動畫插圖顯示鼻子聞著復(fù)雜的花香，周圍是分析氣味的數(shù)字元素。
Adrià Voltà插圖
實驗室里的氣味是新的。用生意上的話來說，這種氣味很頑固:一個多星期以來，這種氣味一直粘在被它弄臟的紙上。
對研究人員亞歷克斯·威爾特斯科來說，這是德克薩斯州夏季的味道:西瓜，但更準(zhǔn)確地說，是紅色果肉轉(zhuǎn)變?yōu)榘咨さ姆纸缇€。
“這是一種前所未見的分子，”威爾奇科說，他在馬薩諸塞州劍橋經(jīng)營一家名為Osmo的公司。他的團隊創(chuàng)造了名為533的化合物，作為其理解和數(shù)字化氣味任務(wù)的一部分。正如分子533所示，他的目標(biāo)是開發(fā)一個可以檢測、預(yù)測或制造氣味的系統(tǒng)，這是一個艱巨的任務(wù)。"如果你看著它的結(jié)構(gòu)，你絕不會想到它聞起來是這樣的。"
這是理解氣味的一個問題:分子的化學(xué)結(jié)構(gòu)幾乎不能告訴你它的氣味。兩種結(jié)構(gòu)非常相似的化學(xué)物質(zhì)聞起來卻大相徑庭；兩種截然不同的化學(xué)結(jié)構(gòu)可以產(chǎn)生幾乎相同的氣味。大多數(shù)氣味——咖啡、卡門貝干酪、成熟的西紅柿——都是數(shù)十或數(shù)百種芳香分子的混合物，這加大了理解化學(xué)如何產(chǎn)生嗅覺體驗的挑戰(zhàn)。
另一個問題是找出氣味之間的聯(lián)系。對于視覺來說，光譜是一個簡單的調(diào)色板:紅、綠、藍(lán)以及它們所有的中間色。聲音有頻率和音量，但是對于嗅覺來說，沒有明顯的參數(shù)?？勺R別為“霜”的氣味與“桑拿”有什么關(guān)系？賓夕法尼亞州費城獨立研究所莫內(nèi)爾化學(xué)感覺中心的神經(jīng)學(xué)家喬爾·大陸說，對嗅覺做出預(yù)測是一個真正的挑戰(zhàn)。
我們聞起來怎么樣？人類氣味感受器的第一個三維結(jié)構(gòu)提供了線索
包括人類在內(nèi)的動物已經(jīng)進化出了一套非常復(fù)雜的解碼系統(tǒng)，適合龐大的氣味分子庫。所有的感官信息都是由受體處理的，氣味也不例外——除了它的規(guī)模。對于光，人眼有兩種類型的感受器細(xì)胞；嗅覺方面，有400種。來自這些受體的信號如何結(jié)合起來觸發(fā)特定的感知還不清楚。此外，受體蛋白本身很難研究，所以它們看起來像什么以及它們?nèi)绾伟l(fā)揮作用大部分都是猜測。
然而，由于結(jié)構(gòu)生物學(xué)、數(shù)據(jù)分析和人工智能(AI)的進步，事情開始發(fā)生變化。許多科學(xué)家希望，破解嗅覺密碼將有助于他們了解動物如何利用這一基本感官來尋找食物或配偶，以及它如何影響記憶、情感、壓力、食欲等。
其他人正試圖將氣味數(shù)字化以建立新技術(shù):根據(jù)氣味診斷疾病的設(shè)備；更好、更安全的驅(qū)蟲劑；以及為300億美元的香精和香料市場提供可負(fù)擔(dān)得起的或更有效的芳香分子。至少有20家初創(chuàng)公司正在嘗試制造電子鼻，用于健康和公共安全領(lǐng)域。
馬薩諸塞州波士頓市哈佛醫(yī)學(xué)院的神經(jīng)科學(xué)家桑德普·羅伯特·達塔說，這一切使得嗅覺生物學(xué)的研究激增?！靶嵊X有一個時刻，”他說。
嗅覺機器
即使對于專家來說，氣味分子的物理特性通常也很難讓他們了解氣味的真實味道。
研究人員已經(jīng)提出了一些可以將結(jié)構(gòu)與氣味聯(lián)系起來的計算模型，但早期版本往往基于非常狹窄的數(shù)據(jù)集，或者只能在氣味被校準(zhǔn)為具有相同的感知強度時做出預(yù)測。2020年，一個團隊報告了一個模型，該模型可以預(yù)測現(xiàn)實世界中的混合物彼此有多相似，正確地識別出玫瑰和紫羅蘭氣味彼此更相似，而不是與印度烹飪中常用的辛辣香料阿魏相似。
以前使用機器學(xué)習(xí)的嘗試是好的，但不是很好。例如，當(dāng)研究人員舉辦一場比賽來創(chuàng)建最佳氣味預(yù)測模型時，來自22個團隊的算法只能有效地預(yù)測19個氣味描述符中的8個2。
