引用本文：臨床常用四環(huán)素類藥物合理應用多學科專家共識編寫組, 中華預防醫(yī)學會醫(yī)院感染控制分會, 中國藥理學會臨床藥理分會. 臨床常用四環(huán)素類藥物合理應用多學科專家共識[J]. 中華醫(yī)學雜志, 2023, 103(30): 2281-2296. DOI:
10.3760/cma.j.cn112137-20230313-00389.
通信作者：劉韶，中南大學湘雅醫(yī)院藥學部，長沙 410008，Email：nc.ude.usc999oahsuil；黃勛，中南大學湘雅醫(yī)院醫(yī)院感染控制中心，長沙 410008，Email：nc.ude.uscnuxgnauh.
摘要
近年來隨著新檢出病原體的出現(xiàn)和細菌耐藥性的增加，感染性疾病的診斷和治療面臨著嚴峻挑戰(zhàn)。四環(huán)素類藥物在臨床應用廣泛，藥物品種也在不斷更新，我國尚缺乏四環(huán)素類藥物臨床合理應用的指導性文件，部分醫(yī)務人員對其藥學特點和臨床應用時機及用法存在疑惑。為進一步規(guī)范四環(huán)素類藥物的臨床應用，為各級醫(yī)療機構(gòu)醫(yī)務人員提供專業(yè)的循證醫(yī)學建議，中華預防醫(yī)學會醫(yī)院感染控制分會和中國藥理學會臨床藥理分會牽頭，組織感染科、呼吸科、重癥醫(yī)學科、急診科、感染控制中心、藥學部等多個學科領域?qū)＜医?jīng)過共識會議制訂了臨床常用四環(huán)素類藥物合理應用多學科專家共識。本專家共識以國內(nèi)常用的四環(huán)素類藥物的藥學特性為基礎，以四環(huán)素類藥物作用機制和耐藥現(xiàn)狀為依據(jù)，結(jié)合感染部位、病原體特點及細菌耐藥性，關(guān)注特殊人群和超說明書用藥，整合國內(nèi)外指南推薦意見和最新循證醫(yī)學證據(jù)，形成可供醫(yī)療機構(gòu)臨床醫(yī)師、臨床藥師等專業(yè)人員參考的17條專家共識意見。鑒于感染性疾病的特殊性、復雜性及患者的個體差異性，為使患者獲益，本專家共識形成的意見需實施個體化的抗感染策略。
關(guān)鍵詞：四環(huán)素類；耐藥菌；特殊病原體；合理用藥；專家共識
四環(huán)素類藥物是臨床常用的一類抗菌藥物，其對包括非典型病原體如支原體、衣原體、軍團菌在內(nèi)的多種病原體均有很強的抗菌活性。國內(nèi)外指南推薦其作為社區(qū)獲得性肺炎的一線治療藥物。雖已臨床應用70余年，但對四環(huán)素類藥物的藥效學、藥代動力學等相關(guān)研究并不充分，且缺乏大樣本的隨機對照研究評價其療效和安全性。甘氨酰環(huán)素類藥物替加環(huán)素在臨床上常用于多重耐藥菌感染的治療，但存在超說明書用藥和超劑量使用的情況，需要規(guī)范用藥。新型四環(huán)素類藥物奧馬環(huán)素和依拉環(huán)素已在中國上市，但臨床應用經(jīng)驗十分有限。如何合理使用四環(huán)素類藥物，其適應證和啟動時機、特殊人群用藥等問題均困擾著一線臨床醫(yī)生，需要多學科共同探討。因此，為優(yōu)化四環(huán)素類藥物的臨床應用，盡可能減少不良反應，延緩耐藥性的發(fā)生，在參閱國內(nèi)外四環(huán)素類藥物的臨床應用研究進展及相關(guān)指南共識基礎上，特制訂本共識，為臨床醫(yī)生合理使用四環(huán)素類藥物提供切實可行的參考。
本專家共識采用國際通用的德爾菲法，過程包括（1）題目的選定；（2）成立共識意見編寫組、指導專家組、工作組；（3）提出關(guān)鍵問題；（4）任務分工與執(zhí)行。在系統(tǒng)檢索Medline、Embase、Cochrane 圖書館和中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫的基礎上，共識編寫組根據(jù)循證醫(yī)學證據(jù)和臨床經(jīng)驗，提出27個臨床關(guān)鍵問題。組織感染科、呼吸科、重癥醫(yī)學科、急診科、感染控制科、藥學部等多個學科領域?qū)＜疫M行五輪線上線下討論，初擬20條專家意見。邀請所有編寫組和指導組專家進行投票，對共識意見推薦級別評定為 6個等級：非常同意（A+），同意但有少許保留意見（A），同意但有較多保留意見（A-），不同意但有較多保留意見（D-），不同意但有少許保留意見（D），完全不同意（D+）。投票程序規(guī)定，同意推薦（A+，A，A-）比率≥60%的條目方可通過，<60%的條目將被刪除，最終圍繞四環(huán)素類藥物治療各部位感染的臨床地位、特殊人群用藥、不良反應與治療藥物濃度監(jiān)測、超說明書用藥等形成 17條專家共識意見，為四環(huán)素類藥物的臨床合理應用提供參考。
一、四環(huán)素類代表藥物及其作用機制
1948 年首個四環(huán)素類藥物金霉素被發(fā)現(xiàn)，后通過分離或衍生獲得多種其他四環(huán)素類藥物，如美他環(huán)素、多西環(huán)素、米諾環(huán)素、賴甲環(huán)素。通過四環(huán)素側(cè)鏈的結(jié)構(gòu)改造，分別獲得了甘氨酰環(huán)素類藥物替加環(huán)素、氨甲基環(huán)素類藥物奧馬環(huán)素、氟環(huán)素類藥物依拉環(huán)素，上述產(chǎn)品均已獲批上市［ 1 ］。本共識涉及的臨床常用四環(huán)素類藥物見表1 。
四環(huán)素類藥物經(jīng)被動擴散和依賴能量的主動轉(zhuǎn)運兩種方式通過細菌細胞壁進入細胞內(nèi)，能可逆地與細菌核糖體30 S 亞基 A位結(jié)合，阻止氨酰基-tRNA 與 mRNA-核糖體復合物受體部位結(jié)合，抑制細菌蛋白質(zhì)的合成，達到抑制細菌生長的作用。廣譜的甘氨酰環(huán)素類藥物作用機制與四環(huán)素類似，其與細菌核糖體30 S亞基結(jié)合位點的親和力是四環(huán)素的 5倍［ 2 ］，能對抗細菌外排及核糖體保護所導致的四環(huán)素耐藥性，對常見致病菌和多重耐藥菌均具有良好的抗菌活性，廣泛覆蓋革蘭陽性菌和陰性菌，包括耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（methicillin-resistant Staphylococcus aureus，MRSA）、產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（extended Spectrum Beta-Lactamases，ESBLs）的腸桿菌屬細菌、嗜麥芽窄食單胞菌及多重藥耐藥鮑曼不動桿菌［ 3-4 ］。臨床常用四環(huán)素類藥物對常見微生物的抗菌活性見 表2 。
二、四環(huán)素類藥物的藥敏試驗方法和藥敏折點
腸桿菌目細菌、不動桿菌屬細菌等多種病原體推薦使用紙片擴散法、肉湯或瓊脂稀釋法［即最小抑菌濃度（minimum inhibitory concentration，MIC）法］進行四環(huán)素類藥物的藥敏試驗，對其他非腸桿菌目細菌只推薦 MIC 法。臨床實驗室標準化協(xié)會（Clinical and Laboratory Standards Institute，CLSI）沒有替加環(huán)素的藥敏折點，建議使用美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）或中國國家藥物監(jiān)督管理局（National Medical Products Administration，NMPA）折點［ 5 ］。不應常規(guī)報告四環(huán)素類藥物對于腦脊液分離株的藥敏結(jié)果，因為這類藥物并非臨床可選藥物，可能無法有效治療流感嗜血桿菌等引起的中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染。對四環(huán)素敏感的細菌通常也對多西環(huán)素和米諾環(huán)素敏感；但對四環(huán)素耐藥的菌株不能推斷其對多西環(huán)素和米諾環(huán)素耐藥。天然對四環(huán)素類耐藥細菌包括銅綠假單胞菌、摩氏摩根菌、變形桿菌屬細菌、普羅威登斯菌等。CLSI 2022 年度四環(huán)素類藥物的藥敏折點推薦見 表3 ［ 6 ］。
三、四環(huán)素類藥物的耐藥現(xiàn)狀與耐藥機制
據(jù)中國細菌耐藥監(jiān)測網(wǎng)2014—2019 年細菌耐藥性監(jiān)測報告［ 7 ］，肺炎鏈球菌（非腦脊液）對米諾環(huán)素耐藥率較高（約89%）；鮑曼不動桿菌對各抗菌藥物的耐藥率大多數(shù)>50%，但對米諾環(huán)素的耐藥率為18.7%~22.2%；嗜麥芽窄食單胞菌對米諾環(huán)素的耐藥率為1.6%~2.8%；洋蔥伯克霍爾德菌對米諾環(huán)素的耐藥率為7.8%~11.0%；耐藥率均相對較低。2021年全國細菌耐藥監(jiān)測報告（簡要版）（http：//www. carss.cn/Report/Details？aId=862）顯示大腸埃希菌對替加環(huán)素耐藥率為0.1%，肺炎克雷伯菌對替加環(huán)素耐藥率為2.5%，鮑曼不動桿菌屬對米諾環(huán)素耐藥率為17.3%。奧馬環(huán)素和依拉環(huán)素上市時間較短，國內(nèi)暫無針對奧馬環(huán)素、依拉環(huán)素藥敏監(jiān)測數(shù)據(jù)。
長期應用四環(huán)素類藥物可使細菌產(chǎn)生四環(huán)素類抗性基因（TRGs），主要包括：一是細菌獲得外排基因，例如外排基因tet（A）~tet（D）和tet（K）~tet（L），導致外排泵高表達，將四環(huán)素泵出胞外以減少細胞內(nèi)藥物；另一是產(chǎn)生核糖體保護基因，核糖體保護蛋白改變了核糖體構(gòu)象，從而逃逸四環(huán)素對蛋白合成的抑制作用［ 3 ］。其他如修飾酶等機制也會對四環(huán)素類藥物產(chǎn)生耐藥性［ 3 ］。新型四環(huán)素類藥物主要通過修飾基團克服細菌耐藥性，如替加環(huán)素在C9使用D環(huán)甘氨酰環(huán)素取代N-烷基-氨酰氨基［ 8 ］，奧馬環(huán)素是在米諾環(huán)素結(jié)構(gòu)基礎上進行C9 位氨甲基修飾［ 9 ］，依拉環(huán)素是在四環(huán)素核心D環(huán)上完成C-9位吡咯烷酰氨基和C-7位氟原子修飾［ 10 ］。
四、四環(huán)素類藥物的藥學特點
