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一文讀懂 | 婦科腫瘤最常見的免疫組化應(yīng)用 （值得收藏）

 游治杰 2024-09-19 發(fā)布于福建
免疫組化，是應(yīng)用免疫學(xué)基本原理抗原抗體反應(yīng)，通過化學(xué)反應(yīng)使標記抗體的顯色劑（熒光素、酶、金屬離子、同位素）顯色來確定組織細胞內(nèi)的抗原（多肽和蛋白質(zhì)），對其進行定位、定性及定量。
經(jīng)常有小伙伴們困惑如何解讀婦科腫瘤中常見的病理報告中附加的免疫組化指標，希望本文能給小伙伴們一些參考！
免疫組化給臨床的指導(dǎo)意義：
  • 提示組織起源，明確病理診斷及分類
  • 協(xié)助判讀原位或浸潤癌
  • 協(xié)助判斷分子分型，指導(dǎo)治療
  • 協(xié)助指導(dǎo)靶向或免疫治療
  • 協(xié)助發(fā)現(xiàn)微小轉(zhuǎn)移或微小病灶
  • 協(xié)助評估患者預(yù)后
  • 為臨床提供治療方案的選擇。

婦科常見的免疫組化標志物
P16：P16基因（9p21）是一種比P53更重要的新型抑癌基因，體積小，只有P53的1/10，調(diào)控細胞周期，抑制細胞增殖及分裂，定位于細胞核，編碼P16蛋白，上皮性腫瘤標記。細胞周期中的剎車裝置，一旦失靈則（發(fā)生突變和缺失）會導(dǎo)致細胞惡性增殖。檢測P16基因的突變與缺失，是腫瘤性質(zhì)及預(yù)后判斷的重要指標。
  • 正常情況下P16蛋白抑制Ki-67的增高。
  • P16蛋白是高危型HPV感染的一種替代標記物
  • 輔助診斷宮頸病變的分級標記。P16隨著上皮內(nèi)瘤變分級的增加陽性表達也增強。注意：P16陽性并不能確診為高級別上皮內(nèi)病變，大約1/3的低度病變也可表現(xiàn)為p16的陽性。
  • P16在鑒別低級別上皮內(nèi)病變與良性病變時價值有限，可能都會陰性或弱陽性表達。應(yīng)該與Ki67聯(lián)合應(yīng)用。
  • 部分宮頸腺癌（胃型腺癌、中腎管腺癌、微偏腺癌、部分漿液性癌、透明細胞癌）與HPV感染不相關(guān) ，P16呈陰性。
  • 宮頸腺體中P16、Ki67高表達，提示原位腺癌/腺癌
Ki67：是一種與細胞增殖有關(guān)的指標，用于增殖活性判讀，是核抗原。該蛋白在細胞周期的所有活躍階段都存在，在靜止細胞（G0）中不存在。在正常的宮頸外膜中，Ki67定位于基底層和上基底層內(nèi)，鱗狀上皮內(nèi)病變中，Ki67會增加。在平滑肌腫瘤和平滑肌瘤的鑒別中Ki-67增殖指數(shù)所采用的閾值一般在平滑肌肉瘤為＞15%，在惡性潛能未定的平滑肌腫瘤為5-10%，在平滑肌瘤則為＜5%。
P53：Mtp53，一種抑癌基因，人類研究最多的基因，分野生型（Wtp53）和突變型（Mtp53）。野生型Wtp53因微量免疫組化難以檢測，突變型Mtp53能夠被免疫組化測定，突變后則喪失了啟動細胞凋亡的能力。突變型p53高表達，細胞的高度增生、分化程度差、惡性程度越高、預(yù)后不良，公認預(yù)后差指標之一。
P63：新發(fā)現(xiàn)抑癌基因表達蛋白，細胞周期中的剎車裝置，一旦失靈則會導(dǎo)致細胞惡性增殖，導(dǎo)致惡性腫瘤發(fā)生，陽性表達提示預(yù)后好。
PCNA：增殖細胞核抗原，增殖活性與凋亡標記，陽性表達腫瘤增殖快、預(yù)后差，目前公認的腫瘤預(yù)后差指標之一。平滑肌肉瘤中PCNA陽性率高于富于細胞性平滑肌瘤和非典型平滑肌瘤。
ER：雌激素受體，內(nèi)分泌細胞標記，腫瘤組織陽性率越高，腫瘤對內(nèi)分泌治療越有效，預(yù)后越好。
PR：孕激素受體，內(nèi)分泌細胞標記，腫瘤組織陽性率越高，腫瘤對內(nèi)分泌治療越有效，預(yù)后越好。
CD10：CD10表達于間質(zhì)細胞，是內(nèi)膜間質(zhì)腫瘤標記物，特異性不高，表達于內(nèi)膜間質(zhì)、宮頸間質(zhì)細胞特別是宮頸管腺體周圍的間質(zhì)細胞、卵巢卵泡膜細胞和黃素化的間質(zhì)細胞、滋養(yǎng)葉細胞及中腎管殘余組織，平滑肌腫瘤中也可表達，不能單憑CD10的陽性表達來確診內(nèi)膜間質(zhì)腫瘤，需聯(lián)合應(yīng)用其他抗體提高準確率。