老鼠和狗能比最好的實驗室設(shè)備更好地檢測疾病嗎？
去年，Wiltschko的團隊——當(dāng)時是谷歌人工智能研究部門的一部分——與包括大陸在內(nèi)的莫內(nèi)爾大學(xué)的研究人員合作，為smell3發(fā)布了一張利用人工智能的地圖。
他們的程序是通過向模型輸入來自香水目錄的數(shù)以千計的分子結(jié)構(gòu)描述，以及每種分子結(jié)構(gòu)的氣味標(biāo)簽來訓(xùn)練的——如“牛肉味”或“花香”等術(shù)語。
然后，研究人員將人工智能系統(tǒng)與人類的鼻子進行了比較。他們訓(xùn)練了15名小組成員，用55個標(biāo)簽給幾百種香味打分，比如“煙熏味”、“熱帶味”和“蠟味”。
人類很難完成這項任務(wù)，因為氣味是如此主觀?！皼]有放之四海而皆準(zhǔn)的真理，”大陸說。大多數(shù)氣味描述也缺乏細(xì)節(jié)。對于一種氣味，小組成員選擇了“強烈的，甜蜜的，烘烤的，黃油味”這樣的詞語。一位香水大師被要求描述同樣的氣味，他說“滑雪小屋，沒有火的壁爐”?！斑@讓你看到了差距，”大陸說。“我們的詞典不夠好。”盡管如此，人類小組是得出一致氣味描述符的最佳可用工具之一，因為不同氣味的平均等級趨于穩(wěn)定。
單獨使用這些分子的結(jié)構(gòu)，與平均的群體評估相比，人工智能算法在預(yù)測化合物的氣味方面做得很好(見“相同但不同”)，并且它的表現(xiàn)優(yōu)于典型的個體嗅探器。雖然它制作的地圖非常復(fù)雜——它有250多個維度——但它能夠按類型對氣味進行分組，如肉味、酒味或木質(zhì)味。
相同但不同:圖形顯示結(jié)構(gòu)相似的分子聞起來不同，而結(jié)構(gòu)不同的分子聞起來相似。

資料來源:參考文獻。3
大陸說，算法的徹底性有助于它的表現(xiàn)。人類可能會認(rèn)為一種氣味是水果味的，但卻忘了認(rèn)為是甜味的。這個模型詳盡而耐心，每次都考慮到了所有的可能性。
大陸和Osmo團隊正在努力解決的一個挑戰(zhàn)是，根據(jù)化合物的成分，該模型是否可以預(yù)測化合物混合物的氣味。另一個目標(biāo)是讓模型設(shè)計新的氣味，例如模仿特定氣味的化學(xué)物質(zhì)，或者更安全、更可持續(xù)或可生物降解的化學(xué)物質(zhì)。
英國雷丁大學(xué)的香味化學(xué)家簡·帕克說，人工智能可能無法獨自做到這一點，她曾幫助氣味映射團隊對其化合物進行質(zhì)量控制?！斑@個模型可以讓你知道什么可能行得通，”她說。但是人類化學(xué)家和調(diào)香師的專業(yè)知識和獨創(chuàng)性——加上他們訓(xùn)練有素的嗅覺——對于創(chuàng)新仍然是必不可少的。
神秘的代碼
對于專業(yè)和業(yè)余嗅探者來說，用于嗅覺檢測的生物設(shè)備是相同的。鼻子有數(shù)百萬個嗅覺神經(jīng)元，每個神經(jīng)元通常只表達一種類型的氣味受體(or)。編碼它們的基因家族在20世紀(jì)90年代初被發(fā)現(xiàn)，并為琳達·巴克和理查德·阿克塞爾贏得了2004年的諾貝爾獎。
這些受體類型中的每一種都可能識別一種或多種氣味物質(zhì)——每種氣味物質(zhì)都可能被一種以上的受體識別。加在一起，大約400個人的口服體液補充鹽可以對一萬億種不同的化學(xué)物質(zhì)產(chǎn)生反應(yīng)。加州大學(xué)舊金山分校的生物化學(xué)家Aashish Manglik說，這是一個極其復(fù)雜、精密調(diào)整、靈活的系統(tǒng)——它需要如此，因為自然界的化學(xué)成分極其多樣。"制造氣味的化學(xué)物質(zhì)種類繁多。"破解嗅覺密碼的一個重要步驟是了解感受器的樣子以及它們?nèi)绾巫R別化學(xué)物質(zhì)。但是眾所周知，它們很難研究。“它們是最難對付的膜蛋白，”曼格里克說。許多蛋白質(zhì)太不穩(wěn)定，無法在實驗室的細(xì)胞中表達，也無法產(chǎn)生足夠的蛋白質(zhì)進行分析。
