鹿身上的鹿茸是目前發(fā)現(xiàn)的唯一能夠完全再生的哺乳動物器官。

干細胞與其微環(huán)境相互的產(chǎn)物，揭示鹿茸再生的秘密。'>

多年來鹿茸入藥，或者作為膳食進補，人們希望從中獲得抗衰防病的能力，但卻對其中的機制不甚明了。

鹿茸干細胞的研究應當起始于1974年，當年Hartwig和Schrudde報道了他們的驚人發(fā)現(xiàn)，即鹿角柄和初角茸的發(fā)生都來源于覆蓋于鹿額外崎(未來生茸區(qū))上的骨膜，即生茸區(qū)骨膜(AP)。將AP剔除，使原來生茸部位不能再發(fā)起角柄與鹿茸的生長，但如果將AP移植到鹿體的其他部位，在移植的部位都能誘導異位生茸。隨后Goss通過實驗確定了AP的面積與鹿不同部位的皮膚對異位生茸能力的影響。Li等成功分離并離體培養(yǎng)了AP細胞，這為進一步對AP細胞生物學特性的研究奠定了基礎。進一步研究發(fā)現(xiàn)，AP與PP細胞都是鹿茸干細胞(ASC)。AP是鹿茸發(fā)生的干細胞，而PP是鹿茸再生的干細胞。鹿茸干細胞在分化上介于成體干細胞與胚胎干細胞之間，為干細胞家族增添重要一員。

2月1日，《細胞發(fā)現(xiàn)》上發(fā)表了我國科學家的研究，通過對包括鹿茸干細胞在內(nèi)的多種細胞進行代謝層面的分子圖譜繪制，尋找究竟是什么樣的生命活性物質讓鹿茸有再生的能力。

論文截圖

“我們的分析既包括鹿茸干細胞，也包括'再生之王’蠑螈斷肢再生的芽基、還包括年輕的靈長類組織以及具有強再生能力的人干細胞。”論文通訊作者之一、中國科學院動物研究所研究員曲靜介紹，“把這些細胞進行高精度分析后，我們希望從中找到究竟里面有什么差異成分導致了再生能力的不同”。

由于再生能力在整個進化過程中隨著年齡的增長而下降。在這項研究中，研究者從代謝角度出發(fā)，提出作為再生能力基礎的代謝程序是否可以跨物種保存？

如果是，是否可以利用這些代謝驅動因素來促進組織修復。為此，我們在兩個脊椎動物器官再生模型中進行了代謝組學分析：蠑螈肢體胚芽和鹿茸干細胞。為了進一步揭示為什么年輕人比老年人具有更高的再生能力，我們還構建了靈長類動物少年和老年組織以及年輕和老年人類干細胞的代謝譜。在聯(lián)合分析中，我們發(fā)現(xiàn)活躍的嘧啶代謝和脂肪酸代謝與更高的再生能力相關。此外，我們確定了一組跨物種保守的再生相關代謝物效應物。一種這樣的代謝物是尿苷，一種嘧啶核苷，它可以使衰老的人類干細胞恢復活力并促進體內(nèi)各種組織的再生。

干細胞“越老越?jīng)]用”，還是“越進化越?jīng)]用”？

在每年的鹿角再生過程中，位于鹿角骨膜的鹿茸干細胞可以分化產(chǎn)生包含血管、軟骨、骨、真皮和神經(jīng)在內(nèi)的完整鹿角器官?？梢姡杉毎窃偕?/span>“主角”。

“干細胞的再生和修復作用是跨物種的，人類的成體干細胞，也可以對多種組織和器官進行再生修復。”曲靜說，但問題是，這種能力隨著衰老不斷的減弱。

科學家們確定的一個線索是，進化和衰老都會讓這種人人夢寐以求的再生能力降低。據(jù)此推測：有可能有同樣的變化發(fā)生在了變老和進化中。

團隊決定利用干細胞“越老越?jīng)]用”的規(guī)律，與“越進化再生越難”做比對，向自然界存在的低等動物的再生過程學習、向具有較強再生能力的年輕干細胞學習，揭秘再生超能力。