四環(huán)素類藥物生物利用度有差異，多西環(huán)素和米諾環(huán)素口服吸收完全，生物利用度超過90%。在禁食的健康受試者中，口服奧馬環(huán)素生物利用度為34.5%，由于腸道吸收不足，替加環(huán)素和依拉環(huán)素目前只有注射劑型。四環(huán)素類藥物組織分布廣泛，超過其血清容積。多西環(huán)素、米諾環(huán)素、替加環(huán)素和依拉環(huán)素經(jīng)肝臟代謝，人肝微粒體和肝細胞的體外研究顯示奧馬環(huán)素不被代謝，以原型或活性產(chǎn)物形式通過尿液和膽汁/糞便排泄。四環(huán)素類藥物為時間依賴性抗菌藥物，且具有較長的抗菌藥物后效應（postantibiotic effect，PAE），24小時血藥濃度-時間曲線下面積（24 h area under the plasma concentration- time curve，AUC0~24）/MIC是預測治療反應的藥代動力學/藥效學（
pharmacokinetics/pharmacodynamics，PK/PD）參數(shù)［ 4 ］。四環(huán)素類藥物藥代動力學參數(shù)見表4 。
五、四環(huán)素類藥物臨床合理應用
專家共識意見1：針對疑似或確診 MRSA所致的復雜皮膚軟組織感染（cSSSI），可選擇多西環(huán)素或米諾環(huán)素抗感染治療；另外，可覆蓋 MRSA 的口服藥物還有奧馬環(huán)素，靜脈藥物包括奧馬環(huán)素和替加環(huán)素；診斷皮膚軟組織感染后盡早給予抗感染治療，療程 一般為 7~14 d，需根據(jù)局部恢復情況決定。
2020年美國外科感染學會（Surgical Infection Society，SIS）更新發(fā)布了復雜皮膚軟組織感染的管理指南［ 11 ］推薦，急性細菌性皮膚和皮膚軟組織感染應考慮經(jīng)驗性覆蓋 MRSA，尤其是化膿性感染。一項雙盲試驗中，將患有急性細菌性皮膚和皮膚軟組織感染的成人（以1∶1的比例）隨機分配接受奧馬環(huán)素（100 mg靜脈滴注，每12小時1次；然后 100 mg靜脈滴注，每24小時1次）或利奈唑胺（600 mg靜脈滴注，每12小時1次）治療；輸注3 d 后，過渡到口服奧馬環(huán)素（300 mg，每24小時 1次）或口服利奈唑胺（600 mg，每12小時 1次）；總治療時間為 7~14 d。結(jié)果顯示，在改良意向治療人群中，奧馬環(huán)素在臨床反應方面不劣于利奈唑胺；且針對 MSSA 和 MRSA 感染，試驗藥物療效相似［ 12 ］。另外一項歐洲的Ⅲ期隨機對照試驗顯示，標準劑量替加環(huán)素（100 mg 首劑+50 mg 每12小時 1次）與萬古霉素（1 g 靜脈滴注，每12小時 1次）聯(lián)合氨曲南（2 g 靜脈滴注，每12小時 1次）治療 cSSSI，兩組治療成功率相似［ 13 ］。目前依拉環(huán)素尚無cSSSI治療的適應證，有待進一步臨床應用驗證。
專家共識意見2：針對非典型病原體如支原體、衣原體和軍團菌，四環(huán)素類藥物抗菌活性強、敏感性高。四環(huán)素類藥物可作為非典型病原體引起的 CAP 的一線治療藥物，也可作為肺炎鏈球菌、金黃色葡萄球菌等常見病原體導致CAP患者的治療藥物，診斷 CAP后應盡早使用抗感染藥物開始經(jīng)驗性治療。輕癥CAP患者可選用多西環(huán)素或米諾環(huán)素單藥治療；重癥或有耐藥菌感染風險患者可選用四環(huán)類藥物聯(lián)合治療，此處四環(huán)素類包括多西環(huán)素、米諾環(huán)素、替加環(huán)素和奧馬環(huán)素，通常輕、中度 CAP 者療程為 5~7 d，非典型病原體治療反應較慢者療程延長至 10~14 d。針對泌尿系支原體、衣原體感染首選多西環(huán)素、次選米諾環(huán)素，連續(xù)給藥 7 d；針對淋球菌尿道炎感染應經(jīng)驗性針對沙眼衣原體感染進行治療。替加環(huán)素、奧馬環(huán)素和依拉環(huán)素可用于快生長型非結(jié)核分枝桿菌感染的治療。針對布魯菌感染通常需要多西環(huán)素與其他抗菌藥物聯(lián)用，用藥時應考慮長期用藥的安全性和口服劑型序貫性。
中國成人醫(yī)院獲得性肺炎與呼吸機相關(guān)性肺炎診斷和治療指南（2018年版）［ 14 ］推薦：肺炎支原體肺炎和鸚鵡熱衣原體肺炎，可選多西環(huán)素，首劑 200 mg 口服，此后 100 mg 口服，每天2次；米諾環(huán)素，100 mg 口服，每天2次。伯氏考克斯體感染（Q 熱），可選多西環(huán)素，200 mg 口服，每天1次；米諾環(huán)素，100 mg 口服，每天2次。而在肺炎衣原體、軍團菌、鼠疫耶爾森菌 感染的治療中，二者為次選抗菌藥物。一項Ⅲ期臨床研究結(jié)果顯示，對于死亡風險較高CAP患者【年齡≥50歲，肺炎嚴重度指數(shù)（pneumonia severity index，PSI）評分≥3分或存在肺炎鏈球菌菌血癥】，替加環(huán)素治療組與左氧氟沙星治療組效果接近［ 15 ］。奧馬環(huán)素在治療急性CAP方面療效不遜于莫西沙星和利奈唑胺。一項Ⅰ期開放性研究顯示，依拉環(huán)素在上皮襯液（epithelial lining fluid，ELF）和肺泡巨噬細胞（AM）中的濃度較血漿濃度高，可應用于肺部感染治療，目前仍需進一步臨床應用來驗證［ 16 ］。
基于指南的尿路感染診治方案推薦，針對泌尿系衣原體、支原體感染首選單獨給予多西環(huán)素，次選米諾環(huán)素，均口服，連續(xù) 7 d；對于可能患有淋病性急性附睪炎的男性，必須使用抗淋球菌和沙眼衣原體的聯(lián)合治療方案：頭孢曲松 500 mg 肌內(nèi)注射單劑，加多西環(huán)素 200 mg初始劑量口服，后 100 mg 口服，每天2次，療程 10~14 d［ 17 ］。一項隨機研究顯示，使用多西環(huán)素治療直腸衣原體感染的微生物學治愈率為 100%，而使用阿奇霉素則為 74%［ 18 ］。另一項隨機多中心研究顯示，鹽酸米諾環(huán)素和左氧氟沙星對細菌清除率分別為 94.92%、93.85%，臨床有效率分別為 86.84%、84.43%，兩組差異無統(tǒng)計學意義［ 19 ］。
有研究顯示，替加環(huán)素和奧馬環(huán)素對支原體和解脲脲原體的抗菌活性不受四環(huán)素耐藥機制的影響，對人型支原體、解脲脲原體敏感性高［ 20-21 ］。多西環(huán)素、替加環(huán)素和奧馬環(huán)素對肺炎衣原 體、沙眼衣原體體外敏感性高［ 9 ， 22 ］。多西環(huán)素、替加環(huán)素、依拉環(huán)素和奧馬環(huán)素對軍團菌均具有良好的體外抗菌活性［ 23-25 ］。替加環(huán)素、依拉環(huán)素和奧馬環(huán)素對快生長型分枝桿菌屬（包括膿腫分枝桿菌、龜分枝桿菌、偶發(fā)分枝桿菌等）具有良好體外抗菌活性［ 10 ， 26 ］。膿腫分枝桿菌復合群對依拉環(huán)素則高度敏感，而奧馬環(huán)素對所有快生長型非結(jié)核分枝桿菌均有效［ 27 ］。替加環(huán)素對慢生長型分枝桿菌屬（如鳥胞 內(nèi)分枝桿菌復合體、海分枝桿菌、堪薩斯分枝桿菌等）抗菌活性差，奧馬環(huán)素對慢生長型非結(jié)核分枝桿菌的MIC值高于替加環(huán)素［ 28 ］。針對布魯菌所致的感染，治療原則為早期、聯(lián)合、足量、足療程，一線治療方案為多西環(huán)素聯(lián)合利福平或鏈霉素；難治性病例可加用喹諾酮類或第三代頭孢菌素；一般療程為6周，部分病例需 2~3個療程［ 29-30 ］。
專家共識意見3：針對碳青霉烯類耐藥腸桿菌（carbapenem-resistant Enterobacteriaceae，CRE）和碳青霉烯類耐藥鮑曼不動桿菌（carbapenem-resistant Acinetobacter baumannii，CRAB）所致的醫(yī)院獲得性肺炎（hospital-acquired pneumonia，HAP）/呼吸機相關(guān)肺炎（ventilator associated pneumonia，VAP）患者，由于替加環(huán)素在肺組織中分布不足，標準劑量單藥治療一般療效不佳，需與碳青霉烯類、黏菌素等聯(lián)合應用，療程一般7 d以上；在治療成人重癥醫(yī)院HAP時，推薦使用大劑量替加環(huán)素方案聯(lián)合治療，重癥患者可適當延長療程。
一項Ⅱ期臨床研究顯示，與 75 mg 劑量的替加環(huán)素或常規(guī)治療劑量的亞胺培南/西司他丁治療 HAP相比，替加環(huán)素 100 mg 每12小時1次治療呈現(xiàn)更多獲益的趨勢［ 31 ］。標準劑量（100 mg 首劑+50 mg 每12小時1次）替加環(huán)素治療組 HAP患者的治愈率低于亞胺培南/西司他丁治療組患者［ 32 ］。因此，對于嚴重感染及多重耐藥菌肺部感染患者，臨床推薦使用大劑量替加環(huán)素（HDT）方案，初始劑量200 mg，隨后100 mg 靜脈滴注，每12小時 1次［ 33 ］。大劑量替加環(huán)素在病原體清除和病死率改善方面具有優(yōu)勢，并且未見明顯的不良反應［ 34 ］。一項體外藥效學模型模擬替加環(huán)素和美羅培南在肺炎患者上皮襯液中的作用，研究顯示兩種藥物聯(lián)合對碳青霉烯類耐藥肺炎克雷伯菌（carbapenem-resistant klebsiella pneumoniae，CRKP）具有協(xié)同效應［ 35 ］。有研究表明，替加環(huán)素與多黏 菌素E聯(lián)用治療CRKP引起的 HAP/VAP較單藥治療能獲得更好的臨床治愈率［ 36-37 ］。嗜麥芽窄食單胞菌是HAP/VAP的病原體之一，四環(huán)素類體外對嗜麥芽窄食單胞菌具有抗菌活性，治療其引起的感染可選米諾環(huán)素、多西環(huán)素或替加環(huán)素，臨床經(jīng)驗均十分有限，嚴重感染、混合感染及耐藥菌感染需聯(lián)合其他抗菌藥物治療［ 38 ］。奧馬環(huán)素和依拉環(huán)素無HAP/VAP適應證，仍需進一步研究。一項多中心回顧性研究表明依拉環(huán)素超適應證治療肺部感染和皮膚軟組織感染有效［ 39 ］。
專家共識意見4：針對CRE和 CRAB引起的腹腔感染，替加環(huán)素治療效果較好，在耐藥菌感染或其他抗菌藥物療效不佳的情況下，可選擇含替加環(huán)素的聯(lián)合用藥方案；依拉環(huán)素對常見病原體（包括對其他四環(huán)素耐藥者）引起的腹腔感染較替加環(huán)素有更高的臨床療效和 更好的耐受性；療程一般為 5~14 d。