科學(xué)家已經(jīng)破譯了昆蟲體內(nèi)兩種ORs的結(jié)構(gòu)。感覺神經(jīng)科學(xué)家凡妮莎·蕓香屬說，這些受體與哺乳動物的受體是完全不同的類型，盡管它們共同工作的嗅覺“邏輯”可能是相似的。凡妮莎·的實驗室解決了這兩種結(jié)構(gòu)。
去年，又有兩種來自小鼠嗅覺系統(tǒng)的受體結(jié)構(gòu)出現(xiàn)。他們都感覺到一堆明顯不喜歡的魚腥味、麝香味或腐臭味的化學(xué)物質(zhì)，其中許多是動物身體氣味的主要成分。
Manglik說，獲得這些結(jié)構(gòu)需要一些“時髦的方法”,因為ORs很難在實驗室中培養(yǎng)。但去年，他所在的團隊成功地公布了人類嗅覺受體與氣味物質(zhì)結(jié)合的首個蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)。
在嘗試了幾乎所有可能的方法后，Manglik和他的同事發(fā)現(xiàn)了一種在鼻子外、腸道和前列腺中大量表達的基因，因此，這種基因更容易在常用的細(xì)胞系中產(chǎn)生。這是一種叫做OR51E2的受體，它對化學(xué)物質(zhì)丙酸鹽有反應(yīng)，丙酸鹽有一種刺鼻的奶酪味。

嗅覺受體細(xì)胞(橙色)是一種神經(jīng)元，具有伸入鼻腔的纖毛(紅色)。鳴謝:SPL羅馬La Sapienza大學(xué)解剖學(xué)系P. Motta教授
利用冷凍電子顯微鏡，研究小組觀察了丙酸鹽如何與小口袋中的受體結(jié)合，以及這種結(jié)合如何改變受體的形狀并向前傳遞信息。巴克說，看到這個結(jié)構(gòu)“真的很令人興奮”，他在華盛頓西雅圖弗雷德·哈欽森癌癥中心的實驗室研究嗅覺神經(jīng)科學(xué)。
但是ORs可以檢測到如此多的氣味，以至于“一個OR的結(jié)構(gòu)不能告訴我們太多”，Hiro Matsunami說，他是北卡羅來納州達勒姆杜克大學(xué)的嗅覺生物學(xué)家，他與Manglik合作研究OR51E2。
除了試圖培育更多的這種細(xì)胞，Matsunami和他的同事們還試圖通過改造來理解這種細(xì)胞。他們用OR51E2和24種類似受體的部分制造了一些合成受體。他們排列了這些現(xiàn)有ORs的氨基酸序列，并在每個位置選擇了最常見的氨基酸來建立一個平均或“共有”結(jié)構(gòu)。然后他們在細(xì)胞中表達這種結(jié)構(gòu)。當(dāng)他們將自己的合成結(jié)構(gòu)與現(xiàn)實生活中的對應(yīng)物(51E2)進行比較時，它的外觀和行為與其同胞10一模一樣。
接下來，他們試圖建立另一個基于or但沒有公開結(jié)構(gòu)的平均受體——or1a 1——它可以識別廣泛的氣味，包括一些水果味、花香和薄荷味。他們使用一個計算模型來探索它是如何與兩種都有薄荷醇?xì)馕兜幕衔锝Y(jié)合的；這些化合物在不同的地方與受體結(jié)合。
研究小組認(rèn)為不同的氣味可能以單一或不同的方式參與。這將有助于解釋氣味代碼的復(fù)雜程度，也可以解釋為什么，例如，兩種不同的化學(xué)物質(zhì)會有相似的氣味，或者為什么化學(xué)性質(zhì)相似的化合物會有如此不同的氣味。例如，化合物香芹酮有兩種互為鏡像的變種；一種有薄荷味，另一種有葛縷子或蒔蘿的味道?！耙欢ㄓ幸环N受體可以解釋這一點，”松波說。
一些研究人員正在使用機器學(xué)習(xí)來加速對結(jié)構(gòu)及其首選化學(xué)伙伴的搜索?，F(xiàn)在，科學(xué)家已經(jīng)識別出只與大約20%的人類口服體液補充鹽結(jié)合的氣味分子。
蛋白質(zhì)預(yù)測算法AlphaFold已經(jīng)提出了哺乳動物氣味受體的數(shù)千種結(jié)構(gòu)11。機器學(xué)習(xí)和建模幫助Matsunami和他的同事篩選了數(shù)百萬種化合物，以確定哪些可能與兩種候選物或結(jié)構(gòu)結(jié)合12。他們發(fā)現(xiàn)的一種分子有橙花的氣味；另一種強烈的蜂蜜。
