Sirtuin蛋白家族構(gòu)成了一組高度保守的、依賴于NAD+的蛋白去乙?；福@些酶在調(diào)節(jié)糖脂代謝、氧化應(yīng)激響應(yīng)、細(xì)胞衰老過程、細(xì)胞凋亡以及自噬等多個(gè)生理與病理過程中扮演著至關(guān)重要的角色，因此，它們成為了研發(fā)針對(duì)相關(guān)疾病藥物的理想靶標(biāo)。

自古以來，長(zhǎng)生不老就是人類的終極夢(mèng)想。古有道家“仙丹”，今有煙酰胺單核苷酸(NMN)“神藥”。自從2013年，哈佛教授David Sinclair首次在Cell上發(fā)表文章，表示補(bǔ)充NMN可逆轉(zhuǎn)衰老并延長(zhǎng)壽命，現(xiàn)代版“長(zhǎng)生不老藥”NMN自此推上了神壇。NMN能夠提高體內(nèi)NAD+水平，而NAD+可以激活Sirtuin蛋白，從而促進(jìn)DNA修復(fù)，染色質(zhì)修飾，自噬和緩解炎癥等下游相關(guān)通路，從而達(dá)到延長(zhǎng)壽命的作用。

Sirtuin家族蛋白

沉默蛋白(Sir2-related enzymes, Sirtuin)是NAD+依賴的組蛋白去乙?；?nbsp;(HDAC) 家族成員之一，是延長(zhǎng)酵母, 線蟲和果蠅的壽命的關(guān)鍵基因[2]。Sirtuin是一種從細(xì)菌到人類都高度保守的去乙酰化酶類，其中，哺乳動(dòng)物Sirtuin具有SIRT1?7這7種亞型，廣泛分布于細(xì)胞，具有不同的亞細(xì)胞定位，且其功能也不相同[3]，可以通過不同的N端和C端結(jié)合不同的底物，但7種亞型都具有高度保守的NAD+結(jié)合域和催化功能域。SIRT1、SIRT6和SIRT7主要是核蛋白，SIRT3、SIRT4和SIRT5分布于線粒體，而SIRT2主要存在于細(xì)胞質(zhì)。研究顯示，SIRT3有較強(qiáng)的去乙?；富钚?；SIRT4-7則較弱或檢測(cè)不到去乙酰化酶的活性；而SIRT4主要表現(xiàn)ADP-核糖基轉(zhuǎn)移酶活性[4]。Sirtuin與基因表達(dá)、代謝調(diào)控、細(xì)胞凋亡和生存、DNA修復(fù)、炎癥、神經(jīng)保護(hù)和長(zhǎng)壽密切相關(guān)。

Sirtuin信號(hào)通路

哺乳動(dòng)物Sirtuin的活性受到煙酰胺二核苷酸 (NAD+)的調(diào)節(jié)，NAD+可以由色氨酸，天冬氨酸和煙酸從頭合成產(chǎn)生。此外，煙酰胺磷酰轉(zhuǎn)移酶（NAMPT）將煙酰胺 (NAM)轉(zhuǎn)換為NMN的同時(shí)也可以產(chǎn)生NAD+。煙酰胺轉(zhuǎn)移酶( NMNAT1,NMNAT2和NMNAT3)一方面將NMN轉(zhuǎn)換為NAD+，另一方面將煙酰單核苷酸 (NaMN)轉(zhuǎn)換為NAD+。細(xì)胞膜上的糖基水解酶CD38和CD157可以將NAD+降解為NAM，CD73將NAD+轉(zhuǎn)化為NMN，進(jìn)一步轉(zhuǎn)換為NR。而NAD+和NMN可以直接穿過細(xì)胞膜[1]。

Sirtuin小分子化合物

熱量限制（包括減少卡路里的攝入，運(yùn)動(dòng)，低脂低糖飲食等）會(huì)降低葡萄糖，氨基酸，脂質(zhì)，以及胰島素和生長(zhǎng)激素的含量，升高NAD+和ATP的水平。Sirtuin利用NAD+作為輔助底物，促進(jìn)與特定蛋白質(zhì)的結(jié)合和去乙?；?，產(chǎn)生促進(jìn)DNA修復(fù)，控制炎癥，抗氧化等作用[1]。因而Sirtuin激活劑被認(rèn)為具有延緩衰老的巨大潛力。代表化合物有: SRT1720 2HCl (CSN24314);  Fisetin(CSN18677); UBCS039 (CSN25238);SRT3025 HCl (CSN18940)等。同時(shí)，Sirtuin抑制劑與激動(dòng)劑在帕金森病、利什曼病和人類免疫缺陷病等治療中也具有重要的意義[6]。代表化合物有: SirReal2(CSN19216); Nicotinamide (CSN16796);Sirtinol(CSN12523); OSS_128167(CSN25457)等，如表1。

表1:臨床研究中的Sirtuin小分子化合物(數(shù)據(jù)來源: 藥渡)

在過去的二十年里，sirtuin蛋白家族成為了科研領(lǐng)域的焦點(diǎn)。這一家族被廣泛視為衰老及其相關(guān)疾病的關(guān)鍵調(diào)控者。盡管在sirtuin生物學(xué)領(lǐng)域的研究已經(jīng)取得了顯著的進(jìn)展，但對(duì)其催化機(jī)制的理解以及針對(duì)sirtuin去?；磻?yīng)開發(fā)有效治療化合物的任務(wù)，仍需進(jìn)一步深入探索[7]。

參考文獻(xiàn):

1. BonkowskiM S ,  Sinclair D A . Slowing ageing bydesign: the rise of NAD+ and sirtuin-activating compounds[J]. Nat Rev Mol CellBiol, 2016.

2.朱建國(guó), 周楊, 段新平,等. 與細(xì)胞衰老相關(guān)的sirtuin家族[J]. 生命的化學(xué), 2010(05):744-750.

3.閆建國(guó), 張培, 田波. Sirtuin家族參與帕金森病發(fā)病的研究進(jìn)展[J]. 生理科學(xué)進(jìn)展, 2020,v.51(01):53-58.

4.戚欣欣, 孫莉. Sirtuin家族及其生物學(xué)特性[J]. 華夏醫(yī)學(xué), 2016, 29(1):169-174.

5. Ning Z ,  Sauve A A . Regulatory Effects of NAD +Metabolic Pathways on Sirtuin Activity[J]. Progress in Molecular Biology andTranslational Science, 2018, 154:71-104.

6.楊帆. Sirtuin激活劑與抑制劑的研究進(jìn)展[J]. 廣東醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào), 2014, 32(6).

7.閆玲玲. 發(fā)展新型sirtuin底物和抑制劑及抑制策略[D]. 江蘇大學(xué).