促再生、抗衰老的關鍵活性物質浮出水面

“我們選擇了代謝這個層面做分析。”曲靜說，此前有基因層面、轉錄組層面的分析研究，雖然代謝層面更復雜、更繁瑣，但對生命體的反映更直接，迷惑性的信息更少。更重要的是，進化保守的小分子代謝物沒有物種間的免疫排斥反應。

圖：不同物種的再生能力差異與轉錄組之間的關系

圖：跨物種再生能力差異與代謝產(chǎn)物的關系

隨著生物技術的發(fā)展，捕捉代謝小分子的手段不斷精進。三羧酸循環(huán)代謝，戊糖磷酸代謝，糖原合成代謝、多胺代謝、尿嘧啶代謝、脂肪酸代謝……代謝途徑的路線圖這些年來被不斷“畫圓”。

在已有的代謝通路的框架內(nèi)，研究團隊跨物種、跨年齡、跨組織地分析了大量的細胞，發(fā)現(xiàn)再生細胞對代謝途徑有自己的“偏好”，富集多胺代謝、尿嘧啶代謝、脂肪酸代謝等更頻繁地發(fā)生。

“我們認為，這些代謝通路是跨物種保守的、與再生密切相關，可能蘊含著再生的密碼。” 論文通訊作者之一、中國科學院北京基因組所研究員張維綺說。

同時，研究團隊結合已有的人類干細胞衰老研究平臺，對潛在的促再生代謝物進行了細致的篩選，最終發(fā)現(xiàn)了一種“明星分子”尿苷。

資料顯示，尿苷此前作為一種藥物具有防治心腦血管疾病等活性。

而在最新的論文中，研究人員通過動物試驗證明，用注射、涂抹、口服等方式給小鼠尿苷處理可以促進5種組織器官的損傷后修復。例如，肌肉損傷的小鼠增強了肢體抓力、毛發(fā)損傷的小鼠實現(xiàn)了毛發(fā)再生、心梗小鼠的心臟收縮力受到增強、小鼠的肝纖維化得以緩解……直接給老年小鼠喂食兩個月的尿苷，小鼠的系統(tǒng)運動能力也會顯著提升。這些研究證實了尿苷是一種能延緩人類干細胞衰老、促進哺乳動物多組織再生修復的關鍵代謝物。

圖：尿苷對人類間充質干細胞的影響

“我們認為，單一代謝物尿苷能夠促進哺乳動物多器官組織的再生修復過程。”張維綺解釋，而且年輕人血液中與老年人血液相比具有更高的尿苷含量也側面證明了這一點。

尿苷分子式

據(jù)介紹，該研究獲得科技部、國家自然科學基金委、中國科學院及北京市等項目的資助。中科院動物研究所劉光慧研究員、中科院動物研究所曲靜研究員、中科院北京基因組研究所張維綺研究員為論文的共同通訊作者。　

另外，梅斯醫(yī)學出發(fā)現(xiàn)，這項研究與一項臨床研究結果得到印證。去年一個團隊發(fā)現(xiàn)，在100名阿爾茨海默?。?/span>AD）型癡呆患者的研究中，發(fā)現(xiàn)AD患者血液中尿苷水平更低（HR:0.79[0.63～0.99]），見：Alzheimer's & Dementia：低密度脂蛋白膽固醇和尿苷水平預測AD臨床進展，這似乎表明尿苷還可能與AD相關。

原始出處：

Liu Z, Li W, Geng L, Sun L, Wang Q, Yu Y, Yan P, Liang C, Ren J, Song M, Zhao Q, Lei J, Cai Y, Li J, Yan K, Wu Z, Chu Q, Li J, Wang S, Li C, Han JJ, Hernandez-Benitez R, Shyh-Chang N, Belmonte JCI, Zhang W, Qu J, Liu GH.Cross-species metabolomic analysis identifies uridine as a potent regeneration promoting factor.Cell Discov. 2022 Feb 1;8(1):6. doi: 10.1038/s41421-021-00361-3