CD56：最敏感的性索間質(zhì)腫瘤標志物，但特異性不高，在多種腫瘤及細胞中均表達。
CD99：32kDa單鏈糖蛋白，既往認為是顆粒細胞瘤較特異和敏感的標志物，目前認為CD99診斷卵巢上皮間質(zhì)腫瘤敏感性及實用性較差，實用價值小。
CK7：細胞角蛋白7，上皮來源標記，通常在腺癌中表達，在卵巢、乳腺和肺的腺癌呈陽性反應(yīng)，而胃腸道的腺癌陰性。用于卵巢、肺和乳腺癌診斷，結(jié)腸、前列腺、胃腸道上皮陰性用于鑒別診斷。
CK20：用于胃腸道腺癌、卵巢黏液性腫瘤、皮膚 Merkel 細胞癌診斷。鱗癌、乳腺癌、肺癌、子宮內(nèi)膜和卵巢非黏液性腫瘤常陰性。
CerbB-2、Neu、HER-2、原癌基因蛋白表達產(chǎn)物P185：增殖活性標記，乳腺癌、卵巢癌、胃癌、食管癌、涎腺腫瘤、肺癌、膽管癌、膀胱癌、前列腺癌、結(jié)直腸癌等均有陽性表達。表達越高多藥耐藥可能越大、惡性程度越高。
PAX8：新興的區(qū)分原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性卵巢癌最特異標記物，對苗勒源性上皮腫瘤非常敏感，表達于90%以上卵巢非粘液性腫瘤，同時也表達于宮頸內(nèi)膜、腎及甲狀腺轉(zhuǎn)移癌缺乏敏感性。
WT1：是Wilms瘤基因產(chǎn)物，可在正常輸卵管上皮高表達，可表達于卵巢表面上皮、包涵體囊腫上皮和絕大多數(shù)漿液性細胞腫瘤，用于區(qū)分漿液性腫瘤與所有其他組織學(xué)類型。
a-inhibin：抑制素，定位于細胞漿，是卵巢性索-間質(zhì)腫瘤（SCST）最廣泛的標記，幾乎在所有的SCST中表達，敏感性及特異性強。在梭形細胞形態(tài)為主的性索-間質(zhì)腫瘤中包括卵巢纖維瘤、纖維卵泡膜瘤、纖維肉瘤、硬化性間質(zhì)瘤中表達不理想。
Calrentin：定位于細胞核和細胞漿，是鈣結(jié)合蛋白，在梭形細胞形態(tài)為主的性索-間質(zhì)腫瘤中表達優(yōu)于a-inhibin，但特異性不佳，在間皮瘤、中腎管腫瘤中也表達。
Villin：絨毛蛋白，是一種鈣依賴性肌動蛋白結(jié)合蛋白，正常組織中，通常只表達于有刷狀緣的細胞上，如胃腸道上皮細胞、胰腺和膽管上皮細胞以及腎實質(zhì)的上皮細胞中（特別是近曲小管）。
  • 在胃腸道癌、胰腺癌、膽囊癌和膽管癌組織中有很高的表達率，具有明顯腺樣結(jié)構(gòu)的腫瘤上沒有 villin 表達，則這個腫瘤為胃腸道、胰腺、膽囊或膽管來源的可能性極低。
  • villin 免疫組化染色通常為陰性表達的腫瘤還有：卵巢漿液性癌、尿道移行細胞癌和前列腺癌。
  • 間皮瘤也經(jīng)常為 villin 陰性表達，可以鑒別間皮瘤和腺癌。
  • 有一些非胃腸道來源的腫瘤可表達 villin，如子宮內(nèi)膜樣腺癌、卵巢粘液性癌、腎細胞癌和小部分肺癌。也有一些報道 villin在部分宮頸內(nèi)膜腺癌病例中表達。
HNF-1β：肝細胞核因子，是調(diào)節(jié)肝臟內(nèi)基因特異性表達的一類轉(zhuǎn)錄因子,這些轉(zhuǎn)錄因子及其相互作用構(gòu)成的復(fù)雜調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，精確地控制著肝臟的發(fā)育和肝細胞的功能。是透明細胞癌診斷極為敏感標志，但缺乏特異。
Vim：波形蛋白，間葉組織標志。
SMA：平滑肌肌動蛋白，標記平滑肌。
EMA：是一組糖蛋白，提示上皮源性腫瘤，尤其是低分化腺癌陽性，絕大多數(shù)卵巢性索-間質(zhì)腫瘤中為陰性，是區(qū)分性索-間質(zhì)腫瘤與原發(fā)或轉(zhuǎn)移的上皮性腫瘤最有用的抗體之一。
Bax：促進凋亡蛋白，同F(xiàn)as/FasL。
Bcl-2：抑制細胞凋亡因子。
SATB2：用于原發(fā)灶不明的鑒別診斷，SATB2陽性提示下消化道來源可能性大。
Desmin：結(jié)蛋白，廣泛分布于平滑肌、骨骼肌和心肌。子宮平滑肌肉瘤多為彌漫性陽性，子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤一般陰性或散在陽性。