Manglik說，夢想的終點是收集數(shù)百種口服體液補充鹽的數(shù)據(jù)，以及它們的激活如何與數(shù)百萬種氣味的化學(xué)成分相匹配。
用鼻子引導(dǎo)
一旦一種氣味被感受器處理，這一信息就會傳到位于鼻梁后面的一個叫做嗅球的大腦區(qū)域，然后傳到嗅覺皮層。信息進入大腦皮層之前的嗅覺回路已經(jīng)很好理解了，特別是在果蠅和老鼠等模式生物中。但是嗅覺皮層更是一個謎。“很難弄清楚那里發(fā)生了什么，”巴克說。
許多研究人員想了解來自受體的信息在大腦中是如何組織的，以及哪些規(guī)則支配著感知。紐約大學(xué)醫(yī)學(xué)院研究嗅覺的神經(jīng)科學(xué)家馬頔·林伯格說，如果理解了這一點，就有可能讓動物在沒有氣味的情況下感知某種氣味，只需重現(xiàn)它在大腦中產(chǎn)生的模式。
人類的鼻子可以識別1萬億種氣味
達塔說，另一個很大的未知數(shù)是嗅覺系統(tǒng)如何與其他重要的大腦回路相互作用，例如那些控制運動或?qū)Ш降幕芈?。包括他自己的實驗室在?nèi)的幾個實驗室對動物如何主動感知氣味并靠近或遠(yuǎn)離氣味感興趣。
在某種程度上，在昆蟲的大腦中捕捉氣味和行為之間的聯(lián)系已經(jīng)成為可能。例如，在果蠅中，科學(xué)家可以在單一系統(tǒng)中探索化學(xué)結(jié)構(gòu)、受體和大腦。“在昆蟲中，你可以開始跨越整個光譜，”蕓香屬說。
昆蟲的嗅覺也與人類健康有關(guān)。蚊子進化出嗅出人類，許多昆蟲捕食人類賴以生存的農(nóng)作物。去年11月，Osmo宣布從華盛頓西雅圖的比爾和梅林達·蓋茨基金會獲得350萬美元的贈款，旨在發(fā)現(xiàn)和生產(chǎn)擊退、吸引或消滅攜帶疾病的昆蟲的化合物。
同時，探測氣味也是一項大生意。對于某些任務(wù)和應(yīng)用來說，“電子鼻”已經(jīng)可以在市場上買到了:有些是設(shè)計來檢測食物中的氣味，或者檢測廢水中的氣味。它們正被深入研究，作為結(jié)核病、糖尿病和各種癌癥等疾病的診斷方法。
但是自然嗅覺仍然有優(yōu)勢，即使沒有完全了解大腦如何處理氣味，科學(xué)家也可以利用生物嗅覺來改善安全、安?；蜥t(yī)療保健方面的化學(xué)傳感。
經(jīng)典的例子是嗅探犬，廣泛用于探測爆炸物或毒品中的化學(xué)物質(zhì)——但訓(xùn)練這些動物的成本很高，而且它們能探測到的東西也有限。
林伯格的團隊旨在融合動物和數(shù)字氣味檢測。他們在老鼠身上開發(fā)了一個鼻子-計算機接口，使用電極記錄老鼠聞到不同化合物時來自嗅球的信號。研究人員可以從神經(jīng)活動中解碼氣味身份，然后使用這些模式在自然條件下標(biāo)記這些氣味。他們的設(shè)備現(xiàn)在正由林伯格共同創(chuàng)立的一家名為Canaery的初創(chuàng)公司開發(fā)，它保留了動物嗅覺的精確性，而研究人員不必訓(xùn)練動物做出反應(yīng)。“生物鼻子是最好的化學(xué)探測器，”林伯格說。"整個機器很難被擊敗."
盡管生物學(xué)處于領(lǐng)先地位，但許多科學(xué)家夢想有一天數(shù)字嗅覺傳感器能與其他感官的傳感器相媲美。“智能手機可以進行圖像和音頻識別，”蕓香屬說。"但是對于嗅覺來說，沒有什么比這更好的了."
盡管研究人員知道生物鼻子的工作原理，但他們?nèi)匀挥泻芏鄳叶礇Q的問題。對巴克來說，最簡單的姿勢可能是最難回答的?！叭绻苤滥闶侨绾胃兄撤N特殊氣味的，那就太好了，”她說——例如，除了鼻子，大腦是如何創(chuàng)造出玫瑰的感覺，以及它是如何將其與魚的本質(zhì)區(qū)別開來的。“大腦中是怎么回事？沒有人知道，”她說。“我們還沒有解決這個問題的技術(shù)?！?/span>
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