身高1米95，眼睛是不同尋常的綠色，一頭銀發(fā)和滿臉的絡(luò)腮胡，這樣粗獷而又有個性的形象，很難讓人把他與科學(xué)家聯(lián)系在一起。

而這樣的一個人，卻接連突破人類對于基因組學(xué)的認(rèn)知邊界：1985年，由他開創(chuàng)的基因組測序方法拉開了個人基因組研究的時代；2013年，他與張鋒率先實(shí)現(xiàn)了對哺乳動物和人類細(xì)胞的CRISPR基因編輯；2015年，由他領(lǐng)導(dǎo)的團(tuán)隊(duì)成功將猛犸象基因復(fù)制到了一頭亞洲象的基因組中，距離他復(fù)活猛犸象的夢想越來越近；2022年，他成功逆轉(zhuǎn)了小鼠的壽命和衰老，或許未來返老還童不是夢。

他，就是 George Church。

George Church 做的研究總是天馬行空，充滿想象力，是一般科學(xué)家不愿輕易觸及的領(lǐng)域，而更為難得的是，他總能夠化腐朽為神奇，在不可能中創(chuàng)造全新的可能。

人最終能夠逆轉(zhuǎn)衰老嗎？George Church 試圖破譯衰老的最終密碼。

2023年，George Church 旗下公司 Rejuvenate Bio 發(fā)表研究，指出衰老的特征是細(xì)胞過程的慢性失調(diào)，導(dǎo)致組織和器官功能惡化。盡管目前無法預(yù)防衰老，但通過干預(yù)措施使這些細(xì)胞恢復(fù)最佳功能，可以盡量減少其對老年人壽命和健康壽命的影響。

George Church 在基因編輯領(lǐng)域頗有成就，但近兩年，他把基因相關(guān)的研究投射到了抗衰老領(lǐng)域。

2019年，George Church 在 PNAS 上發(fā)表論文，研究團(tuán)隊(duì)開發(fā)了一種基于三個長壽相關(guān)基因（FGF21、αKlotho、sTGFβR2）的基因療法，并測試了它們對四種年齡相關(guān)疾?。ǚ逝?、2型糖尿病、心力衰竭和腎功能衰竭）的治療效果。研究結(jié)果表明，這組基因療法對這四種疾病都有顯著的治療效果。

2022年，George Church 與美國羅格斯大學(xué)朱樺教授等人合作，在 PNAS 上發(fā)表研究，使用巨細(xì)胞病毒（CMV）作為基因遞送載體，通過鼻內(nèi)吸入或注射的方式，對小鼠進(jìn)行 TERT 基因治療或 FST 基因治療，都能夠顯著改善健康衰老相關(guān)生物標(biāo)志物，將小鼠壽命延長約40%，而且沒有增加致癌性的等副作用。在124周高齡小鼠中，通過系統(tǒng)遞送的AAV病毒編碼可誘導(dǎo)的OSK系統(tǒng)，與野生型對照組相比，這些高齡小鼠中位數(shù)壽命延長了109%。

該研究的三位共同通訊作者：朱樺（左）、George Church（中）、Elizabeth Parrish（右）

這幾項(xiàng)研究也是 George Church  眾多天馬行空研究中的幾項(xiàng)，作為基因組學(xué)教父級的人物，他似乎總有在科學(xué)領(lǐng)域化腐朽為神奇的能力。

如果人類在未來真的能夠逆轉(zhuǎn)衰老，那我們有理由相信，帶領(lǐng)人們走向抗衰老大門的那個人或許就是 George Church 。

我們對 George Church 的印象是一位杰出的科學(xué)家，不過他成為大科學(xué)家之路卻是一波三折。

1954年8月28日，George Church 出生于佛羅里達(dá)坦帕市附近的麥克迪爾空軍基地。與其他早早便展現(xiàn)出驚人天賦的科學(xué)家不同，小時候的他可能顯得不那么聰明，一部分原因出在閱讀上。