常用免疫組化套組

  • 平滑肌及成肌纖維分化標記：desmin、SMA、h-caldesmon、ALK

  • 骨骼肌分化標記：myogenin

  • 子宮內(nèi)膜間質(zhì)標記：CD10、CD117、cyclin D1、BCOR

  • 上皮及性索間質(zhì)分化標記：CK、GATA3、calretinin

  • 血管周上皮樣細胞腫瘤標記：HMB45、melan-A、cathepsin K，ER

  • 鑒別周圍腫瘤侵犯子宮應(yīng)加相應(yīng)標記物的檢測，如胃腸道間質(zhì)瘤（加做CD34、CD117、DOG1）、去分化脂肪肉瘤（加做MDM2、CDK4）

  • Lynch綜合征篩查（MLH1、PMS2、MSH2、MSH6）


圖片

上皮性卵巢、輸卵管和腹膜癌的免疫表型

目前認為高級別漿液性癌與低級別漿液性癌分子學(xué)發(fā)病機制不同，是兩類有本質(zhì)性區(qū)別的腫瘤。
有觀點認為這兩種腫瘤都可能起源于輸卵管前驅(qū)病變：
  • 高級別漿液性癌起源于漿液性輸卵管上皮內(nèi)瘤變/癌，
  • 低級別漿液性癌起源于輸卵管子宮內(nèi)膜異位/副中腎管殘余

