人口老齡化是21世紀(jì)全球重大挑戰(zhàn)之一【1】。隨著年齡增長(zhǎng)，老年群體因新冠感染住院和死亡的比例遠(yuǎn)高于年輕群體，且老年性疾病如心腦血管疾病、阿爾茲海默癥和癌癥等的發(fā)病率與嚴(yán)重程度與日俱增，生活質(zhì)量逐漸下降【1，2】。值得慶幸的是，科學(xué)研究顯示，恰當(dāng)?shù)乃幬锝槿牖蚰苡行У剡M(jìn)行抗衰老干預(yù)，提升老年人生活質(zhì)量并降低疾病風(fēng)險(xiǎn)【3】。

雷帕霉素（Rapamycin），一種過(guò)去普遍用于治療癌癥和對(duì)抗器官移植排斥的藥物，因其可以在多種模式動(dòng)物中穩(wěn)定的延長(zhǎng)壽命且提高老年動(dòng)物的健康水平而被科學(xué)家們公認(rèn)為目前最有前途的抗衰老候選藥之一【3】。目前已知雷帕霉素通過(guò)作用于TORC1（Target of Rapamycin Complex 1）下游的自噬（Autophagy）和S6蛋白激酶（S6K）從而調(diào)控衰老進(jìn)程【4】。盡管早在2009年已有研究證明了S6K的缺失能延長(zhǎng)小鼠壽命【5】，但其具體作用機(jī)制至今依然不明確。

2024年2月27日，來(lái)自德國(guó)馬克斯普朗克衰老生物學(xué)研究所和英國(guó)倫敦大學(xué)學(xué)院健康衰老研究所的Linda Partridge教授課題組（張平仄博士為論文的第一作者）在 Nature Aging 雜志在線發(fā)表了題為“Inhibition of S6K lowers age-related inflammation and increases lifespan through the endolysosomal system”的研究論文。

該研究借助果蠅和小鼠為模型，揭示了S6K調(diào)控壽命和免疫系統(tǒng)衰老的機(jī)制，揭露了內(nèi)吞溶酶體系統(tǒng)在衰老過(guò)程中的重要作用，并指出了衰老過(guò)程中的性別差異。

研究團(tuán)隊(duì)首先借助果蠅模型探索了S6K延壽機(jī)制的保守性和組織特異性。研究表明，盡管在成年果蠅的神經(jīng)組織、肌肉、腸道和心臟管中降低S6K水平并不能延長(zhǎng)壽命，但在脂肪體（功能類似于哺乳動(dòng)物肝臟和白色脂肪組織）中，降低S6K水平不僅延長(zhǎng)了果蠅的壽命，且在脂肪體中過(guò)表達(dá)高活性S6K也可阻斷雷帕霉素的延壽效果。這證明了成年果蠅的脂肪體是TORC1-S6K通路調(diào)控衰老的關(guān)鍵組織。

進(jìn)一步的蛋白組學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，在年輕果蠅的脂肪體中S6K的活性可以影響溶酶體和自噬相關(guān)的通路。盡管共聚焦顯微鏡結(jié)果顯示雷帕霉素能上調(diào)脂肪體內(nèi)的溶酶體信號(hào)，但過(guò)表達(dá)S6K并未阻止此變化，反而導(dǎo)致了異常的巨型溶酶體形成。研究人員通過(guò)電子顯微鏡觀察，發(fā)現(xiàn)這些巨型溶酶體是由多層溶酶體結(jié)構(gòu)聚集形成的。這些多層結(jié)構(gòu)溶酶體的形成機(jī)制是什么呢？在排除了自噬和溶酶體生成（Lysosome biogenesis）的可能性后，研究人員注意到蛋白組學(xué)分析中出現(xiàn)了內(nèi)體融合（Endosomal vesical fusion）相關(guān)蛋白的富集，推測(cè)這些結(jié)構(gòu)可能是由于晚期內(nèi)體（Late endosome）和溶酶體的膜融合障礙造成的。隨后的實(shí)驗(yàn)證明了與細(xì)胞膜融合相關(guān)的SNARE蛋白Syx13（Syntaxin 13）是決定S6K引起的內(nèi)吞溶酶體（Endolysosome）形態(tài)改變的關(guān)鍵。

然而，這些內(nèi)吞溶酶體的改變均發(fā)生在年輕果蠅的脂肪體中，S6K是如何調(diào)控衰老的？在老年果蠅的脂肪體中，雷帕霉素和S6K敲減都影響了免疫反應(yīng)（antibacterial humoral response及defense response）相關(guān)蛋白的富集，并降低了IMD通路（Immune deficiency pathway，其功能和機(jī)制類似于哺乳動(dòng)物的NF-kB通路）下游分子的表達(dá)水平。研究人員發(fā)現(xiàn)通過(guò)抑制S6K活性，可以降低老年果蠅脂肪體中IMD通路介導(dǎo)的衰老相關(guān)性炎癥（又名為炎癥性衰老，Inflammaging）并改善因衰老引起的免疫功能降低（又名為免疫衰老，Immunosenescence）。有趣的是，通過(guò)抑制脂肪體內(nèi)的炎癥性衰老，可以提升老年果蠅的免疫功能并延長(zhǎng)壽命，說(shuō)明炎癥性衰老是導(dǎo)致衰老和老年個(gè)體免疫功能下降的關(guān)鍵因素之一。