很小的時候，George Church 便發(fā)現(xiàn)自己在閱讀方面速度很慢，閱讀時字像會跑動一般，無法專注閱讀比起文字，他對圖片的專注度會更高。在他十幾歲的時候，獲得臨床心理學(xué)博士學(xué)位的母親對他進(jìn)行了測試，并最終診斷出他有閱讀障礙。

從八年級起，George Church 就被安排去參加閱讀補(bǔ)習(xí)課。在他印象中這些課程似乎沒什么條理，并且周圍有很多的文盲和閱讀障礙者，因此最終也沒有什么成效。不過他也因禍得福，對文字閱讀困難的他對于閱讀圖片卻有著驚人的天賦，因此他在STEM科目上表現(xiàn)亮眼。

在十幾歲的時候，George Church 就提出了一個驚人的想法：每個人都應(yīng)該理所當(dāng)然地對自己的基因組進(jìn)行測序，即解析構(gòu)成人類DNA的所有30億對堿基。而這樣一個與他年齡不相符的理想，也為他后續(xù)驚人的科研實(shí)力埋下了堅實(shí)的種子。

1972年高中畢業(yè)后，George Church 被杜克大學(xué)錄取，在科學(xué)領(lǐng)域，他展露了自己卓越的潛能。僅在兩年時間內(nèi)，他就完成了所有的課業(yè)并取得了動物學(xué)和化學(xué)的學(xué)士學(xué)位。畢業(yè)之后，他選擇繼續(xù)在杜克大學(xué)深造，在 Sung-Hou Kim 教授的指導(dǎo)下使用X射線晶體學(xué)研究“轉(zhuǎn)運(yùn)RNA”的三維結(jié)構(gòu)。

這是一項(xiàng)開創(chuàng)性的研究，George Church 對于這項(xiàng)研究的熱愛達(dá)到了廢寢忘食的地步，幾乎每周都會在實(shí)驗(yàn)室讀過100個小時。在他對科研狂熱的同時，一場意外卻突然降臨，他發(fā)現(xiàn)自己被杜克大學(xué)開除了。 

由于太過專注研究，George Church 在一門課程中獲得F，也因此，他被杜克大學(xué)的生物化學(xué)課程退學(xué)了。盡管被學(xué)校開除，但杜克大學(xué)還是鼓勵他追求自己的研究。對于此事，他也沒什么怨言，因?yàn)楹芸欤阋缘谝蛔髡叩纳矸莅l(fā)表了研究成果。他建立了一個初期的模型來解釋雙螺旋DNA的小溝（minor groove）和β轉(zhuǎn)折蛋白在分子層級的交互反應(yīng)機(jī)制，這項(xiàng)研究讓他很快在基因組學(xué)界小有名氣。

1977年，George Church 前往哈佛大學(xué) Walter Gilbert 的實(shí)驗(yàn)室，并取得生化與分子生物學(xué)的博士學(xué)位，1984年博士畢業(yè)后，他短暫地加盟了Gilbert創(chuàng)立的公司，在這一年，他們二人一起發(fā)表了第一種直接基因組測序方法，轟動了基因組學(xué)界。

Walter Gilbert

同年，George Church 積極參與并推動了“人類基因組計劃”的啟動。為了順利推動人類基因組計劃落地，他不僅引入了分子多路復(fù)用和條形碼標(biāo)簽的廣泛應(yīng)用理念，而且他的基因組也成為有史以來第五個被完全測序的人類基因組。   

值得一提的是，George Church 是首位將自己的醫(yī)療記錄和基因組向研究人員公開的人。

1994年，他在哈佛的實(shí)驗(yàn)室成功將自動測序和軟件技術(shù)轉(zhuǎn)移給了 Genome Therapeutics 公司，這一行為促成了首個細(xì)菌基因組序列以及首個商業(yè)基因組的誕生。此外，George Church 在1995年和合作伙伴共同發(fā)明了納米孔測序技術(shù)，如今，基于這項(xiàng)技術(shù)的公司牛津納米孔技術(shù)公司已經(jīng)上市。

