一張合成的核磁共振圖像顯示了一個(gè)健康的大腦(左)和一個(gè)患有晚期阿爾茨海默病的大腦(右)。鳴謝:杰西卡·威爾遜/醫(yī)學(xué)人體掃描/科學(xué)歷史圖片來(lái)自Alamy
關(guān)于阿爾茨海默病藥物lecanemab——首批減緩人類認(rèn)知衰退的藥物之一——的辯論正在研究人員和臨床醫(yī)生之間激烈進(jìn)行，爭(zhēng)論的焦點(diǎn)是治療的潛在益處是否超過(guò)傷害的風(fēng)險(xiǎn)。
8月22日，英國(guó)藥品和保健品管理局批準(zhǔn)了該藥物。但與此同時(shí)，英國(guó)醫(yī)療保健監(jiān)管機(jī)構(gòu)NICE(該機(jī)構(gòu)決定是否將藥物提供給政府資助的英國(guó)國(guó)家醫(yī)療服務(wù)體系(NHS)的患者)在指南草案中表示，lecanemab將不會(huì)在NHS中提供，因?yàn)槭找嫣?，無(wú)法證明高昂的成本。
倫敦大學(xué)學(xué)院的精神病學(xué)家羅伯特·霍華德在給英國(guó)科學(xué)媒體中心的一份聲明中說(shuō):“他們花了異乎尋常的長(zhǎng)時(shí)間考慮這種藥物，這表明這不是一個(gè)簡(jiǎn)單或直接的決定?！?/span>
美國(guó)監(jiān)管機(jī)構(gòu)于2023年首次批準(zhǔn)該藥物，在制藥商提出上訴后，歐洲藥品管理局(EMA)現(xiàn)在正在重新評(píng)估其決定。
淀粉樣目標(biāo)
EMA的決定也遭到了阿爾茨海默氏癥社區(qū)的不同反應(yīng)。德國(guó)慕尼黑路德維?！ゑR克西米利安大學(xué)的生物化學(xué)家克里斯蒂安·哈斯說(shuō)，“這里的情緒真的很高”，他不同意這個(gè)決定。“這是30多年來(lái)我們擁有的第一種緩解疾病的藥物?！彼a(bǔ)充說(shuō)，剝奪患者獲得lecanemab的能力意味著許多人將失去贏得寶貴時(shí)間的機(jī)會(huì)。
Lecanemab，或Leqembi，是一種通過(guò)清除淀粉樣物質(zhì)而起作用的單克隆抗體，淀粉樣物質(zhì)是一種在阿爾茨海默病患者大腦中積累成有毒團(tuán)塊的物質(zhì)。這種由東京衛(wèi)材公司和馬薩諸塞州劍橋的Biogen公司生產(chǎn)的藥物也在中國(guó)、日本、韓國(guó)和阿拉伯聯(lián)合酋長(zhǎng)國(guó)獲得批準(zhǔn)。
其他人稱贊EMA，并表示盡管該藥物確實(shí)有效降低了大腦中的淀粉樣蛋白水平，但它導(dǎo)致的認(rèn)知下降的減少是否會(huì)給患者帶來(lái)臨床上有意義的好處仍不清楚。他們表示，由淀粉樣蛋白相關(guān)成像異常(ARIA)副作用引起的嚴(yán)重并發(fā)癥(如出血或腦腫脹)的可能性雖然很小，但卻是一個(gè)大問(wèn)題。田納西州納什維爾范德比爾特大學(xué)的神經(jīng)學(xué)家Matthew Schrag說(shuō):“對(duì)這種藥物的風(fēng)險(xiǎn)和收益的任何合理評(píng)估都應(yīng)該使人們對(duì)它持非常懷疑的態(tài)度?！?/span>
適度的影響
長(zhǎng)期以來(lái)，人們一直在爭(zhēng)論通過(guò)輸注給藥的lecanemab是否能在臨床上有意義地降低人們的認(rèn)知下降。
該藥物的三期臨床試驗(yàn)于2022年發(fā)表1，包括1，795名處于阿爾茨海默病早期階段的人，并發(fā)現(xiàn)18個(gè)月后，與接受安慰劑的人相比，接受該藥物的人認(rèn)知能力下降了27%。一些研究人員慶祝這一消息，稱之為該領(lǐng)域的勝利。但是其他人認(rèn)為這種影響太小，對(duì)病人沒(méi)有意義。
英國(guó)劍橋大學(xué)公共衛(wèi)生研究員塞巴斯蒂安·沃爾什說(shuō)，觀點(diǎn)不同的一個(gè)原因在于人們?nèi)绾慰创龜?shù)據(jù)。27%的下降代表了藥物組與安慰劑組相比認(rèn)知下降量的相對(duì)差異。認(rèn)知功能的絕對(duì)差異要小得多:18分制下0.45分。“人們可以從效果大小中提取他們想要的東西，”沃爾什說(shuō)?！叭绻麄兿氤鍪鬯幬?，你可以堅(jiān)持相對(duì)變化——如果你非常懷疑，你可以談?wù)摻^對(duì)差異?！?/span>
沃爾什說(shuō)，但是，如果持續(xù)一段時(shí)間，即使很小的影響也可能變得有意義，特別是在疾病的晚期，此時(shí)衰退更快。“這最終取決于你認(rèn)為長(zhǎng)期影響會(huì)是什么，我們對(duì)此沒(méi)有答案?！?/span>
