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常規(guī)凝血四項、D-二聚體等凝血相關(guān)的實驗室指標(biāo)已廣泛應(yīng)用于血栓栓塞的評估與輔助診斷、抗栓藥物的效果監(jiān)測等領(lǐng)域。但血栓栓塞臨床癥狀出現(xiàn)前的早期診斷仍具有一定難度，新血栓四項生物標(biāo)志物水平在血液高凝狀態(tài)和 / 或血管內(nèi)皮損傷和 / 或纖維蛋白溶解發(fā)生時即會不同程度的升高，一定程度上填補了血栓栓塞臨床癥狀出現(xiàn)前實驗室診斷的空白。 凝血酶的生成是凝血途徑的核心，它催化纖維蛋白原轉(zhuǎn)化為纖維蛋白形成血栓。由于它在體內(nèi)的半衰期極短，只有幾秒鐘，因此測定困難。TAT 在纖維蛋白聚合物形成過程中產(chǎn)生，是凝血酶生成后與抗凝血酶 1:1 結(jié)合形成的復(fù)合物，在血漿的半衰期約 3~15 分鐘，可間接反映凝血酶的生成量，是凝血系統(tǒng)啟動的標(biāo)志，可直接、靈敏地反映凝血系統(tǒng)的活化程度，并進一步早期預(yù)測血栓的形成和再栓的復(fù)發(fā)。同時，TAT 也是抗凝治療的敏感指標(biāo)，TAT 水平升高提示凝血酶合成增加、凝血功能亢進，機體處于高凝狀態(tài)。2. 纖溶酶-α2 纖溶酶抑制劑復(fù)合物（PIC）纖溶酶是纖溶系統(tǒng)的關(guān)鍵因子，其主要作用是溶解纖維蛋白（原），使血栓溶解，纖溶酶的大量生成會導(dǎo)致纖溶亢進，造成無法控制的出血。與凝血酶類似，纖溶酶的半衰期也僅有幾秒，難以測定。PIC 是纖溶酶生成后與 α2 抗纖溶酶 1:1 結(jié)合生成的復(fù)合物，半衰期約 6 h，PIC 水平的檢測彌補了纖溶酶半衰期短、不易檢測的缺陷，直接反映纖溶酶的生成，提示纖維蛋白溶解亢進。PIC 是啟動纖溶系統(tǒng)的標(biāo)志，反映了纖溶酶的激活程度，預(yù)測血栓形成，指導(dǎo)抗纖溶治療。一般認(rèn)為，TAT/PIC 的比值約為 5:1 時，凝血和纖溶處于較為平衡狀態(tài)，> 5:1 時，提示凝血系統(tǒng)占優(yōu)，機體易形成血栓，反之則容易出血。3. 組織型纖溶酶原激活物-纖溶酶原激活物抑制劑復(fù)合物（t-PAIC）t-PAIC 是由血管內(nèi)皮釋放到血液中的組織型纖溶酶原激活物 (t-PA) 與生理性抑制因子纖溶酶原激活物抑制劑-1 ( PAI-1) 迅速以 1：1 的比例結(jié)合而形成的復(fù)合物。t-PA 的主要作用是將血液中的纖溶酶原轉(zhuǎn)化為纖溶酶，PAI-1 具有抑制纖維蛋白降解、促進纖維蛋白沉積于血管壁和刺激平滑肌細胞增生等作用。血液中 PAI-1 濃度是 t-PA 濃度的 5 倍，因此可以認(rèn)為釋放到血液中的 t-PA 幾乎都與 PAI-1 形成了復(fù)合物。所以認(rèn)為血漿 t-PAIC 呈高值意味著 t-PA 濃度增高；血管內(nèi)皮損傷時 PAI-1 和 t-PA 同時釋放的血液中，導(dǎo)致 t-PAIC 濃度增高。t-PAIC 濃度增高既是血管內(nèi)皮損傷的標(biāo)志物，也是纖溶系統(tǒng)激活的標(biāo)志物，而且反映機體纖溶功能時，t-PAIC 比 PAI-1 更加可靠。TM 是一種主要由血管內(nèi)皮細胞產(chǎn)生的跨膜糖蛋白，通過捕獲凝血酶，激活蛋白 C 系統(tǒng)發(fā)揮抗凝、抗炎的作用。