【原】Nat Commun丨暨南大學(xué)張力團(tuán)隊(duì)揭示應(yīng)激誘導(dǎo)的脂質(zhì)運(yùn)載蛋白-2調(diào)控小鼠焦慮

腦聲常談 2024-04-11 發(fā)布于上海

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2024年4月8日，暨南大學(xué)張力團(tuán)隊(duì)在Nature communications發(fā)表“Stress increases hepatic release of lipocalin 2 which contributes to anxiety-like behavior in mice”，揭示了應(yīng)激增加了肝臟中脂質(zhì)運(yùn)載蛋白-2的釋放參與調(diào)控小鼠的焦慮樣行為。

慢性應(yīng)激通過(guò)神經(jīng)回路和循環(huán)因素誘發(fā)焦慮障礙，雖然已有許多研究闡明了參與應(yīng)激應(yīng)對(duì)行為的神經(jīng)回路，但外周細(xì)胞因子在應(yīng)激條件下行為調(diào)節(jié)中的起源和調(diào)節(jié)機(jī)制尚不清晰。作者發(fā)現(xiàn)了一種血清細(xì)胞因子脂質(zhì)運(yùn)載蛋白-2（LCN2），它在患有焦慮障礙的患者中表達(dá)上調(diào)。作者利用慢性束縛應(yīng)激小鼠模型（CRS），發(fā)現(xiàn)循環(huán)中的LCN2通過(guò)調(diào)節(jié)內(nèi)側(cè)前額葉皮層（mPFC）的神經(jīng)活動(dòng)與應(yīng)激誘導(dǎo)的焦慮樣行為相關(guān)。這些結(jié)果表明，應(yīng)激通過(guò)神經(jīng)途徑增加肝臟LCN2，導(dǎo)致皮質(zhì)功能破壞和行為受損。

圖1 循環(huán)LCN2誘發(fā)人類(lèi)和嚙齒動(dòng)物的焦慮癥

作者首先招募了有明顯焦慮癥狀的重度抑郁癥患者進(jìn)行采血。在服用抗抑郁藥物之前，血清檢測(cè)顯示患者的LCN2水平比年齡和性別匹配的健康對(duì)照組高2倍以上。在3個(gè)月的治療后，所有患者的LCN2水平均顯著下降。這些數(shù)據(jù)表明LCN2在焦慮障礙發(fā)病機(jī)制中的潛在作用。隨后使用小鼠CRS抑郁造模來(lái)模擬人類(lèi)焦慮，高架十字迷宮行為學(xué)結(jié)果表明小鼠運(yùn)動(dòng)行為不變。與人類(lèi)患者相似，CRS模型小鼠的血清LCN2水平高于其未出生的同窩小鼠。此外，在腦脊液中也發(fā)現(xiàn)了較高的LCN2蛋白濃度，表明中樞和循環(huán)LCN2水平之間存在相關(guān)性。當(dāng)小鼠接受氟西汀治療時(shí)，外周血和中樞血LCN2均被抑制，與焦慮樣行為的緩解相關(guān)。因此，外周LCN2可能參與壓力下的焦慮樣行為發(fā)生。這些結(jié)果共同表明循環(huán)LCN2在應(yīng)激條件下誘發(fā)焦慮障礙中的作用。

圖二 LCN2在mPFC中起作用誘導(dǎo)焦慮樣行為

外周LCN2在介導(dǎo)焦慮障礙中發(fā)揮關(guān)鍵作用，作者進(jìn)一步探究了CRS對(duì)LCN2敏感的特定腦區(qū)。首先通過(guò)靜脈注射與Alexa Fluor 488結(jié)合的重組LCN2蛋白，證明了循環(huán)LCN2通過(guò)血腦屏障的通透性，從而在表達(dá)LCN2受體SLC22A17的mPFC產(chǎn)生熒光信號(hào)。為了更好地模擬LCN2的效應(yīng)，將表達(dá)LCN2的病毒注射到與焦慮密切相關(guān)的腦區(qū)：海馬、杏仁核和mPFC。然而，在mPFC中，LCN2的局部過(guò)表達(dá)有效地誘導(dǎo)了未應(yīng)激小鼠的焦慮樣行為，但沒(méi)有改變一般的運(yùn)動(dòng)行為，表明LCN2在mPFC中的致焦慮作用。持續(xù)輸注14天的Ab-LCN2顯著降低了mPFC中的局部蛋白水平，并有效地防止了小鼠焦慮樣行為的發(fā)生?？傊?/span>LCN2主要作用于mPFC中，直接產(chǎn)生焦慮作用。

圖3 DMX-迷走神經(jīng)-肝通路介導(dǎo)焦慮樣行為

接下來(lái)，測(cè)試了LCN2分子在迷走神經(jīng)傳出調(diào)節(jié)焦慮樣行為中的特異性。在迷走神經(jīng)背運(yùn)動(dòng)核（DMX）激活的小鼠中，長(zhǎng)期輸注Ab-LCN2。雖然抗體治療沒(méi)有改變DMX的神經(jīng)元活性，但它減弱了血液中LCN2的激增并阻止了化學(xué)遺傳學(xué)激活后的焦慮樣行為。DMX激活通過(guò)刺激肝臟LCN2誘導(dǎo)焦慮行為。當(dāng)hM4Di注射到DMX中時(shí)，給予CNO很大程度上抑制了CRS時(shí)的局部神經(jīng)元活動(dòng)并降低了血清LCN2水平。腹腔注射LCN2并不影響DMX的活性，但逆轉(zhuǎn)了化學(xué)遺傳學(xué)操縱的作用，重現(xiàn)了焦慮樣行為。