《中國腹腔感染診治指南（2019版）》［ 40 ］強調(diào)，替加環(huán)素用于腹腔感染推薦的給藥方案為標準劑量（100 mg首劑+50 mg 每12小時1次），療程一般為 5~14 d，具體可根據(jù)感染嚴重程度及部位、患者的臨床情況而定［ 12 , 13 ， 41 ］。體外藥敏試驗顯示，依拉環(huán)素對臨床常見和重要的耐藥菌均表現(xiàn)出良好的抗菌活性，其 MIC分布普遍低于替加環(huán)素，甚至對 CRE表現(xiàn)出良好的抗菌活性［ 23 ］，且與碳青霉烯類抗生素和左氧氟沙星治療腹腔感染的療效相當［ 42 ］。兩項雙盲多中心研究顯示，靜脈滴注依拉環(huán)素治療成人復雜腹腔內(nèi)感染（cIAI）的療效不劣于厄他培南或美羅培南，耐受性良好［ 41 ， 43 ］。對于cIAI的早期經(jīng)驗性治療，尤其是醫(yī)院內(nèi)獲得感染，依拉環(huán)素是否比替加環(huán)素更具優(yōu)勢和安全性仍有待確定［ 44 ］。IDSA推薦在β-內(nèi)酰胺類藥物無效或無法耐受時，替加環(huán)素和依拉環(huán)素可作為CRE導致的腹腔感染的替代治療方案［ 45 ］。根據(jù)患者血流動力學是否穩(wěn)定，對于ICU術(shù)后腹腔感染可選擇依拉環(huán)素單藥或聯(lián)合治療。奧馬環(huán)素無腹腔感染適應證，需進一步研究。
專家共識意見5：針對 CRE 和 CRAB 引起的復雜性尿路感染（complicated urinary tract infections，cUTI）以及尿路感染來源的全身膿毒癥，無其他更好選擇的情況下可選擇替加環(huán)素；如果選擇替加環(huán)素，建議聯(lián)用其他組織藥物濃度高且具有抗菌活性的藥物。療程至少10~14 d，需根據(jù)患者恢復情況來確定。奧馬環(huán)素和依拉環(huán)素治療泌尿系統(tǒng)感染的有效性和安全性仍需要進一步研究和評估。
有研究表明，替加環(huán)素可治療cUTI并獲得成功，但僅限于非對照小樣本的臨床病例研究和個案報道，且其單藥治療效果結(jié)論不統(tǒng)一，還需要進一步的隨機對照試驗評估替加環(huán)素治療cUTI的療效［ 18，46-47 ］。奧馬環(huán)素在人體內(nèi)基本不被代謝，口服 300 mg奧馬環(huán)素后，81.1%從糞便中排泄，14.4% 經(jīng)尿液排泄［ 48 ］。一項奧馬環(huán)素治療女性膀胱炎的隨機、開放性Ⅰb期研究結(jié)果顯示，患者使用奧馬環(huán)素 5 d后，獲得了預期的臨床療效，且微生物學反應良好［ 49 ］。一項Ⅰ期臨床試驗結(jié)果顯示，單次靜注依拉環(huán)素60 g后約34%在尿中排出，47%在糞便中排出［ 16 ］。但是，用于治療cUTI的Ⅲ期臨床試驗未達到統(tǒng)計學非劣效性的主要終點［ 50 ］。
專家共識意見6：針對CRE和CRAB引起的中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染，一旦確診或疑似顱內(nèi)感染應盡早給予抗感染治療，如高度懷疑碳青霉烯類耐藥菌感染，盡管替加環(huán)素腦脊液穿透性較弱，如無其他更好選擇時可選擇替加環(huán)素靜脈聯(lián)合鞘內(nèi)或腦室內(nèi)注射給藥，一般需與其他藥物聯(lián)合用藥；療程一般 4~8周，符合臨床治愈標準后應繼續(xù)抗感染1~2 周。替加環(huán)素鞘內(nèi)/腦室內(nèi)給藥在其他藥物治療無效時可以有效治療多重耐藥菌顱內(nèi)感染，但多為個案報道，其安全性和有效性有待更大規(guī)模的研究［ 51 ］。
參考《神經(jīng)外科中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染診治中國專家共識（2021版）》［ 52 ］推薦，針對 CRE中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染，可選擇替加環(huán)素+阿米卡星或美羅培南或磷霉素，替加環(huán)素+多黏菌素；針對CRAB中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染，可選擇替加環(huán)素+舒巴坦（或含舒巴坦制劑）、美羅培南或多黏菌素。由于腦脊液穿透能力弱，替加環(huán)素可靜脈用藥聯(lián)合鞘內(nèi)或腦室內(nèi)注射給藥，劑量1~10 mg/12 h，具體療程需根據(jù)患者反應決定。Sipahi等［ 53 ］報道單用或聯(lián)合應用替加環(huán)素治療CRAB引起的腦膜炎，治療成功率為70%。邱炳輝等［ 54 ］報道基于多黏菌素或替加環(huán)素聯(lián)合舒巴坦的治療能夠提高多重耐藥鮑曼不動桿菌顱內(nèi)感染的治愈率。但替加環(huán)素鞘內(nèi)/腦室內(nèi)給藥多為個案報道，其安全性和有效性有待更大規(guī)模的研究。奧馬環(huán)素和依拉環(huán)素中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染效果有待進一步研究。
專家共識意見7：針對CRE和CRAB引起的血流感染不推薦首選四環(huán)素類藥物，如無其他更好選擇時可聯(lián)合用藥。四環(huán)素類藥物應用于中重度血流感染時可以與舒巴坦或含舒巴坦的復方制劑、碳青霉烯類、多黏菌素等多種藥物聯(lián)合。療程通常為2周。依拉環(huán)素或奧馬環(huán)素由于缺少臨床數(shù)據(jù)支持，暫不作推薦。
MDRO診治專家共識［ 55 ］建議以替加環(huán)素為基礎的聯(lián)合治療方案可作為CRE和CRAB的備選治療方案，在替加環(huán)素MIC<1 mg/L時選擇使用，對于重癥患者必要時可予三藥聯(lián)合治療，血流感染療程通常為2周。針對 CRAB 導致的感染，基于替加環(huán)素的常規(guī)劑量治療方案病死率高于其他治療方案［ 56-57 ］。一項前瞻性、觀察性、多中心研究顯示，在治療 CRAB（替加環(huán)素 MIC>2 μg/ml）菌血癥時，相比黏菌素+碳青霉烯類治療組，黏菌素+替加環(huán)素治療組14 d病死率增加（P=0.009）［ 58 ］。治療失敗的部分原因可能是 CRAB對替加環(huán)素 MIC的升高，以及替加環(huán)素 使用劑量不足［ 59 ］。基于循證醫(yī)學證據(jù)，國外最新指南推薦，使用大劑量替加環(huán)素（200 mg 靜脈注射，隨后 100 mg 靜脈注射，每12小時1次）治療CRAB導致的中重度感染。應基于患者特點個體化選擇四環(huán)素類藥物聯(lián)合抗菌方案［ 60 ］。當替加環(huán)素的 MIC值>2 μg/ml時，無論是單獨使用還是聯(lián)合使用均應謹慎選擇替加環(huán)素。
體外實驗結(jié)果顯示，四環(huán)素類藥物與黏菌素、阿米卡星和碳青霉烯類等其他藥物聯(lián)合使用時具有協(xié)同抑制 CRAB的作用［ 61-65 ］。72 h的體外藥效學模型研究結(jié)果顯示，高劑量的米諾環(huán)素（游離藥物fAUC0~24h/MIC=21.2）、多黏菌素B（游離藥物fAUC0~24h/MIC=15.6）和持續(xù)輸注舒巴坦（游離藥物濃度高于MIC的時間，fT>MIC=67%）的三聯(lián)療法對CRAB具有明顯的殺傷作用［ 66 ］。與多黏菌素B單獨使用相比，多黏菌素B和替加環(huán)素聯(lián)合使用在8 h內(nèi)導致細菌數(shù)量明顯減少，兩者具有協(xié)同作用［ 67 ］。一項米諾環(huán)素對XDR-AB醫(yī)院感染（肺炎占比80.6%）作用的系統(tǒng)綜述顯示，使用米諾環(huán)素的患者91.7%（200/218）采用了聯(lián)合抗菌方案，最常見的聯(lián)合藥物為黏菌素或碳青霉烯類，臨床和微生物學成功率 分別為72.6%、60.2%［ 68 ］。另一項針對CRAB抗菌藥物治療策略的多中心研究納入282例（91.1%為肺炎）患者，相比其他方案，含米諾環(huán)素的治療方案顯示出最佳的抗微生物作用［ 69 ］。
六、四環(huán)素類藥物在特殊人群的用藥建議
專家共識意見8：不建議妊娠期婦女使用四環(huán)素類藥物。但在某些特殊感染如落基山斑疹熱（Rocky Mountain spotted fever，RMSF）時，在權(quán)衡利弊后，可以使用多西環(huán)素。
因?qū)δ赣H有肝毒性風險，大多數(shù)四環(huán)素類藥物在妊娠期禁用，且四環(huán)素類藥物可透過胎盤屏障進入胎兒體內(nèi)，對胎兒的骨骼與牙齒發(fā)育有不良影響，如中期和晚期妊娠的宮內(nèi)暴露導致乳牙永久性變色和進入胎兒的長管狀骨引起暫時性生長抑制［ 70 ］。但另一項系統(tǒng)評 價研究顯示，妊娠期使用多西環(huán)素與致畸作用或兒童牙齒染色之間并無關(guān)聯(lián)，有限的數(shù)據(jù)和缺乏對照研究使得結(jié)論存在局限性［ 71 ］。此外，多西環(huán)素被認為是治療孕婦RMSF的可選藥物［ 72 ］。
專家共識意見9：哺乳期婦女應避免長期使用四環(huán)素類藥物，單次或短期（1周內(nèi)）使用多西環(huán)素相對安全?；谒幬锇胨テ?，多西環(huán)素、米諾環(huán)素、奧馬環(huán)素和依拉環(huán)素治療期間和末次給藥后4 d內(nèi)不應進行母乳喂養(yǎng)，替加環(huán)素半衰期較長需更謹慎使用。
四環(huán)素類藥物可在人類母乳中排泄，但接受母乳喂養(yǎng)的嬰兒對四環(huán)素類藥物的吸收程度尚不清楚。因嬰兒牙齒染色和骨生長抑制的可能性，哺乳期婦女應避免長期使用四環(huán)素，但單次或短期（1周內(nèi)）使用多西環(huán)素治療RMSF是安全的。對于萊姆病的治療，哺乳期婦女是多西環(huán)素的相對禁忌證［ 73 ］。
專家共識意見10：不建議嬰幼兒和8歲以下的兒童使用四環(huán)素類藥物。無其他抗菌藥物可用情況下，在權(quán)衡利弊后，允許所有年齡段兒童短療程（≤21 d）使用多西環(huán)素。
8歲以下兒童使用較長療程的四環(huán)素類藥物可引起永久性牙變色。但與其他四環(huán)素相比，多西環(huán)素不太容易與鈣結(jié)合，如果短療程使用，多西環(huán)素引起牙齒染色的風險很低［ 71，74 ］。美國CDC和兒科學會推薦多西環(huán)素作為所有年齡段兒童疑似立克次體病的首選治療方法，允許對所有年齡兒童使用療程≤21 d的多西環(huán)素［ 72 ］。一項觀察性研究納入53例兒童，均8歲前接受過約2個療程多西環(huán)素治療 RMSF，發(fā)現(xiàn)其恒牙均未出現(xiàn)牙齒染色［ 75 ］。因尚未確定18歲以下兒童患者的安全性和有效性，不建議18歲以下的患者首選替加環(huán)素。在無其他抗菌藥物可用的情況下，基于少量兒童藥代動力學研究數(shù)據(jù)，8~17歲的兒童患者可參考藥品說明書調(diào)整劑量使用，不建議8歲以下的兒童用藥［ 76 ］。