現(xiàn)在可以獲得一些長(zhǎng)期數(shù)據(jù)。上個(gè)月在費(fèi)城舉行的阿爾茨海默氏癥協(xié)會(huì)國(guó)際會(huì)議(AAIC)上，Eisai和Biogen展示了一項(xiàng)開(kāi)放標(biāo)簽擴(kuò)展研究的結(jié)果，該研究在完成III期試驗(yàn)后繼續(xù)監(jiān)測(cè)接受lecanemab的患者。經(jīng)過(guò)三年的連續(xù)治療，超過(guò)一半的患者表現(xiàn)出改善，大多數(shù)ARIA病例發(fā)生在治療的前六個(gè)月。他們還報(bào)告說(shuō)，當(dāng)人們停止服用該藥物時(shí)，認(rèn)知下降的速度恢復(fù)到安慰劑水平，即使淀粉樣斑塊在停止治療前已經(jīng)被清除。

東京板橋區(qū)的一家醫(yī)院，以Leqembi品牌出售的小瓶Lecanemab。
作為L(zhǎng)eqembi出售的Lecanemab每隔幾周就被注入醫(yī)院的病人體內(nèi)。來(lái)源:Kota kiri yama/讀賣新聞via AP/Alamy
有些人對(duì)這些發(fā)現(xiàn)持樂(lè)觀態(tài)度——哈斯說(shuō)，令人興奮的是，這種藥物不僅清除了淀粉樣蛋白，還減緩了tau蛋白的擴(kuò)散，tau蛋白是另一種在阿爾茨海默氏癥患者大腦中積聚成塊的蛋白質(zhì)。其他人則更為謹(jǐn)慎。倫敦帝國(guó)理工學(xué)院的神經(jīng)學(xué)家Paresh Malhotra指出，在AAIC展示的積極發(fā)現(xiàn)并沒(méi)有與安慰劑進(jìn)行比較，因此需要更多的數(shù)據(jù)來(lái)確定該藥物的長(zhǎng)期有效性。
成本也是一個(gè)問(wèn)題。沃爾什說(shuō)，鑒于這種藥物的溫和效果，很難證明服用這種藥物的費(fèi)用(在美國(guó)每年要花費(fèi)20，000多美元)和程序(如神經(jīng)成像和基因測(cè)試)是合理的，這些程序是確定有資格接受這種藥物的人所必需的。
安全擔(dān)憂
對(duì)lecanemab最大的擔(dān)憂是ARIA，美國(guó)美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)在其批準(zhǔn)中對(duì)此提出了警告。盡管大多數(shù)病例都是無(wú)癥狀的——在最初的18個(gè)月臨床研究中沒(méi)有報(bào)告任何病例——但在試驗(yàn)的延長(zhǎng)階段出現(xiàn)了少數(shù)與ARIA相關(guān)的死亡。
一些專家表示，盡管嚴(yán)重ARIA的風(fēng)險(xiǎn)很小，但考慮到該藥物是在阿爾茨海默氏癥的最早期階段施用的，這一點(diǎn)也很重要?！斑@是人們損失最大的時(shí)期，”施拉格說(shuō)?！拔覀兘?jīng)常在這個(gè)窗口鼓勵(lì)患者去旅行，去思考他們的遺愿清單，去完成他們一生中想要完成的事情。”
荷蘭萊頓大學(xué)醫(yī)學(xué)中心的神經(jīng)學(xué)家Ellis van Etten表示，關(guān)于ARIA仍有許多懸而未決的問(wèn)題，以及當(dāng)臨床醫(yī)生在治療過(guò)程中看到患者出現(xiàn)這些異常時(shí)應(yīng)如何應(yīng)對(duì)。比如:誰(shuí)會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重或危及生命的詠嘆調(diào)？ARIA在什么時(shí)候從良性變?yōu)橛泻?，什么時(shí)候應(yīng)該停止lecanemab治療？
許多關(guān)于益處和風(fēng)險(xiǎn)的相同問(wèn)題適用于另一種淀粉樣蛋白清除抗體，由印第安納州印第安納波利斯的禮來(lái)公司制造的多納單抗，該抗體于7月獲得FDA批準(zhǔn)。Donanemab似乎與lecanamab提供了大致相同程度的認(rèn)知下降減少——并且它與ARIA相關(guān)的死亡有關(guān)。
“我們從生物標(biāo)志物相關(guān)的工作中知道，這些抗體清除淀粉樣蛋白，所以我們知道他們正在解決疾病的基本機(jī)制，”Malhotra說(shuō)。但他補(bǔ)充說(shuō)，這些藥物本身可能還不夠，解決疾病的其他方面也很重要。“十年后，我們很可能會(huì)討論聯(lián)合療法，而淀粉樣蛋白清除將是這種方法的一部分。"
doi:https:///10.1038/d41586-024-02720-y
參考
1.范戴克，C. H .等人。388, 9–21 (2023).
文章
PubMed
谷歌學(xué)術(shù)