高級別漿液性癌（HGSC）

通常具有p53和p16的彌漫性高表達。

大多數(shù)病例中，還表達WT-1、ER和PAX-8。

  • 陽性：P53，P16，WT-1、ER、PAX-8。
  • 陰性：HNF-1β，鈣視網(wǎng)膜蛋白（calretinin）

低級別漿液性癌（LGSC）

低級別漿液性癌、漿液性交界性腫瘤和高級別漿液性癌有相似的免疫表型。

區(qū)別：LGSC通常具有低Ki67增殖率(與核分裂率較低相一致)、低p53表達或野生型p53表達。無論是LGSC還是HGSC中，異常的p53染色都并不能推翻組織學(xué)檢測結(jié)果。

  • 陽性：WT-1、ER（雌激素受體）、孕酮受體（PR）。
  • 陰性：HNF-1β、鈣視網(wǎng)膜蛋白（calretinin）。

子宮內(nèi)膜樣腺癌

低級別子宮內(nèi)膜樣腺癌與子宮內(nèi)膜樣子宮內(nèi)膜癌表達的標志物相似。30%有P53異常表達，P16呈現(xiàn)“馬賽克”樣，vimentin表達胞質(zhì)。

  • 陽性：CK7，vimentin，ER，PR，EMA，CD99，CA125，PAX-8，波形蛋白
  • 陰性：CK20，CDX2，WT-1，α-inhibin，鈣視網(wǎng)膜蛋白（calretinin），P16（部分局部表達），P53（部分局部表達），CEA（局灶 ）
  • 高級別子宮內(nèi)膜樣癌與HGSC相似，都是彌漫性高表達p53、p16和WT-1

透明細胞癌

在上皮性卵巢癌中，透明細胞癌有獨特的免疫表型，缺乏雌激素受體和WT-1的表達。

可有一定程度的p53表達，但通常不會出現(xiàn)HGSC中的彌漫性高表達。

卵巢透明細胞癌常常表達缺氧誘導(dǎo)因子(hypoxia-inducible factor, HIF)-1α、磷脂酰肌醇蛋白多糖(glypican)-3和肝細胞核因子(hepatocyte nuclear factor, HNF)-1β。

  • 陽性：HNF-1β，CK7，EMA，CD15，HNF1β，CD99，OCT4(部分)，P53（wt），HIF-1α，glypican-3，PAX-8
  • 陰性：CK20，CD10，RCC，ER，WT-1，CEA
  • HNF-1β可能是卵巢透明細胞癌的敏感且特異的標志物，據(jù)報道82%-100%卵巢透明細胞癌表達這種蛋白，僅有很少的報道稱在其他上皮性卵巢癌中表達。

粘液癌

卵巢黏液腺癌除了表達CK7，還表達胃腸道腫瘤標志物，包括CK20和CDX2。

  • 陽性：p16（不均勻表達）、CK7、CK20和CDX2
  • 陰性：ER、PR、WT-1、CA125。
  • 免疫組織化學(xué)檢查不能幫助確定卵巢黏液性腫瘤是卵巢的原發(fā)性腫瘤還是轉(zhuǎn)移性腫瘤。

移行細胞癌

具有與HGSC相同的免疫表型

  • Brenner瘤
    • 陽性：CK7，CK20，uroplakin III，thrombomodulin，P63
    • 陰性：vimentin
  • 惡性Brenner瘤和移行細胞癌
    • 陽性：CK7，CA125，WT-1
    • 陰性：uroplakin III，thrombomodulin，P63

漿液性交界性腫瘤

漿液性交界性腫瘤的免疫表型與LGSC相似。

  • 陽性：低Ki67增殖率、p53低表達、表達野生型p53、核表達WT-1、ER和PR。
  • 陰性：HNF-1β、鈣視網(wǎng)膜蛋白（calretinin）

黏液性交界性腫瘤

  • 胃腸型卵巢黏液性腫瘤無論是囊腺瘤、交界性腫瘤還是浸潤癌，都特征性表達CK7、CK20和CDX2，且不表達雌激素受體、孕酮受體和WT-1。
  • 宮頸管型黏液性交界性腫瘤表達CK7、ER和PR，不表達CK20、CDX2和WT1