專家共識意見11：對于輕度至中度肝功能不全的患者（Child Pugh 分級A和B級），四環(huán)素類藥物無需調(diào)整劑量。嚴重肝功能不全（Child Pugh分級C級）的患者應謹慎用藥，并監(jiān)測治療反應：替加環(huán)素的首劑為100 mg，維持劑量在常規(guī)劑量50 mg，每12小時1次的基礎上減半為25 mg，每12小時1次；依拉環(huán)素首日劑量1 mg/kg，每12小時1次，第2天開始減少給藥頻次為1 mg/kg，每24小時1次；奧馬素無需調(diào)整用藥劑量。多西環(huán)素和米諾環(huán)素在重度肝功能不全患者中的推薦 劑量尚無可靠依據(jù)，仍需開展更多高質(zhì)量的臨床研究。
由不同程度肝損傷患者和對照組組成的單劑量試驗結(jié)果顯示，中度和重度肝損傷患者替加環(huán)素清除率分別降低 25%、55%，半衰期分別延長 23%、43%［ 77 ］。因此，建議重 度肝損傷患者替加環(huán)素初始劑量為100 mg，隨后 25 mg，每12小時1次維持；輕度或中度肝損傷患者無需調(diào)整劑量。一項肝功能損傷患者與健康受試者奧馬環(huán)素的藥代動力學特點研究顯示，輕度肝功能損傷者給藥方案為奧馬環(huán)素100 mg 靜脈滴注 每天1次或300 mg口服每天1次；中度和重度肝功能損傷者給藥方案為奧馬環(huán)素50 mg靜脈滴注每天1次或150 mg口服每天1次［ 78 ］。奧馬環(huán)素在不同肝功能損傷程度、不同給藥途徑下，不良反應差異無統(tǒng)計學意義。依拉環(huán)素的藥代動力學數(shù)據(jù)顯示，與健康受試者相比，輕度（Child-Pugh A級）、中度（Child-Pugh B 級）和重度（Child-Pugh C級）肝損傷受試者，依拉環(huán)素的血清峰值濃度（Cmax）分別升高13.9%、16.3%、19.7%［ 78 ］；與健康受試者相比，輕度、中度和重度肝損傷受試者依拉環(huán)素的從0到無窮大時間的血藥濃度-時間曲線下面積（area under the concentration-time curve from time 0 extrapolated to infinite time，AUC0~inf）分別升高 22.9%、37.9%、110.3%［ 78 ］。基于這些藥代動力學數(shù)據(jù)，建議無需調(diào)整輕度或中度肝損傷患者依拉環(huán)素用藥劑量，但重度肝功能不全患者適當減量，首日劑量為1 mg/kg，每12小時1次，繼以1 mg/kg，每24小時1次維持。
專家共識意見12：腎功能不全、接受血液透析、腹膜透析或持續(xù)血液濾過的患者無需對多西環(huán)素、替加環(huán)素、奧馬環(huán)素和依拉環(huán)素進行劑量調(diào)整。目前證據(jù)不足以確定腎功能 不全患者使用米諾環(huán)素是否需要調(diào)整劑量，建議每日總劑量不超過 200 mg?？紤]到四環(huán)素類藥物的抗合成代謝作用，用藥期間監(jiān)測尿素氮和肌酐。
目前證據(jù)表明，多西環(huán)素、替加環(huán)素、奧馬環(huán)素以及依拉環(huán)素的應用不受腎功能的影響。米諾環(huán)素在腎功能損傷患者中的藥代動力學數(shù)據(jù)尚未明確，目前證據(jù)不足以確定是否需要調(diào)整劑量。對于腎功能損傷患者，使用米諾環(huán)素緩釋劑型時建議減少總劑量或延 長給藥間隔，其他劑型建議 24 h 內(nèi)總給藥劑量不超過 200 mg。
七、四環(huán)素類藥物的藥物不良反應及治療藥物濃度監(jiān)測
四環(huán)素類藥物對于非特殊人群安全性較好，最常見的不良事件是胃腸道癥狀，如上腹部不適和惡心。牙齒發(fā)育期間使用四環(huán)素類藥物，可能導致牙齒黃染及釉質(zhì)發(fā)育不全［ 79 ］。
多西環(huán)素可引起藥疹、日光皮炎，靜脈用藥可發(fā)生靜脈炎，大多數(shù)表現(xiàn)為輕度，減慢輸液速度或局部濕敷可緩解癥狀，其余不良反應包括消化道不適、肝毒性及二重感染［ 80 ］。米諾環(huán)素的主要不良反應是過敏反應和消化道反應，大劑量長期使用米諾環(huán)素可引起皮膚色素沉著、肝損傷［ 81 ］。替加環(huán)素的不良反應臨床表現(xiàn)復雜多樣，主要累及血液系統(tǒng)（36.21%）、消化系統(tǒng)（20.69%）、皮膚軟組織及附件（17.24%）［ 82 ］。替加環(huán)素導致的一般不良反應為牙齒永久性變色、膽紅素水平升高、胃腸道不適以及靜脈炎等。嚴重不良反應包括急性胰腺炎、肝衰竭、血細胞減少、低血糖和凝血功能障礙等［ 83 ］。替加環(huán)素會引起劑量依賴性血液系統(tǒng)異常，通常包括血漿纖維蛋白原降低、凝血酶原時間和活化部分凝血活酶時間增加，以及血小板減少。危險因素包括治療時間>2周，以及肝或腎功能降低導致替加環(huán)素清除率降低［ 84-85 ］。臨床試驗中CAP患者使用奧馬環(huán)素出現(xiàn)的藥物不良反應主要是轉(zhuǎn)氨酶升高、血壓升高、失眠、惡心、嘔吐、便秘及頭痛［ 86 ］?？诜W馬環(huán)素惡心和嘔吐的發(fā)生率分別為30.2%、16.9%［ 87 ］。臨床試驗中依拉環(huán)素耐受性良好，與其他四環(huán)素相比，惡心、嘔吐和腹瀉的發(fā)生率更低，發(fā)生率分別為<5%、4%、3%［ 41，88 ］。早期真實世界多中心臨床研究中依拉環(huán)素主要不良反應包括消化道反應（6.7%）、肝毒性（2.4%）、腎毒性（1.2%）、皮膚過敏（0.6%），3.6%導致停藥，整體耐受性良好［ 39 ］。
專家共識意見13：使用四環(huán)素類藥物無需皮試，但因其可引起多種機制的過敏反應，用藥前應做好嚴重過敏反應的預案。對于曾發(fā)生四環(huán)素類藥物嚴重不良反應的患者，因可能交叉過敏，應避免再次使用四環(huán)素類藥物。
四環(huán)素類藥物的說明書均未要求在使用前進行皮試。與β-內(nèi)酰胺類藥物相比，四環(huán)素類藥物通常被認為較少發(fā)生過敏反應，現(xiàn)階段關(guān)于四環(huán)素類藥物過敏反應的數(shù)據(jù)大部分來源于個案報道［ 89 ］。四環(huán)素類藥物可引起多種機制的過敏反應，IgE介導的Ⅰ型超敏反應臨床表現(xiàn)為蕁麻疹、喉頭水腫、支氣管痙攣和呼吸窘迫，甚至發(fā)展至過敏性休克［ 90 ］。米諾環(huán)素在體內(nèi)的代謝產(chǎn)物包含亞氨基醌衍生物，可作為半抗原與人體大分子蛋白載體結(jié)合，引起抗原-抗體免疫反應［ 91 ］，其引起的包括斑丘疹、超敏綜合征（DRESS）、Stevens-Johnson 綜合征（Stevens-Johnson syndrome，SJS）/中毒性表皮壞死松解癥（toxic epidermal necrolysis，TEN）等嚴重過敏反應較其他四環(huán)素類更為常見。雖然目前國內(nèi)尚未有四環(huán)素類藥物嚴重交叉過敏反應的報道，但由于過敏反應可發(fā)生于共同內(nèi)核或不同支鏈成分，因此同類藥物之間可能存在交叉過敏反應。國外曾報告交叉過敏反應個案［ 92，93 ］。
專家共識意見14：建議有條件開展治療藥物濃度監(jiān)測（TDM）的醫(yī)療機構(gòu)針對危重癥患者、嚴重肝功能不全患者開展替加環(huán)素的血藥濃度監(jiān)測，并根據(jù) PK/PD 指導臨床用藥。使用替加環(huán)素治療顱內(nèi)感染時，可監(jiān)測腦脊液藥物濃度，如樣本獲取困難可監(jiān)測血藥濃度。
目前臨床上未針對四環(huán)素類藥物常規(guī)開展TDM，國內(nèi)外可見替加環(huán)素血藥濃度監(jiān)測的個案報道和群體藥代動力學研究。研究表明，替加環(huán)素 MIC升高和給藥劑量不足可能是引起治療失敗的主要原因，臨床上超說明書的高劑量替加環(huán)素給藥方 案的廣泛使用，也使得毒性反應風險更高［ 94 ］。鑒于超說明書用藥經(jīng)驗有限，有臨床專家認為 有必要針對危重患者開展替加環(huán)素TDM，并利用 PK/PD理論精準指導臨床用藥劑量［ 95 ］。群體藥動學研究模型結(jié)果表明，嚴重肝功能障礙（Child-Pugh分級C級）患者替加環(huán)素清除率顯著降低，需要依據(jù)血藥濃度監(jiān)測精準指導用藥［ 96 ］。替加環(huán)素的 PK/PD呈現(xiàn)時間依賴性特點，且具有較長的PAE，AUC0~24/MIC 通常作為替加環(huán)素的藥效學評價指標，目標值因感染疾病類型、細菌耐藥性及患者人群不同而存在差異。目前未能就替加環(huán)素的治療目標濃度范圍達成共識。除了對有效性進行監(jiān)測外，有研究推薦使用谷濃度預測肝毒性反應，結(jié)果顯示發(fā)生肝毒性的折點為474.8 ng/mL，即當谷濃度大于該值時，替加環(huán)素誘導肝損傷的風險大大增加［ 97 ］。替加環(huán)素成功治療顱內(nèi)感染與腦脊液中有效藥物濃度密切相關(guān)，腦脊液中抗菌藥有效治療濃度應為致病菌MIC的10~20倍［ 98 ］。一般而言，替加環(huán)素血腦屏障穿透性低（<5%），腦脊液滲透作用在血腦屏障受到神經(jīng)外科損傷破壞的情況下可能會增強，但對于廣泛耐藥的鮑曼不動桿菌（XDR-AB）不推薦僅靜脈使用替加環(huán)素治療。對于此種感染類型，推薦使用靜脈滴注聯(lián)合鞘內(nèi)注射的給藥方式［ 52 ］，血藥濃度通?？梢越咏黀K/PD目標［ 99 ］。液質(zhì)聯(lián)用測定替加環(huán)素腦脊液濃度的方法靈敏、準確且穩(wěn)定［ 100 ］，但臨床腦脊液樣本獲取困難且目標濃度范圍尚無可靠依據(jù)。
此外，有文獻報道，在Q熱和Whipple 病患者中使用超高效液相色譜法聯(lián)合紫外線光譜監(jiān)測米諾環(huán)素和多西環(huán)素的血藥濃度，但此法尚未獲得推廣［ 97 ］。
八、四環(huán)素類藥物超說明書用藥
專家共識建議15：臨床診療過程中，無其他合理的可替代藥物治療方案時，在充分的循證醫(yī)學證據(jù)支持基礎上，經(jīng)患者知情同意后，選擇四環(huán)素類藥物超說明書用藥方案，需經(jīng)醫(yī)療機構(gòu)藥事管理部門批準并備案，并建立相應管理機制。
