化的隱藏罪魁禍?zhǔn)?，尚不清楚。因此，盡管在多種生理和病理?xiàng)l件下對鐵死亡進(jìn)行了廣泛研究，但鐵死亡是否以及如何調(diào)節(jié)胸腺細(xì)胞的發(fā)育或衰老仍未得到解決。

在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)揭示了衰老相關(guān)胸腺退化的分子機(jī)制，該研究發(fā)現(xiàn)，CD4⁺ CD8⁺雙陽性（DP）胸腺細(xì)胞在老年小鼠胸腺退化過程中獲得了衰老的特征，而在年輕小鼠DP細(xì)胞中富集的m⁶A甲基轉(zhuǎn)移酶樣蛋白3 （METTL3）的表達(dá)隨著年齡的增長而下降。通過在T細(xì)胞中條件性敲除METTL3，研究團(tuán)隊(duì)揭示了METTL3在DP細(xì)胞存活中的關(guān)鍵作用，以及通GPX4阻止鐵死亡信號傳導(dǎo)來抑制DP胸腺細(xì)胞的衰老特征。從機(jī)制上來說，METTL3在翻譯水平上維持GPX4，而不依賴其甲基轉(zhuǎn)移酶活性。

此外，該研究還發(fā)現(xiàn)，通過鐵死亡抑制劑Ferrostain-1來抑制鐵死亡，可以促進(jìn)DP細(xì)胞的存活并減輕DP胸腺細(xì)胞的衰老特征。這些發(fā)現(xiàn)揭示了METTL3調(diào)節(jié)的鐵死亡在胸腺退化中的作用，并確定了恢復(fù)胸腺功能的潛在策略。

METTL3在調(diào)節(jié)胸腺細(xì)胞存活和衰老中的作用示意圖

總的來說，該研究揭示了年齡相關(guān)胸腺退化的調(diào)控機(jī)制——METTL3通過調(diào)控鐵死亡影響胸腺細(xì)胞發(fā)育和胸腺退化，并進(jìn)一步確定了恢復(fù)胸腺功能的潛在策略。