子宮內(nèi)膜樣交界性腫瘤

與其他交界性腫瘤的組織學(xué)亞型一樣，子宮內(nèi)膜樣交界性腫瘤免疫表型和分子生物學(xué)與卵巢子宮內(nèi)膜樣腺癌相似，包括PTEN、CTNN-B1、PI3CA和ARID1A基因突變，以及高水平微衛(wèi)星不穩(wěn)定性。

這些免疫組織化學(xué)和基因遺傳學(xué)數(shù)據(jù)進一步支持以下觀點：此類腫瘤遵循子宮內(nèi)膜樣囊腺瘤-子宮內(nèi)膜樣交界性腫瘤-子宮內(nèi)膜樣腺癌的連續(xù)進展過程。


卵巢性索-間質(zhì)腫瘤的免疫組化診斷

先說一句廢話，性索-間質(zhì)腫瘤，包括了性索和間質(zhì)，免疫組化表達性索間質(zhì)：inhibin、Calretinin。EMA及CK7在絕大多數(shù)卵巢性索-間質(zhì)腫瘤中為陰性，尤其是EMA是區(qū)分性索-間質(zhì)腫瘤與原發(fā)或轉(zhuǎn)移的上皮性腫瘤最有用的抗體之一。

卵巢纖維瘤、纖維卵泡膜瘤、硬化性間質(zhì)瘤（SST）

  • 陽性：Calretinin，α-inhibin(有時)，A103，CD10，vimentin，SMA

成人型和幼年型粒層細胞瘤

  • 陽性：α-inhibin，CD99，A103，CD56，Pan-CK
  • 陰性：CgA，Syn，OCT4

支持-間質(zhì)細胞腫瘤

  • 陽性：α-inhibin，Calretinin，CD99，WT-1，CD56
  • 陰性：EMA，CK7，OCT4

支持細胞瘤

  • 陽性：α-inhibin，Calretinin，CD99，WT-1，CD56，CD10，SF-1，vimentin
  • 陰性：EMA，CK7，OCT4

類固醇細胞瘤

  • 陽性：α-inhibin，A103，melan-A
  • 陰性：EMA，OCT4

環(huán)狀小管性索瘤

  • 陽性：α-inhibin，Calretinin，vimentin，CK
  • 陰性：EMA，OCT4

生殖細胞腫瘤的免疫組化

無性細胞瘤

  • 陽性：OCT4，SALL4、PLAP，CD117，D2-40，HCG（合體滋養(yǎng)細胞），CK（細胞質(zhì)點狀或環(huán)狀染色），
  • 陰性：EMA

卵黃囊瘤

sally4是目前最敏感的生殖細胞腫瘤標志，AFP是卵黃囊瘤特征性標志物，但非特異性，呈局灶陽性；Glypican-3陽性強度高于AFP，但特異性不如AFP。

  • 陽性：AFP（局灶），HCG，SALLY4，Glypican-3
  • 陰性：OCT4，SOX2，D2-40，EMA，CD15，CK7，CD30

絨毛膜癌

  • 陽性：HCG，AE1/AE3
  • 陰性：EMA

胚胎性癌

  • 陽性：OCT4，PLAP，CD30，D2-40(部分)，HCG，SALL4，CK，AE1/AE3，AFP
  • 陰性：CD117，EMA

滋養(yǎng)葉細胞腫瘤

HLA表達于膜漿，HPL表達于細胞漿，CD146表達于細胞膜，P63表達于細胞核，PLAP表達于細胞膜，βHCG及α-inhibin表達于細胞漿

葡萄胎

P57區(qū)分部分型和完全性葡萄胎。P57陽性并不完全排除完全性葡萄胎（完全性葡萄胎伴11號染色體三體的P57陽性）。

  • 部分型葡萄胎伴有母系的11號染色體丟失的P57染色陰性
  • P57不能區(qū)分部分性葡萄胎和絨毛結(jié)構(gòu)異常的非葡萄胎（如染色體異常所致）。
  • 完全性
    • 陽性：α-inhibin
    • 陰性：P57
  • 部分性
    • 陽性：α-inhibin，P57