專家共識意見16：超適應證用藥：替加環(huán)素治療HAP（含VAP）、血流感染等均缺乏充分的循證醫(yī)學的證據(jù)?；诂F(xiàn)有的研究，建議不推薦替加環(huán)素作為首選治療藥物，對有廣泛耐藥（extensively drug resistant，XDR）陰性菌感染風險的 HAP（含 VAP）和繼發(fā)性菌血癥患者，且其他藥物無法使用時，其初始經(jīng)驗性抗感染治療或依據(jù)病原學結(jié)果，可考慮替加環(huán)素作為聯(lián)合治療藥物之一。
基于有限的藥物選擇，國內(nèi)指南提出替加環(huán)素可用于有 XDR 陰性菌感染風險的 HAP（含 VAP）患者［ 14 ］。一項多中心Ⅲ期臨床研究包含 170例繼發(fā)性菌血癥患者（繼發(fā)于 cSSSI、cIAI和社區(qū)獲得性細菌性肺炎）的匯總結(jié)果顯示，替加環(huán)素組的總體臨床治愈率為 81.3%，對照組（包括萬古霉素聯(lián)合氨曲南、亞胺培南/西司他丁、左氧氟沙星、萬古霉素或利奈唑胺）總體臨床治愈率為 78.5%（P=0.702），安全性參數(shù)兩組差異無統(tǒng)計學意義［ 101 ］?！短婕迎h(huán)素臨床應用評價細則》［ 102 ］中提到，替加環(huán)素可用于 MDR 鮑曼不動桿菌感染和 CRE 感染的治療，但不包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染和尿路感染。
專家共識意見17：超劑量用藥：治療替加環(huán)素敏感菌所致 HAP（含 VAP）時，建議替加環(huán)素維持劑量加倍（100 mg，每12小時 1次）。治療CRE、CRAB或替加環(huán)素MIC≥1 mg/L的鮑曼不動桿菌引起的重癥感染可考慮維持劑量加倍（100 mg，每12小時 1次）。
IDSA［ 103 ］指出，相較于其他治療藥物，標準劑量的替加環(huán)素治療 HAP（含 VAP）臨床療效降低，病死率增加，不建議使用標準劑量替加環(huán)素治療不動桿菌屬細菌引起的 HAP（含 VAP）。中國CRE感染診治與防控專家共識［ 104 ］指出高劑量替加環(huán)素（100 mg 每12小時 1次）可用于確診或高度懷疑CRE所致HAP（含 VAP）、皮膚軟組織感染和腹腔感染，一般推薦兩藥或三藥聯(lián)合。對于替加環(huán)素MIC≥1 mg/L 的鮑曼不動桿菌感染應加量（200 mg 每日1次 或100 mg 每12小時 1次）或者聯(lián)合治療［ 105 ］，加量治療可能增加患者消化道不良反應，聯(lián)合治療宜根據(jù)體外藥敏選用 MIC 值較低的藥物。
本共識尚未解決的問題：未就四環(huán)素類藥物治療心內(nèi)膜炎、眼內(nèi)炎、骨關(guān)節(jié)炎等其他部位感染的臨床地位形成推薦意見；由于缺乏真實世界研究和臨床應用經(jīng)驗，且超說明書使用循證醫(yī)學證據(jù)不足，本共識未就新型四環(huán)素類藥物奧馬環(huán)素和依拉環(huán)素超說明書使用形成專家意見。
本專家共識意見旨在規(guī)范常用四環(huán)素類藥物的臨床合理應用，在臨床決策、抗菌藥物選擇等方面為臨床醫(yī)生提供參考及指導。任何指南或共識不可能涵蓋所有臨床現(xiàn)象。鑒于 感染性疾病的特殊性、復雜性及患者的個體差異性，臨床實踐中應在前述原則與框架內(nèi)制訂個體化治療方案，使患者獲益。
聲明：隨著用藥經(jīng)驗的積累及相關(guān)臨床研究的開展，本共識在發(fā)展中必然會表現(xiàn)出其在臨床應用中的局限性。為此，專家組將與時俱進，繼續(xù)跟進相關(guān)研究證據(jù)，并及時更新。本共識僅供臨床醫(yī)生和醫(yī)療機構(gòu)參考，不作為法律依據(jù)及臨床診治準則，實際應用時應結(jié)合具 體臨床情況和患者自身狀況。專家組不承擔應用共識產(chǎn)生不良后果的任何法律責任。本共 識以循證醫(yī)學為依據(jù)，對四環(huán)素類藥物的治療地位及治療方案、血藥濃度監(jiān)測、特殊人群 用藥、超說明書用藥及過敏反應等方面進行了總結(jié)，為保證患者合理、安全地使用四環(huán)素 類藥物提供推薦意見。專家組人員與所提及的相關(guān)醫(yī)療及藥物機構(gòu)并不存在利益往來，同 時，此共識是所有專家組人員基于平等、互助、發(fā)展的前提下參與制訂的，參與制訂的人員之間不存在業(yè)務及經(jīng)濟方面的利益沖突。
臨床常用四環(huán)素類藥物合理應用多學科專家共識編寫組成員
顧問：吳安華［中南大學湘雅醫(yī)院醫(yī)院感染控制中心 國家老年疾病臨床醫(yī)學研究中心（湘雅）］；崔一民（北京大學第一醫(yī)院藥學部）；劉昭前（中南大學湘雅藥學院）
項目主持者：劉韶［中南大學湘雅醫(yī)院藥學部 國家老年疾病臨床醫(yī)學研究中心（湘雅）］；黃勛［中南大學湘雅醫(yī)院醫(yī)院感染控制中心 國家老年疾病臨床醫(yī)學研究中心（湘雅）］
執(zhí)筆統(tǒng)籌：胡琴［中南大學湘雅醫(yī)院藥學部 國家老年疾病臨床醫(yī)學研究中心（湘雅）］；孟秀娟（中南大學湘雅醫(yī)院醫(yī)院感染控制中心）
共識編寫組（按姓氏漢語拼音為序）：郭舜奇（廣東省汕頭市中心醫(yī)院急診科）；郭偉（首都醫(yī)科大學附屬北京天壇醫(yī)院急診科）；胡琴（中南大學湘雅醫(yī)院藥學部）；黃勛（中南大學湘雅醫(yī)院醫(yī)院感染控制中心）；金朝輝（四川大學華西醫(yī)院藥學部）；李春輝（中南大學湘雅醫(yī)院醫(yī)院感染控制中心）；孟秀娟（中南大學湘雅醫(yī)院醫(yī)院感染控制中心）；吳安華（中南大學湘雅醫(yī)院醫(yī)院感染控制中心）；徐萍（中南大學湘雅二醫(yī)院藥學部）；周華（浙江大學醫(yī)學院附屬第一醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學科）；左笑叢（中南大學湘雅三醫(yī)院）；宗志勇（四川大學華西醫(yī)院感染性疾病中心）
共識專家組（按姓氏漢語拼音為序）：卞曉嵐（上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院藥劑科）；陳佰義（中國醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院感染病科）；陳宏（哈爾濱醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院呼吸科）；陳孝（中山大學附屬第一醫(yī)院藥學部）；程璘令（廣州醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院呼吸與危重癥學科 國家呼吸系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學研究中心）；程真順（武漢大學中南醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學科）；崔一民（北京大學第一醫(yī)院藥學部）；戴海斌（浙江大學醫(yī)學院附屬第二醫(yī)院藥學部）；董宇超（上海長海醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學科）；范國榮（上海交通大學附屬第一人民醫(yī)院臨床藥學科）；馮靖（天津醫(yī)科大學總醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學科）；李六億（北京大學第一醫(yī)院感染管理-疾病預防控制處）；李雯（浙江大學醫(yī)學院附屬第二醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學科）；劉東（華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院藥學部）；劉韶（中南大學湘雅醫(yī)院藥學部）；劉運喜（中國人民解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學中心疾病預防控制科）；梁宗安（四川大學華西醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學科）；劉昭前（中南大學湘雅藥學院）；盧金星（中國疾病預防控制中心傳染病預防控制所）；呂永寧（華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬協(xié)和醫(yī)院藥學部）；潘頻華（中南大學湘雅醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學科）；曲儀慶（山東大學齊魯醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學科）；沈愛宗（中國科學技術(shù)大學附屬第一醫(yī)院安徽省立醫(yī)院藥學部）；孫耕耘（安徽醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學科）；吳安華（中南大學湘雅醫(yī)院醫(yī)院感染控制中心）；王婧雯（西藥學部）；謝寶松（福建省立醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學科）；邢麗華（鄭州大學第一附屬醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學科）；肖永紅（浙江大學醫(yī)學院附屬第一醫(yī)院傳染病重癥診治全國重點實驗室）；楊拴盈（西安交通大學第二附屬醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學科）；張弨（首都醫(yī)科大學附屬北京同仁醫(yī)院藥學部）；張?zhí)m（首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院藥學部）
利益沖突：所有共識制定者聲明不存在利益沖突
基金項目：湖南省衛(wèi)生健康委重大項目(20201422)
參考文獻（下滑查看）：
[1]GE Stein , WA Craig . Tigecycline: a critical analysis[J]. Clin Infect Dis, 2006, 43(4):518-524. DOI: 10.1086/505494 .