科學(xué)狂人George Church

George Church 在學(xué)術(shù)上頗為成功，他在基因組測序、基因編輯、合成生物學(xué)，以及神經(jīng)科學(xué)等領(lǐng)域做出杰出貢獻(xiàn)，許多媒體因此將他尊稱為“Father of Genomics”，即基因組學(xué)之父。他也是著名的Wyss研究所的創(chuàng)始成員之一，在商業(yè)轉(zhuǎn)化方面也頗有建樹，外界評價他“已經(jīng)成為哈佛大學(xué)商業(yè)化最成功的科學(xué)家之一”。

更值得一提的是，George Church 還培養(yǎng)了一批在基因編輯領(lǐng)域頗有名氣的人才，例如我們熟知的華人學(xué)者張鋒、楊璐菡等。

除了“基因組學(xué)大神”的標(biāo)簽外，外界對于 George Church 最深刻的印象莫過于他是一個大膽而又瘋狂的人。

George Church的遺傳學(xué)實(shí)驗(yàn)室成員

George Church 經(jīng)常鼓勵自己實(shí)驗(yàn)室的研究人員去做兩類項(xiàng)目，一類是有風(fēng)險的但能鼓舞人心的項(xiàng)目，另一個是曾經(jīng)有風(fēng)險、但現(xiàn)在技術(shù)已逐漸走向成熟的項(xiàng)目。普通人是不做有風(fēng)險的事兒，而他卻恰恰相反，從不做沒風(fēng)險的研究。

而對于風(fēng)險，George Church 曾在接受媒體采訪時表示，投資醫(yī)療和投資其他科技領(lǐng)域的玩法不一樣。投資人很清楚研究過程中的風(fēng)險性。他們投資的不是產(chǎn)品，而是科研進(jìn)步，在這個過程中確確實(shí)實(shí)地有患者被治愈。

當(dāng)我們回溯 George Church 的研究生涯時，會發(fā)現(xiàn)他做的研究項(xiàng)目不僅大膽，而且很超前。

首先在基因組學(xué)領(lǐng)域，George Church 率先開啟了個人基因組研究時代。2005年，他啟動了個人基因組計劃（PGP），提供了世界上唯一的開放獲取的人類基因組和性狀數(shù)據(jù)集。另外值得一提的是，他的團(tuán)隊(duì)也是第一個解決遺傳密碼基因組規(guī)模變化的團(tuán)隊(duì)。

在基因治療、衰老和年齡逆轉(zhuǎn)領(lǐng)域，2017年 George Church 實(shí)驗(yàn)室創(chuàng)建了基于腺相關(guān)病毒（AAV）的單組合基因療法，“用于同時治療多種與年齡相關(guān)的疾病”，之后，他根據(jù)此類研究成立了 Rejuvenate Bio 公司，并在2020年獲得了哈佛大學(xué)技術(shù)開發(fā)辦公室的全球獨(dú)家許可，將其基因治療技術(shù)商業(yè)化。   

除此之外，George Church 還做了不少滅絕動物、猛犸象復(fù)興計劃和巨型生物科學(xué)相關(guān)研究，2019年，他和 Ben Lamm 聯(lián)合創(chuàng)立了一家名為 Colosal Biosciences 的公司，他們計劃在2027年之前復(fù)活猛犸象。2022年8月，該公司宣布將復(fù)活袋狼列入計劃。2023年1月31日，該公司宣布將復(fù)活渡渡鳥列入計劃。

Colosal公司計劃復(fù)活的三大物種

在基因組編輯領(lǐng)域，George Church 同樣成果突出。2013年，他和張鋒分別同時在 Science 期刊發(fā)表論文，首次證明CRISPR-Cas9技術(shù)可以在哺乳細(xì)胞和人類細(xì)胞中進(jìn)行基因編輯。