TM 參與調(diào)節(jié)身體的凝血和纖維蛋白溶解系統(tǒng)，當(dāng)血管內(nèi)皮受損時會釋放入血，形成可溶性血栓調(diào)節(jié)蛋白（sTM）并失去主要的生理功能。血中 sTM 的升高，提示患者血管內(nèi)皮受損，而內(nèi)皮細胞的損傷可促使凝血的啟動。TM 通過腎臟代謝，腎功能損傷時 TM 也可升高。DIC 與其他血栓性疾病的鑒別診斷較困難。但使用常規(guī)凝血指標(biāo)診斷 DIC 時，DIC 患者已經(jīng)進入中晚期，此時患者的預(yù)后一般較差，凝血、纖溶系統(tǒng)紊亂，難以恢復(fù)正常水平，易發(fā)生 MODS，病死率極高。既往研究發(fā)現(xiàn)，DIC 組（前 DIC 期）TAT、PIC、TM、t-PAIC 的 ROC 曲線下的面積較 DIC 組（顯性 DIC 期）更大，診斷價值更高，尤其是四項聯(lián)合診斷時，DIC 組（前 DIC 期）AUC 值可達 0.926，敏度和特異度分別達 87.1%，87.9%，明顯高于 DIC 組（顯性 DIC 期），表明血栓四項分子標(biāo)記物在 DIC 早期診斷中具有指導(dǎo)意義。并且血栓四項比常規(guī)凝血指標(biāo)更早提示凝血與纖溶系統(tǒng)異常，表明其對早期 DIC 具有良好的診斷價值。通過 TAT、PIC 結(jié)合臨床可精準(zhǔn)判斷 DIC 的時期，提示臨床及早進行干預(yù)并調(diào)整治療方案。2. TM 聯(lián)合 PT 預(yù)測抗磷脂綜合征患者血栓形成抗磷脂綜合征（APS）是以反復(fù)發(fā)生血栓事件和復(fù)發(fā)性流產(chǎn)為主要臨床特征，同時伴有血清抗磷脂抗體（ aPL）陽性的一種系統(tǒng)性自身免疫性疾病，血栓形成是 APS 患者的第一死因，因此，早期預(yù)測血栓形成并進行強化抗凝治療至關(guān)重要。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，與非血栓組相比，血栓組 APS 患者的血漿 TM 水平顯著升高，提示 TM 可能是 APS 內(nèi)皮細胞損傷的一個可靠的生物標(biāo)志物。且ＴＭ、PT 聯(lián)合年齡優(yōu)于單一標(biāo)志物的應(yīng)用，是預(yù)測 APS 血栓形成的較為理想方法，可以幫助患者積極預(yù)防用藥， 確定最佳治療時間，改善患者預(yù)后，降低血栓的發(fā)生率和患者病死率，延長患者生存期。既往研究發(fā)現(xiàn)，肺病合并膿毒癥組患者的血栓四項水平均顯著高于肺病組。大多數(shù)研究認(rèn)為，膿毒癥患者大量炎癥因子及內(nèi)毒素釋放入血，損傷血管內(nèi)皮細胞，受損的血管內(nèi)皮細胞釋放 TM，同時激活凝血系統(tǒng)，代表高凝狀態(tài)的 TAT 在體內(nèi)水平隨之升高，炎性反應(yīng)和激活的凝血系統(tǒng)相互作用，在微循環(huán)內(nèi)形成血栓，最終導(dǎo)致彌散性血管內(nèi)凝血。PIC 作為啟動纖溶系統(tǒng)的標(biāo)志物，其水平的增加則表明機體內(nèi)血栓正在形成；t-PAIC 同樣作為纖溶系統(tǒng)激活的標(biāo)志物，也是血管內(nèi)皮損傷的標(biāo)志物，其水平的增加提示血栓不斷形成。