[2]D Schnappinger , W Hillen . Tetracyclines: antibiotic action, uptake, and resistance mechanisms[J]. Arch Microbiol, 1996, 165(6):359-369. DOI: 10.1007/s002030050339 .
[3]TH Grossman . Tetracycline antibiotics and resistance[J]. Cold Spring Harb Perspect Med, 2016, 6(4):a025387. DOI: 10.1101/cshperspect.a025387 .
[4]S Yaghoubi , AO Zekiy , M Krutova , et al. Tigecycline antibacterial activity, clinical effectiveness, and mechanisms and epidemiology of resistance: narrative review[J]. Eur J Clin Microbiol Infect Dis, 2022, 41(7):1003-1022. DOI: 10.1007/s10096-020-04121-1 .
[5]中國醫(yī)療保健國際交流促進會臨床微生物與感染分會, 中華醫(yī)學會檢驗醫(yī)學分會臨床微生物學組, 中華醫(yī)學會微生物學與免疫學分會臨床微生物學組. 多黏菌素類與替加環(huán)素及頭孢他啶/阿維巴坦藥敏方法和報告專家共識[J]. 中華檢驗醫(yī)學雜志, 2020, 43(10):964-972. DOI:
10.3760/cma.j.cn114452-20200719-00619 .
[6]P Wayne . Performance standards for antimicrobial susceptibility testingagents[EB/OL]. [ 2023-02-01]. https:///media/3481/m100ed30_sample.
[7]全國細菌耐藥監(jiān)測網(wǎng). 全國細菌耐藥監(jiān)測網(wǎng)2014—2019年細菌耐藥性監(jiān)測報告[J]. 中國感染控制雜志, 2021, 20(1):15-30. DOI:
10.12138/j.issn.1671-9638.20216170 .
[8]I Chopra . New developments in tetracycline antibiotics: glycylcyclines and tetracycline efflux pump inhibitors[J]. Drug Resist Updat, 2002, 5(3-4):119-125. DOI: 10.1016/s1368-7646(02)00051-1 .
[9]董璐瑤, 李國慶, 游雪甫, 等. 奧瑪環(huán)素研究進展[J]. 中國醫(yī)藥生物技術(shù), 2020, 15(1):48-56. DOI:
10.3969/j.issn.1673-713X.2020.01.009 .
[10]GG Zhanel , D Cheung , H Adam , et al. Review of eravacycline, a novel fluorocycline antibacterial agent[J]. Drugs, 2016, 76(5):567-588. DOI: 10.1007/s40265-016-0545-8 .
[11]TM Duane , JM Huston , M Collom , et al. Surgical infection society 2020 updated guidelines on the management of complicated skin and soft tissue infections[J]. Surg Infect (Larchmt), 2021, 22(4):383-399. DOI: 10.1089/sur.2020.436 .
[12]FM Abrahamian , G Sakoulas , E Tzanis , et al. Omadacycline for acute bacterial skin and skin structure infections[J]. Clin Infect Dis, 2019, 69(Suppl 1):S23-S32. DOI: 10.1093/cid/ciz396 .
[13]W O′Riordan , C Cardenas , E Shin , et al. Once-daily oral omadacycline versus twice-daily oral linezolid for acute bacterial skin and skin structure infections (OASIS-2): a phase 3, double-blind, multicentre, randomised, controlled, non-inferiority trial[J]. Lancet Infect Dis, 2019, 19(10):1080-1090. DOI: 10.1016/S1473-3099(19)30275-0 .
[14]中華醫(yī)學會呼吸病學分會感染學組. 中國成人醫(yī)院獲得性肺炎與呼吸機相關(guān)性肺炎診斷和治療指南(2018年版)[J]. 中華結(jié)核和呼吸雜志, 2018, 41(4): 255-280. DOI:
10.3760/cma.j.issn.1001-0939.2018.04.006 .
[15]C Tanaseanu , C Bergallo , O Teglia , et al. Integrated results of 2 phase 3 studies comparing tigecycline and levofloxacin in community-acquired pneumonia[J]. Diagn Microbiol Infect Dis, 2008, 61(3):329-338. DOI: 10.1016/j.diagmicrobio.2008.04.009 .
[16]KP Connors , ST Housman , JS Pope , et al. Phase I, open-label, safety and pharmacokinetic study to assess bronchopulmonary disposition of intravenous eravacycline in healthy men and women[J]. Antimicrob Agents Chemother, 2014, 58(4):2113-2118. DOI: 10.1128/AAC.02036-13 .
[17]B Ternes , F Wagenlehner . Guideline-based treatment of urinary tract infections[J]. Urologe A, 2020, 59(5):550-558. DOI: 10.1007/s00120-020-01174-0 .
[18]張建初, 辛建保, 向菲, 等. 注射用鹽酸米諾環(huán)素治療呼吸和泌尿系感染的多中心隨機對照臨床研究[J]. 中國抗生素雜志, 2008, 33(8):483-486, 498.
[19]G Wu , T Abraham , N Saad . Role of tigecycline for the treatment of urinary tract infections[J]. J Pharm Technol, 2014, 30(3):87-92. DOI: 10.1177/8755122513519332 .
[20]KB Waites , DM Crabb , Y Liu , et al. In vitro activities of omadacycline (PTK 0796) and other antimicrobial agents against human mycoplasmas and ureaplasmas[J]. Antimicrob Agents Chemother, 2016, 60(12):7502-7504. DOI: 10.1128/AAC.01734-16 .
[21]GE Kenny , FD Cartwright . Susceptibilities of mycoplasma hominis, m. pneumoniae, and ureaplasma urealyticum to gar-936, dalfopristin, dirithromycin, evernimicin, gatifloxacin, linezolid, moxifloxacin, quinupristin-dalfopristin, and telithromycin compared to their susceptibilities to reference macrolides, tetracyclines, and quinolones[J]. Antimicrob Agents Chemother, 2001, 45(9):2604-2608. DOI: 10.1128/AAC.45.9.2604-2608.2001 .
[22]PM Roblin , MR Hammerschlag . In vitro activity of GAR-936 against chlamydia pneumoniae and chlamydia trachomatis[J]. Int J Antimicrob Agents, 2000, 16(1):61-63. DOI: 10.1016/s0924-8579(00)00198-9 .
[23]BA Cunha . The atypical pneumonias: clinical diagnosis and importance[J]. Clin Microbiol Infect, 2006, 12Suppl 3∶12-24. DOI: 10.1111/j.1469-0691.2006.01393.x .
[24]A Assaidi , M Ellouali , H Latrache , et al. Antimicrobial susceptibility patterns of legionella spp. strains isolated from water systems in Morocco[J]. Microb Drug Resist, 2020, 26(8):991-996. DOI: 10.1089/mdr.2019.0218 .
[25]J Dubois , M Dubois , JF Martel . In vitro and intracellular activities of omadacycline against legionella pneumophila[J]. Antimicrob Agents Chemother, 2020, 64(5). DOI: 10.1128/AAC.01972-19 .
[26]D Felmingham . Tigecyclin--the first glycylcycline to undergo clinical development: an overview of in vitro activity compared to tetracycline[J]. J Chemother, 2005, 17Suppl 1:5-11. DOI: 10.1179/joc.2005.17.Supplement-1.5 .
[27]A Kaushik , NC Ammerman , O Martins , et al. In vitro activity of new tetracycline analogs omadacycline and eravacycline against drug-resistant clinical isolates of mycobacterium abscessus[J]. Antimicrob Agents Chemother, 2019, 63(6). DOI: 10.1128/AAC.00470-19 .
[28]BA Brown-Elliott , RJ Wallace Jr. In vitro susceptibility testing of omadacycline against nontuberculous mycobacteria[J]. Antimicrob Agents Chemother, 2021, 65(3). DOI: 10.1128/AAC.01947-20 .
[29]《中華傳染病雜志》編輯委員會. 布魯菌病診療專家共識[J]. 中華傳染病雜志, 2017, 35(12):705-710. DOI:
10.3760/cma.j.issn.1000-6680.2017.12.001 .
[30]J Solís García del Pozo , J Solera . Systematic review and meta-analysis of randomized clinical trials in the treatment of human brucellosis[J]. PLoS One, 2012, 7(2):e32090. DOI: 10.1371/journal.pone.0032090 .
[31]K Vasilev , G Reshedko , R Orasan , et al. A Phase 3, open-label, non-comparative study of tigecycline in the treatment of patients with selected serious infections due to resistant gram-negative organisms including enterobacter species, acinetobacter baumannii and Klebsiella pneumoniae[J]. J Antimicrob Chemother, 2008, 62Suppl 1:i29-40. DOI: 10.1093/jac/dkn249 .
[32]AT Freire , V Melnyk , MJ Kim , et al. Comparison of tigecycline with imipenem/cilastatin for the treatment of hospital-acquired pneumonia[J]. Diagn Microbiol Infect Dis, 2010, 68(2):140-151. DOI: 10.1016/j.diagmicrobio.2010.05.012 .
[33]L Zha , L Pan , J Guo , et al. Effectiveness and safety of high dose tigecycline for the treatment of severe infections: a systematic review and meta-analysis[J]. Adv Ther, 2020, 37(3):1049-1064. DOI: 10.1007/s12325-020-01235-y .
