G蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)是細(xì)胞表面膜受體中最大的超家族，由大約1000個(gè)基因編碼，共享由3個(gè)細(xì)胞內(nèi)環(huán)和3個(gè)細(xì)胞外環(huán)連接的保守的7個(gè)跨膜(7TM)螺旋。GPCRs是構(gòu)象動(dòng)態(tài)蛋白，介導(dǎo)由光子、離子、脂質(zhì)、神經(jīng)遞質(zhì)、激素、肽和氣味等各種細(xì)胞外信號(hào)觸發(fā)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的重要生物學(xué)功能。

由于細(xì)胞外刺激的結(jié)合位點(diǎn)和隨后的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)事件之間的不同， GPCR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)是變構(gòu)的。蛋白質(zhì)工程、x射線晶體學(xué)和冷凍電子顯微鏡(cryo-EM)的進(jìn)步，加上x(chóng)射線自由電子激光器(XFELs)和核磁共振(NMR)光譜學(xué)等創(chuàng)新技術(shù)，徹底改變了我們對(duì)GPCR結(jié)構(gòu)和動(dòng)力學(xué)的理解。這些研究提供了對(duì)配體-受體相互作用、構(gòu)象變化和信號(hào)復(fù)合物的見(jiàn)解，為深入研究受體激活、正構(gòu)/變構(gòu)調(diào)節(jié)、偏置信號(hào)和二聚化提供了前所未有的機(jī)會(huì)。

一旦被外源刺激激活，GPCR主要利用異三聚體g蛋白和阻滯蛋白作為轉(zhuǎn)導(dǎo)產(chǎn)生第二信使并進(jìn)一步啟動(dòng)下游信號(hào)，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)信號(hào)混雜。這樣的信號(hào)譜是GPCR功能多樣性的前提，是調(diào)節(jié)生理過(guò)程的基礎(chǔ)，包括感覺(jué)知覺(jué)、神經(jīng)傳遞和內(nèi)分泌過(guò)程。

GPCR的突變與截?cái)?然而，它可以通過(guò)改變組成活性、影響膜表達(dá)和影響翻譯后行為來(lái)失調(diào)GPCR功能。揭示刺激igpcr -效應(yīng)物耦合的機(jī)制，以及GPCR功能障礙的簡(jiǎn)明調(diào)控，將帶來(lái)寶貴的治療潛力，并啟發(fā)設(shè)計(jì)高效、選擇性或偏倚信號(hào)的調(diào)節(jié)劑。

圖片來(lái)源：https:///10.1038/s41392-024-01803-6

近日，來(lái)自寧夏醫(yī)科大學(xué)的研究者們?cè)赟ignal Transduction and Targeted Therapy雜志上發(fā)表了題為“G protein-coupled receptors (GPCRs): advances in structures,mechanisms, and drug discovery”的綜述性文章，該研究揭示了G蛋白偶聯(lián)受體的結(jié)構(gòu)、機(jī)制和藥物發(fā)現(xiàn)的進(jìn)展。

G蛋白偶聯(lián)受體(gpcr)是最大的人膜蛋白家族，也是一類重要的藥物靶點(diǎn)，在維持許多生理過(guò)程中發(fā)揮作用。激動(dòng)劑或拮抗劑，正構(gòu)效應(yīng)或變構(gòu)效應(yīng)，偏置信號(hào)或平衡信號(hào)，表征了GPCR動(dòng)態(tài)特征的復(fù)雜性。

用x射線晶體學(xué)和低溫電鏡研究GPCR結(jié)構(gòu)的主要進(jìn)展

圖片來(lái)源：https:///10.1038/s41392-024-01803-6

在本研究中，研究者首先綜述了gpcr的結(jié)構(gòu)進(jìn)展、激活機(jī)制和功能多樣性。然后，研究者通過(guò)揭示美國(guó)食品和藥物管理局在過(guò)去五年中批準(zhǔn)的矯形藥物的詳細(xì)藥物-靶點(diǎn)相互作用和潛在機(jī)制，專注于GPCR藥物發(fā)現(xiàn)。

特別是，最新的分析進(jìn)行了可用的GPCR結(jié)構(gòu)與合成的小分子變構(gòu)調(diào)節(jié)劑的復(fù)合，以闡明關(guān)鍵的受體-配體相互作用和變構(gòu)機(jī)制。最后，研究者強(qiáng)調(diào)了廣泛的GPCR可藥物變構(gòu)位點(diǎn)如何指導(dǎo)基于結(jié)構(gòu)或機(jī)制的藥物設(shè)計(jì)，并提出了針對(duì)該受體家族的未來(lái)治療潛力設(shè)計(jì)雙配體的前景。

由GPCR功能障礙引起的代表性人類疾病的分類

圖片來(lái)源：https:///10.1038/s41392-024-01803-6

綜上所述，目前正處于深入研究GPCR的正構(gòu)和變構(gòu)調(diào)節(jié)的階段。盡管我們對(duì)小分子調(diào)節(jié)劑的藥物-靶標(biāo)相互作用、結(jié)合熱點(diǎn)和機(jī)制的了解越來(lái)越清楚，但仍有一些方面需要進(jìn)一步研究。

本研究有助于更好地理解GPCR的配體識(shí)別和調(diào)控機(jī)制。此外，通過(guò)提出變構(gòu)調(diào)節(jié)劑機(jī)制的新分類和“基于機(jī)制的藥物發(fā)現(xiàn)”的創(chuàng)新概念，本綜述旨在概述GPCR的最新前景，并吸引研究人員促進(jìn)這一領(lǐng)域的發(fā)展。更有效、更有選擇性、更安全的GPCRs小分子治療方法應(yīng)該是該領(lǐng)域未來(lái)研究的重點(diǎn)。（生物谷 Bioon.com）

參考文獻(xiàn)

Mingyang Zhang et al. G protein-coupled receptors (GPCRs): advances in structures, mechanisms, and drug discovery. Signal Transduct Target Ther. 2024 Apr 10;9(1):88. doi: 10.1038/s41392-024-01803-6.