TM 對肺病合并膿毒癥的診斷具有較好的參考價值，有望成為繼 PCT 之后的新型標(biāo)志物。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，肺癌組（NSCLC 患者與 SCLC 患者）血漿 TAT、TM、t-PAIC、PIC 水平均高于肺良性疾病組和健康人對照組 (P 均 < 0．01) ，如表 2 所示 。肺癌組、NSCLC 組腫瘤有轉(zhuǎn)移組血漿 TAT、TM、t-PAIC、PIC 水平均較無轉(zhuǎn)移組高， SCLC 組腫瘤有轉(zhuǎn)移組血漿 TAT、TM、PIC 水平均較無轉(zhuǎn)移組高，如表 3 所示。肺癌患者血漿 TAT 水平均高于其他兩組（健康人對照組和肺良性疾病組），肺癌發(fā)生轉(zhuǎn)移組 TAT 水平高于無轉(zhuǎn)移組，手術(shù)治療后 TAT 水平下降。表明肺癌患者體內(nèi)存在一定程度的凝血激活狀態(tài)，且與腫瘤轉(zhuǎn)移有關(guān)，腫瘤切除后可部分解除這種高凝狀態(tài)。肺癌患者血漿 PIC 水平高于其他兩組，肺癌轉(zhuǎn)移組 PIC 水平高于無轉(zhuǎn)移組，手術(shù)治療后 PIC 水平下降。說明肺癌患者凝血激活的同時纖溶功能增強。肺癌患者血漿 TM 水平均高于其他兩組，肺癌發(fā)生轉(zhuǎn)移組 TM 水平高于無轉(zhuǎn)移組，手術(shù)治療后 TM 水平下降。說明肺癌患者體內(nèi)具有較明顯的血管內(nèi)皮損傷，其受損程度與腫瘤轉(zhuǎn)移等病情嚴(yán)重程度有關(guān)。肺癌患者血漿 t-PAIC 水平高于其他兩組，手術(shù)治療后 t-PAIC 水平下降。提示檢測血漿 t-PAIC 水平對于肺癌并發(fā)血管內(nèi)皮損傷和/或纖溶功能紊亂的早期診斷、療效判斷及預(yù)后均有一定意義。注：血栓四項參考范圍參閱《急性出血性凝血功能障礙診治專家共識》、《重癥患者凝血功能障礙標(biāo)準(zhǔn)化評估中國專家共識》。TAT、PIC、TM、t-PAIC 可以從凝血系統(tǒng)、纖溶系統(tǒng)和內(nèi)皮系統(tǒng)反映血栓形成，并預(yù)測患者的預(yù)后 。與 PT、APTT 等常規(guī)凝血項目相比，TAT、PIC、TM、t-PAIC 在凝血和纖溶系統(tǒng)激活的早期可發(fā)生顯著變化，有利于疾病的早期診斷和治療。常規(guī)凝血四項對血栓形成前階段不敏感，出現(xiàn)異常時疾病往往已經(jīng)進展到中、晚期，不利于臨床早期干預(yù)。而 DD/FDP 作為纖溶的產(chǎn)物，出現(xiàn)異常時已過凝血期，變化遠遠滯后。血栓四項均在凝血和纖溶系統(tǒng)的反應(yīng)起始階段產(chǎn)生，可作為疾病的早期分子標(biāo)志物，綜合評估凝血、纖溶及血管內(nèi)皮損傷情況。但不可否認(rèn)的是，血栓四項也存在一定的局限性。如 TAT 的半衰期僅為 3~15 min，檢測易受干擾，結(jié)果僅能代表采樣前 1 小時的情況。此外，對于慢性、陳舊性血栓敏感性不高，臨床應(yīng)用數(shù)據(jù)缺乏。針對這些局限性，新的檢測項目如纖維單體（FM）測定、凝血酶生成試驗等也正逐步走向臨床。
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