此外，近年來大火的豬器官異種移植，很大程度上是由于 George Church 工作的推動。2015年，George Church、楊璐菡等人在 Science 期刊發(fā)表論文，利用CRISPR-Cas9基因編輯技術(shù)，敲除了豬基因組中的內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒基因，從而掃清豬器官用于人體移植的重大難關(guān)，重新燃起了大家對異種器官移植的信心。同年，他們創(chuàng)立了異種器官移植公司 eGenesis，旨在解決全球器官移植短缺的問題。

George Church（左）、楊璐菡（右）

2023年10月11日，eGenesis 公司的研究人員在 Nature 上發(fā)表了題為：Design and testing of a humanized porcine donor for xenotransplantation（人源化豬異種移植供體的設(shè)計與試驗(yàn)）的研究論文。

該研究報道了將基因工程豬腎臟移植到非人靈長類動物（NHP）體內(nèi)的手術(shù)設(shè)計和成功過程。研究團(tuán)隊(duì)對豬進(jìn)行了多達(dá)69處基因編輯，包括敲除與超急性排異反應(yīng)有關(guān)的聚糖抗原的合成有關(guān)的3個基因，敲入了參與調(diào)控排異反應(yīng)反應(yīng)的多個通路（炎癥、先天免疫、凝血和補(bǔ)體）的7個人類基因，還敲除了豬基因組中的存在的內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒。

結(jié)合免疫移植療法，這種基因工程豬腎臟在移植后讓食蟹猴存活了超過兩年時間（758天），該研究顯示了豬器官用于人類異種移植的前景，或進(jìn)一步推動基因修飾的豬器官用于人類臨床試驗(yàn)。

對于 George Church 科學(xué)態(tài)度和理念，我們大致可以歸類為兩點(diǎn)：

第一：永不言棄

George Church 實(shí)驗(yàn)室涉及的研究領(lǐng)域非常多，也并非每個項(xiàng)目都會成功結(jié)項(xiàng)。但在他的實(shí)驗(yàn)室里，沒有放棄不成功的項(xiàng)目，即使在短時間內(nèi)項(xiàng)目成功不了， George Church 也只會將它們歸檔，直到技術(shù)發(fā)展。在最壞的情況下，它們會成為靈感。

第二：合作共贏

George Church 曾將“研究”比作一個“叢林”，他認(rèn)為，“要做的應(yīng)該是讓大家都照到陽光，而不是用你爭奪來的樹蔭把矮小的植物擋住”，應(yīng)該分享資源、共同進(jìn)步。

這或許也是他始終能夠在學(xué)術(shù)界“長跑”中成為引領(lǐng)者的秘密法則。

從一個閱讀障礙者到成為科學(xué)家，從被學(xué)校開除到成為大學(xué)教授，對于George Church 來說，無論是科研還是人生，似乎遠(yuǎn)遠(yuǎn)沒到絕境的時候，而這種良好的心態(tài)和對科學(xué)的執(zhí)著，最終成就了這位大科學(xué)家。

參考資料：

1.A single combination gene therapy treats multiple age-related diseases.PNAS.

2.New intranasal and injectable gene therapy for healthy life extension.PNAS.

3.Gene Therapy Mediated Partial Reprogramming Extends Lifespan and Reverses Age-Related Changes in Aged Mice.biorxiv.    

4.Geneticist George Church tinkers with DNA to fight disease, create new biofuels, and perhaps even resurrect extinct species.nationalgeographic.

5.George Church.wikipedia.

6.George Church: Father of Genomics.smartkids.

7.George Church如何從“被開除”到成為哈佛“全才科學(xué)家”.動脈橙果局.

8.Xtecher 報道 | 深訪哈佛醫(yī)學(xué)院遺傳學(xué)泰斗 George Church.奕真生物