[34]J Ramirez , N Dartois , H Gandjini , et al. Randomized phase 2 trial to evaluate the clinical efficacy of two high-dosage tigecycline regimens versus imipenem-cilastatin for treatment of hospital-acquired pneumonia[J]. Antimicrob Agents Chemother, 2013, 57(4):1756-1762. DOI: 10.1128/AAC.01232-12 .
[35]DE Wiskirchen , P Koomanachai , AM Nicasio , et al. In vitro pharmacodynamics of simulated pulmonary exposures of tigecycline alone and in combination against Klebsiella pneumoniae isolates producing a KPC carbapenemase[J]. Antimicrob Agents Chemother, 2011, 55(4):1420-1427. DOI: 10.1128/AAC.01253-10 .
[36]FG De Rosa , S Corcione , G Di Perri , et al. Re-defining tigecycline therapy[J]. New Microbiol, 2015, 38(2):121-136.
[37]SY Hou , D Wu , XH Feng . Polymyxin monotherapy versus polymyxin-based combination therapy against carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae: a systematic review and meta-analysis[J]. J Glob Antimicrob Resist, 2020, 23:197-202. DOI: 10.1016/j.jgar.2020.08.024 .
[38]周華, 李光輝, 卓超, 等. 中國嗜麥芽窄食單胞菌感染診治和防控專家共識[J]. 中華醫(yī)學雜志, 2013, 93(16):1203-1213. DOI:
10.3760/cma.j.issn.0376-2491.2013.16.002 .
[39]A Hobbs , MS Gelfand , KO Cleveland , et al. A retrospective, multicentre evaluation of eravacycline utilisation in community and academic hospitals[J]. J Glob Antimicrob Resist, 2022, 29:430-433. DOI: 10.1016/j.jgar.2021.10.020 .
[40]中華醫(yī)學會外科學分會外科感染與重癥醫(yī)學學組, 中國醫(yī)師協(xié)會外科醫(yī)師分會腸瘺外科醫(yī)師專業(yè)委員會. 中國腹腔感染診治指南(2019版)[J]. 中國實用外科雜志, 2020, 40(1):1-16. DOI:
10.19538/j.cjps.issn1005-2208.2020.01.01 .
[41]JS Solomkin , J Gardovskis , K Lawrence , et al. IGNITE4: results of a phase 3, randomized, multicenter, prospective trial of eravacycline vs meropenem in the treatment of complicated intraabdominal infections[J]. Clin Infect Dis, 2019, 69(6):921-929. DOI: 10.1093/cid/ciy1029 .
[42]K Eljaaly , JK Ortwine , M Shaikhomer , et al. Efficacy and safety of eravacycline: a meta-analysis[J]. J Glob Antimicrob Resist, 2021, 24:424-428. DOI: 10.1016/j.jgar.2021.02.009 .
[43]J Solomkin , D Evans , A Slepavicius , et al. Assessing the efficacy and safety of eravacycline vs ertapenem in complicated intra-abdominal infections in the investigating gram-negative infections treated with eravacycline (IGNITE 1) Trial: A Randomized Clinical Trial[J]. JAMA Surg, 2017, 152(3):224-232. DOI: 10.1001/jamasurg.2016.4237 .
[44]LJ Scott . Eravacycline: a review in complicated intra-abdominal infections[J]. Drugs, 2019, 79(3):315-324. DOI: 10.1007/s40265-019-01067-3 .
[45]PD Tamma , SL Aitken , RA Bonomo , et al. Infectious diseases society of america guidance on the treatment of extended-spectrum β-lactamase producing enterobacterales (ESBL-E), carbapenem-resistant enterobacterales (CRE), and pseudomonas aeruginosa with difficult-to-treat resistance (DTR-P. aeruginosa)[J]. Clin Infect Dis, 2021, 72(7): e169-e183. 10.1093/cid/ciaa1478 .
[46]MJ Satlin , CJ Kubin , JS Blumenthal , et al. Comparative effectiveness of aminoglycosides, polymyxin B, and tigecycline for clearance of carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae from urine[J]. Antimicrob Agents Chemother, 2011, 55(12):5893-5899. DOI: 10.1128/AAC.00387-11 .
[47]YX Liu , KJ Le , HY Shi , et al. Efficacy and safety of tigecycline for complicated urinary tract infection: a systematic review[J]. Transl Androl Urol, 2021, 10(1):292-299. DOI: 10.21037/tau-20-959 .
[48]JA Karlowsky , J Steenbergen , GG Zhanel . Microbiology and preclinical review of omadacycline[J]. Clin Infect Dis, 2019, 69(Suppl 1):S6-S15. DOI: 10.1093/cid/ciz395 .
[49]JS Overcash , P Bhiwandi , L Garrity-Ryan , et al. Pharmacokinetics, safety, and clinical outcomes of omadacycline in women with cystitis: results from a phase 1b study[J]. Antimicrob Agents Chemother, 2019, 63(5)DOI: 10.1128/AAC.02083-18 .
[50]Tetraphase. Tetraphase announces top-line results from IGNITE2 phase 3 clinical trial of eravacycline in cUTI [EB/OL]. [ 2023-02-01]. https://www./biotech/tetraphase-announces-top-line-results-from-ignite2-phase-3-clinical-trial-of-eravacycline.
[51]陳玥, 李佳安, 朱曼, 等. 替加環(huán)素鞘內(nèi)/腦室內(nèi)給藥治療多重耐藥菌顱內(nèi)感染的文獻分析[J]. 中國臨床藥學雜志, 2021, 30(1):46-50. DOI:
10.19577/j.1007-4406.2021.01.012 .
[52]中國醫(yī)師協(xié)會神經(jīng)外科醫(yī)師分會神經(jīng)重癥專家委員會, 北京醫(yī)學會神經(jīng)外科學分會神經(jīng)外科危重癥學組. 神經(jīng)外科中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染診治中國專家共識(2021版)[J]. 中華神經(jīng)外科雜志, 2021, 37(1):2-15. DOI:
10.3760/cma.j.cn112050-20200831-00480 .
[53]OR Sipahi , S Mermer , T Demirdal , et al. Tigecycline in the treatment of multidrug-resistant Acinetobacter baumannii meningitis: Results of the Ege study[J]. Clin Neurol Neurosurg, 2018, 172:31-38. DOI: 10.1016/j.clineuro.2018.06.008 .
[54]邱炳輝, 漆松濤, 曾浩, 等. 神經(jīng)外科ICU耐藥鮑曼不動桿菌顱內(nèi)感染的治療[J]. 中華神經(jīng)外科雜志, 2014, 30(6):586-588. DOI:
10.3760/cma.j.issn.1001-2346.2014.06.014 .
[55]CL Sy , PY Chen , CW Cheng , et al. Recommendations and guidelines for the treatment of infections due to multidrug resistant organisms[J]. J Microbiol Immunol Infect, 2022, 55(3):359-386. DOI: 10.1016/j.jmii.2022.02.001 .
[56]CA Liang , YC Lin , PL Lu , et al. Antibiotic strategies and clinical outcomes in critically ill patients with pneumonia caused by carbapenem-resistant Acinetobacter baumannii[J]. Clin Microbiol Infect, 2018, 24(8):908.e1-908.e7. DOI: 10.1016/j.cmi.2017.10.033 .
[57]YT Lee , YC Wang , SC Kuo , et al. Multicenter study of clinical features of breakthrough acinetobacter bacteremia during carbapenem therapy[J]. Antimicrob Agents Chemother, 2017, 61(9). DOI: 10.1128/AAC.00931-17 .
[58]A Cheng , YC Chuang , HY Sun , et al. Excess mortality associated with colistin-tigecycline compared with colistin-carbapenem combination therapy for extensively drug-resistant acinetobacter baumannii bacteremia: a multicenter prospective observational study[J]. Crit Care Med, 2015, 43(6):1194-1204. DOI: 10.1097/CCM.0000000000000933 .
[59]JN O′Donnell , V Putra , TP Lodise . Treatment of patients with serious infections due to carbapenem-resistant Acinetobacter baumannii: How viable are the current options?[J]. Pharmacotherapy, 2021, 41(9):762-780. DOI: 10.1002/phar.2607 .
[60]PD Tamma , SL Aitken , RA Bonomo , et al. Infectious diseases society of america guidance on the treatment of ampc β-lactamase-producing enterobacterales, carbapenem-resistant acinetobacter baumannii, and stenotrophomonas maltophilia infections[J]. Clin Infect Dis, 2022, 74(12):2089-2114. DOI: 10.1093/cid/ciab1013 .
[61]GA Denys , SM Callister , MJ Dowzicky . Antimicrobial susceptibility among gram-negative isolates collected in the USA between 2005 and 2011 as part of the Tigecycline Evaluation and Surveillance Trial (T.E.S.T.)[J]. Ann Clin Microbiol Antimicrob, 2013, 12:24. DOI: 10.1186/1476-0711-12-24 .
[62]H Wu , H Feng , L He , et al. In Vitro Activities of tigecycline in combination with amikacin or colistin against carbapenem-resistant acinetobacter baumannii[J]. Appl Biochem Biotechnol, 2021, 193(12):3867-3876. DOI: 10.1007/s12010-021-03664-z .
[63]A Sertcelik , I Baran , E Akinci , et al. Synergistic activities of colistin combinations with meropenem, sulbactam, minocycline, disodium fosfomycin, or vancomycin against different clones of carbapenem-resistant acinetobacter baumannii strains[J]. Microb Drug Resist, 2020, 26(5):429-433. DOI: 10.1089/mdr.2019.0088 .
[64]WH Sheng , JT Wang , SY Li , et al. Comparative in vitro antimicrobial susceptibilities and synergistic activities of antimicrobial combinations against carbapenem-resistant Acinetobacter species: Acinetobacter baumannii versus Acinetobacter genospecies 3 and 13TU[J]. Diagn Microbiol Infect Dis, 2011, 70(3):380-386. DOI: 10.1016/j.diagmicrobio.2011.03.003 .
[65]KR Peck , MJ Kim , JY Choi , et al. In vitro time-kill studies of antimicrobial agents against blood isolates of imipenem-resistant Acinetobacter baumannii, including colistin-or tigecycline-resistant isolates[J]. J Med Microbiol, 2012, 61(Pt 3):353-360. DOI: 10.1099/jmm.0.036939-0 .
[66]M Beganovic , KE Daffinee , MK Luther , et al. Minocycline alone and in combination with polymyxin b, meropenem, and sulbactam against carbapenem-susceptible and-resistant acinetobacter baumannii in an in vitro pharmacodynamic model[J]. Antimicrob Agents Chemother, 2021, 65(3)DOI: 10.1128/AAC.01680-20 .
[67]GG Rao , NS Ly , J Diep , et al. Combinatorial pharmacodynamics of polymyxin B and tigecycline against heteroresistant Acinetobacter baumannii[J]. Int J Antimicrob Agents, 2016, 48(3):331-336. DOI: 10.1016/j.ijantimicag.2016.06.006 .