胎盤部位結(jié)節(jié)

  • 陽性：HPL，PLAP，α-inhibin，β-HCG(較弱)，CD146(局灶)，P63

胎盤部位滋養(yǎng)葉細胞腫瘤

  • 陽性：HPL（彌漫表達），β-HCG(較弱)，CD146，MUC-4，HSD3B1，HLA-G，PLAP，α-inhibin（較弱），Ki67
  • 陰性：P63

上皮樣滋養(yǎng)葉細胞腫瘤

  • 陽性：HPL，β-HCG(較弱)，CD146(局灶)，α-inhibin

絨毛膜癌

  • 陽性：β-HCG，α-inhibin，Ki-67


子宮腫瘤的免疫表型

圖片

子宮內(nèi)膜間質(zhì)腫瘤

子宮內(nèi)膜間質(zhì)及其腫瘤中CD10陽性，子宮肌瘤和肉瘤通常也會陽性但不會彌漫陽性，強度稍弱。
  • 陽性：CD10，SMA
  • 陰性：desmin，h-caldesmon，oxyphylin

子宮平滑肌瘤

結(jié)蛋白(desmin)，中間絲蛋白，在子宮平滑肌瘤中彌漫強陽性，在子宮肉瘤中陰性或局灶陽性。
  • 陽性：desmin，SMA，h-caldesmon，oxyhylin
  • 陰性：CD10(或部分 )，p16

子宮平滑肌肉瘤

平滑肌肉瘤中PCNA陽性率高于富于細胞性平滑肌瘤和非典型平滑肌瘤。
  • 陽性：desmin，SMA，h-caldesmon，oxyphylin，p16，p53，Ki67，MIBI，MMP-2，PCNA
  • 陰性：CD10(或部分 )

子宮內(nèi)膜腺癌

I型子宮內(nèi)膜腺癌
  • 陽性：ER，PR，vimentin，Ki-67
  • 陰性：P53，CEA，P16
II型子宮內(nèi)膜腺癌
  • 陽性：P53，P16，CEA，Ki-67
  • 陰性：ER，PR，vimentin

子宮血管周上皮樣細胞腫瘤

  • 陽性：HMB45，Melan-A，MiTF，desmin(部分 )，SMA/MSA
  • 陰性：CD10

類似卵巢性索腫瘤的子宮腫瘤

  • 陽性：廣譜上皮標志物(PanCK，AE1/AE3)，CK7，desmin，SMA，h-caldesmon，α-inhibin，CD99，calretinin
  • 陰性：CD10


子宮頸腫瘤

子宮頸鱗狀上皮內(nèi)皮瘤變

  • 陽性：Ki-67，P16，P63
  • 陰性：CK17

宮頸腺癌，HPV非依賴型，與HPV感染無關(guān)，包括胃型（含微偏胃腺癌）、透明細胞型及中腎管型。

宮頸浸潤性腺癌（胃型）

陽性：HIK1083、MUC6、PAX8、CAIX、CEA、CK7、CK20及CDX2（局灶陽性）、HNF1β（弱陽性）、P53（50%表現(xiàn)為突變型）
陰性：PAX2、ER、PR、P16（陰性或斑片狀陽性）

宮頸微偏腺癌

  • 陽性：CEA，HIK108，SMA
  • 陰性：ER，P16

宮頸浸潤性腺癌（透明細胞型）

  • 陽性：CK7、PAX8、HNF1β、Napsin-A、AMACR
  • 陰性：ER、PR、GATA3、CEA、P53（野生型）

宮頸浸潤性腺癌（中腎管型）

  • 陽性：GATA3、PAX8、CD10、TTF1（可能陽性）、Calretinin（可能陽性）
  • 陰性：ER、PR、NapsinA、AMACR、P16（陰性或斑片狀陽性）、P53野生型

宮頸腺癌

  • 陽性：CEA，P16，Ki-67，P53
  • 陰性：CK17，ER，PR，vimentin，CK20

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