鑒于先前的發(fā)現(xiàn)，即S6K能夠通過(guò)影響Syx13來(lái)改變年輕果蠅脂肪體中的內(nèi)吞溶酶體形態(tài)，研究人員推測(cè)雷帕霉素和S6K可能通過(guò)調(diào)控內(nèi)吞溶酶體來(lái)影響免疫系統(tǒng)衰老和壽命。實(shí)驗(yàn)結(jié)果確實(shí)表明，無(wú)論是抑制初級(jí)內(nèi)體（Early endosome）還是次級(jí)內(nèi)體（Late endosome）的功能，都能有效阻斷雷帕霉素對(duì)炎癥性衰老的改善效果。研究者進(jìn)一步探討了這些內(nèi)體如何調(diào)控炎癥性衰老，并重點(diǎn)關(guān)注了與內(nèi)體運(yùn)輸相關(guān)的免疫調(diào)控因子。IMD通路的受體PGRP-LC具有一個(gè)調(diào)控性亞型rPGRP-LC（Regulatory PGRP-LC），其在感染后可以通過(guò)初級(jí)內(nèi)體的運(yùn)輸來(lái)抑制過(guò)度炎癥反應(yīng)【6】。由于發(fā)現(xiàn)rPGRP-LC和S6K誘導(dǎo)的巨型內(nèi)吞溶酶體高度共定位，研究人員據(jù)此探索了其在炎癥性衰老的作用。結(jié)果顯示，在中年果蠅中，rPGRP-LC的過(guò)表達(dá)能夠激活I(lǐng)MD通路，并在老年果蠅中抵消雷帕霉素對(duì)炎癥性衰老的改善效果。此外，作為S6K的下游靶點(diǎn)，Syx13也對(duì)炎癥性衰老、免疫衰老和壽命調(diào)控起到了關(guān)鍵作用，說(shuō)明TORC1-S6K-Syx13信號(hào)通路通過(guò)內(nèi)吞溶酶體系統(tǒng)調(diào)控免疫系統(tǒng)衰老和壽命。

研究還揭示了性別在炎癥性衰老中的差異，發(fā)現(xiàn)在雌性果蠅中，炎癥性衰老比雄性更加嚴(yán)重，而且雷帕霉素喂養(yǎng)或S6K敲減并未在雄性中顯著降低炎癥水平，提示未來(lái)的衰老研究中需要重視性別因素。

此外，研究人員發(fā)現(xiàn)雷帕霉素喂養(yǎng)不僅在果蠅中顯示出延長(zhǎng)壽命的效果，也在小鼠肝臟中提高了Stx12/13（Syntaxin 12/13）的水平，并且抑制了與衰老相關(guān)的非典型NF-κB信號(hào)通路（Noncanonical NF-κB signaling）的激活，表明TORC1-S6K通路對(duì)內(nèi)吞溶酶體和炎癥性衰老的調(diào)控效應(yīng)在進(jìn)化上具有保守性。

總的來(lái)說(shuō)，這項(xiàng)研究揭露了TORC1-S6K-Syx13信號(hào)通路在炎癥性衰老、免疫衰老和壽命調(diào)控中的核心作用，這一作用在從無(wú)脊椎動(dòng)物到哺乳動(dòng)物的演變過(guò)程中高度保守。研究結(jié)果為雷帕霉素和S6K調(diào)控在模型生物中的壽命增益和免疫益處提供了機(jī)制性的闡釋。此外，這項(xiàng)研究確立了內(nèi)吞溶酶體系統(tǒng)作為一個(gè)全新的細(xì)胞機(jī)制，它介導(dǎo)了雷帕霉素和S6K對(duì)免疫系統(tǒng)衰老和壽命的調(diào)控作用，從而為我們理解衰老過(guò)程打開(kāi)了新的視角，并為未來(lái)衰老相關(guān)的研究與治療提供了新的方向。

本文的第一作者為張平仄博士，原為馬克斯普朗克衰老生物學(xué)研究所博士生，現(xiàn)為耶魯大學(xué)博士后。本文通訊作者為馬克斯普朗克衰老生物學(xué)研究所創(chuàng)始所長(zhǎng)、英國(guó)皇家學(xué)會(huì)副會(huì)長(zhǎng)、倫敦大學(xué)學(xué)院健康衰老研究所Linda Partridge教授和馬克斯普朗克衰老生物學(xué)研究所資深博士后Sebastian Gr?nke博士。