[68]PC Fragkou , G Poulakou , A Blizou , et al. The role of minocycline in the treatment of nosocomial infections caused by multidrug, extensively drug and pandrug resistant acinetobacter baumannii: a systematic review of clinical evidence[J]. Microorganisms, 2019, 7(6)DOI: 10.3390/microorganisms7060159 .
[69]H Seok , WS Choi , S Lee , et al. What is the optimal antibiotic treatment strategy for carbapenem-resistant Acinetobacter baumannii (CRAB)? A multicentre study in Korea[J]. J Glob Antimicrob Resist, 2021, 24:429-439. DOI: 10.1016/j.jgar.2021.01.018 .
[70]AS Chapman , JS Bakken , SM Folk , et al. Diagnosis and management of tickborne rickettsial diseases: Rocky Mountain spotted fever, ehrlichioses, and anaplasmosis--United States: a practical guide for physicians and other health-care and public health professionals[J]. MMWR Recomm Rep, 2006, 55(RR-4):1-27.
[71]R Cross , C Ling , NP Day , et al. Revisiting doxycycline in pregnancy and early childhood--time to rebuild its reputation?[J]. Expert Opin Drug Saf, 2016, 15(3):367-382. DOI: 10.1517/14740338.2016.1133584 .
[72]HM Biggs , CB Behravesh , KK Bradley , et al. Diagnosis and management of tickborne rickettsial diseases: rocky mountain spotted fever and other spotted fever group rickettsioses, ehrlichioses, and anaplasmosis-United States[J]. MMWR Recomm Rep, 2016, 65(2):1-44. DOI: 10.15585/mmwr.rr6502a1 .
[73]GP Wormser , RJ Dattwyler , ED Shapiro , et al. The clinical assessment, treatment, and prevention of lyme disease, human granulocytic anaplasmosis, and babesiosis: clinical practice guidelines by the Infectious Diseases Society of America[J]. Clin Infect Dis, 2006, 43(9):1089-1134. DOI: 10.1086/508667 .
[74]H P?yh?nen , M Nurmi , V Peltola , et al. Dental staining after doxycycline use in children[J]. J Antimicrob Chemother, 2017, 72(10):2887-2890. DOI: 10.1093/jac/dkx245 .
[75]SR Todd , FS Dahlgren , MS Traeger , et al. No visible dental staining in children treated with doxycycline for suspected Rocky Mountain Spotted Fever[J]. J Pediatr, 2015, 166(5):1246-1251. DOI: 10.1016/j.jpeds.2015.02.015 .
[76]WA Peters 3rd, PY Liu , RJ Barrett 2nd, et al. Concurrent chemotherapy and pelvic radiation therapy compared with pelvic radiation therapy alone as adjuvant therapy after radical surgery in high-risk early-stage cancer of the cervix[J]. J Clin Oncol, 2000, 18(8):1606-1613. DOI: 10.1200/JCO.2000.18.8.1606 .
[77]JM Korth-Bradley , SJ Baird-Bellaire , AA Patat , et al. Pharmacokinetics and safety of a single intravenous dose of the antibiotic tigecycline in patients with cirrhosis[J]. J Clin Pharmacol, 2011, 51(1):93-101. DOI: 10.1177/0091270010363477 .
[78]SJ Kovacs , L Ting , J Praestgaard , et al. An open-label study of the impact of hepatic impairment on the pharmacokinetics and safety of single oral and intravenous doses of omadacycline[J]. Antimicrob Agents Chemother, 2020, 64(11). DOI: 10.1128/AAC.01650-20 .
[79]李俊. 臨床藥理學[M]. 4版. 北京:出版社人民衛(wèi)生, 2008.
[80]賈蓓, 卓超, 黃文祥, 等. 注射用鹽酸多西環(huán)素隨機對照治療細菌性感染多中心臨床研究[J]. 重慶醫(yī)科大學學報, 2007, 32(9):963-968, 973. DOI:
10.3969/j.issn.0253-3626.2007.09.018 .
[81]韓朝宏, 梁月冬. 米諾環(huán)素不良反應的國內(nèi)文獻綜述[J]. 藥物流行病學雜志, 2001, 10(3):143-144. DOI:
10.3969/j.issn.1005-0698.2001.03.012 .
[82]李春鈺, 賈自力, 邢麗秋. 北京地區(qū)2013~2018年替加環(huán)素不良反應回顧性分析[J]. 藥物流行病學雜志, 2019, 28(9):581-585.
[83]鐘雪, 陳東科, 許宏濤, 等. 替加環(huán)素研究新進展[J]. 中國抗生素雜志, 2015, 40(11):870-875. DOI:
10.3969/j.issn.1001-8689.2015.11.015 .
[84]N Cui , H Cai , Z Li , et al. Tigecycline-induced coagulopathy: a literature review[J]. Int J Clin Pharm, 2019, 41(6):1408-1413. DOI: 10.1007/s11096-019-00912-5 .
[85]HA Hakeam , Z Al Duhailib . Tigecycline-induced coagulopathy: a literature review[J]. Int J Clin Pharm, 2020, 42(3):846-847. DOI: 10.1007/s11096-020-00974-w .
[86]A Markham , SJ Keam . Omadacycline: first global approval[j]. drugs, 2018, 78(18):1931-1937. DOI: 10.1007/s40265-018-1015-2 .
[87]SH Lan , SP Chang , CC Lai , et al. The efficacy and safety of omadacycline in treatment of acute bacterial infection: A systemic review and meta-analysis of randomized controlled trials[J]. Medicine (Baltimore), 2019, 98(51):e18426. DOI: 10.1097/MD.0000000000018426 .
[88]JS Solomkin , A Sway , K Lawrence , et al. Eravacycline: a new treatment option for complicated intra-abdominal infections in the age of multidrug resistance[J]. Future Microbiol, 2019, 14:1293-1308. DOI: 10.2217/fmb-2019-0135 .
[89]LA Hamilton , AJ Guarascio . Tetracycline allergy[J]. Pharmacy (Basel), 2019, 7(3). DOI: 10.3390/pharmacy7030104 .
[90]JW Jang , YJ Bae , YG Kim , et al. A case of anaphylaxis to oral minocycline[J]. J Korean Med Sci, 2010, 25(8):1231-1233. DOI: 10.3346/jkms.2010.25.8.1231 .
[91]B Lebrun-Vignes , C Kreft-Jais , A Castot , et al. Comparative analysis of adverse drug reactions to tetracyclines: results of a French national survey and review of the literature[J]. Br J Dermatol, 2012, 166(6):1333-1341. DOI: 10.1111/j.1365-2133.2012.10845.x .
[92]O Correia , L Delgado , J Polónia . Genital fixed drug eruption: cross-reactivity between doxycycline and minocycline[J]. Clin Exp Dermatol, 1999, 24(2):137. DOI: 10.1046/j.1365-2230.1999.00436.x .
[93]HL Chan , SN Wong , FL Lo . Tetracycline-induced fixed drug eruptions: influence of dose and structure of tetracyclines[J]. J Am Acad Dermatol, 1985, 13(2Pt 1):302-304. DOI: 10.1016/s0190-9622(85)80289-9 .
[94]G Fan , L Jin , H Bai , et al. Safety and efficacy of tigecycline in intensive care unit patients based on therapeutic drug monitoring[J]. Ther Drug Monit, 2020, 42(6):835-840. DOI: 10.1097/FTD.0000000000000784 .
[95]陳潔, 胡章勇. 替加環(huán)素治療多重耐藥菌感染的藥物監(jiān)測[J]. 生命的化學, 2019, 39(3):521-526. DOI: 10.13488/j.smhx.20190012 .
[96]CC Zhou , F Huang , JM Zhang , et al. Population pharmacokinetics of tigecycline: a systematic review[J]. Drug Des Devel Ther, 2022, 16:1885-1896. DOI: 10.2147/DDDT.S365512 .
[97]N Armstrong , M Richez , D Raoult , et al. Simultaneous UHPLC-UV analysis of hydroxychloroquine, minocycline and doxycycline from serum samples for the therapeutic drug monitoring of Q fever and Whipple′s disease[J]. J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci, 2017, 1060:166-172. DOI: 10.1016/j.jchromb.2017.06.011 .
[98]AR Tunkel , R Hasbun , A Bhimraj , et al. 2017infectious diseases society of america′s clinical practice guidelines for healthcare-associated ventriculitis and meningitis[J]. Clin Infect Dis, 2017, 64(6):e34-e65. DOI: 10.1093/cid/ciw861 .
[99]夏利新, 毛知蘭, 蘇秋平, 等. 顱內(nèi)鮑曼不動桿菌感染患者腦脊液中替加環(huán)素的藥物濃度監(jiān)測[J]. 中國處方藥, 2021, 19(11):46-48. DOI:
10.3969/j.issn.1671-945X.2021.11.020 .
[100]梅升輝, 羅旭穎, 李倩, 等. HPLC-MS/MS測定替加環(huán)素腦脊液濃度及臨床應用[J]. 中國藥師, 2016, 19(1):21-25. DOI:
10.3969/j.issn.1008-049X.2016.01.006 .
[101]D Gardiner , G Dukart , A Cooper , et al. Safety and efficacy of intravenous tigecycline in subjects with secondary bacteremia: pooled results from 8 phase III clinical trials[J]. Clin Infect Dis, 2010, 50(2):229-238. DOI: 10.1086/648720 .
[102]國衛(wèi)辦醫(yī)函. 關(guān)于印發(fā)碳青霉烯類抗菌藥物臨床應用專家共識等3個技術(shù)文件的通知[EB/OL]. [ 2023-02-01].
http://www./yzygj/s7659/201809/95f65ca473b44746b24590e94468b8ff.shtml.
[103]AC Kalil , ML Metersky , M Klompas , et al. Management of adults with hospital-acquired and ventilator-associated pneumonia: 2016 clinical practice guidelines by the infectious diseases society of america and the american thoracic society[J]. Clin Infect Dis, 2016, 63(5): e61-e111. DOI: 10.1093/cid/ciw353 .
[104]中國碳青霉烯耐藥腸桿菌科細菌感染診治與防控專家共識編寫組, 中國醫(yī)藥教育協(xié)會感染疾病專業(yè)委員會, 中華醫(yī)學會細菌感染與耐藥防控專業(yè)委員會. 中國碳青霉烯耐藥腸桿菌科細菌感染診治與防控專家共識[J]. 中華醫(yī)學雜志, 2021, 101(36):2850-2860. DOI:
10.3760/cma.j.cn112137-20210219-00438 .
[105]周華, 周建英, 俞云松. 中國鮑曼不動桿菌感染診治與防控專家共識解讀[J]. 中國循證醫(yī)學雜志, 2016, 16(1):26-29. DOI:
10.7507/1672-2531.20160006 .
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