淋巴管肌瘤病

（又稱淋巴管平滑肌瘤病 lymphangioleiomyomatosis, LAM）是一種罕見的多系統(tǒng)腫瘤性疾病，幾乎所有病例均發(fā)生于女性，以慢性進(jìn)展的雙肺彌漫性薄壁囊性病變?yōu)橹饕卣?。LAM的病理基礎(chǔ)是肺部彌漫的平滑肌樣腫瘤細(xì)胞增生，可合并腎臟血管肌脂瘤（angiomyolipoma，AML）等肺外表現(xiàn)。LAM的平均診斷年齡在40歲左右，早期癥狀輕微，可反復(fù)發(fā)生氣胸和乳糜胸，肺功能進(jìn)行性惡化，晚期出現(xiàn)呼吸衰竭。LAM診斷后的中位生存期約29年。

LAM患者分為兩大類，包括無遺傳背景的散發(fā)的LAM（S-LAM）和與遺傳性疾病結(jié)節(jié)性硬化癥（tuberous sclerosis complex，TSC）相關(guān)的LAM（TSC-LAM）。LAM的患病率約每100萬女性人口中4.9人。據(jù)推測，中國的S-LAM患者大約4000人，TSC-LAM患者大約1.5萬人。但實(shí)際注冊(cè)登記的患者人數(shù)不到1000人。

LAM患者均發(fā)生在女性，男性患者一般不考慮LAM診斷。除了常見的呼吸困難癥狀，常出現(xiàn)自發(fā)性氣胸、乳糜胸、咯血等癥狀。約有60-70%的患者會(huì)在某一個(gè)階段出現(xiàn)氣胸，并可以反復(fù)發(fā)生。約30%的患者會(huì)出現(xiàn)乳糜胸。肺外表現(xiàn)包括腎AML，腹膜后AML或囊實(shí)性包塊。不少患者因?yàn)橥蝗话l(fā)生的氣胸、乳糜胸、咯血、或常規(guī)體檢時(shí)發(fā)現(xiàn)本病。大部分患者起病隱匿，在臨床出現(xiàn)癥狀前可能已經(jīng)有活動(dòng)耐力差等表現(xiàn)，隨疾病發(fā)展呼吸困難逐漸明顯并進(jìn)行性加重，最終呼吸衰竭。

合并TSC的患者，還具有TSC的其他多系統(tǒng)臨床特征。以神經(jīng)系統(tǒng)改變（癲癇、神經(jīng)發(fā)育遲緩和自閉癥）和皮膚改變（面部血管纖維瘤、皮膚鯊革斑、色素脫色和甲周纖維瘤）為突出表現(xiàn)。

肺部高分辨CT（HRCT）或普通CT對(duì)LAM診斷具有高度提示或診斷價(jià)值，表現(xiàn)為彌漫的薄壁囊性改變，直徑在數(shù)毫米至數(shù)厘米。肺部病理標(biāo)本的的采集途徑包括經(jīng)支氣管鏡肺活檢及外科肺活檢（胸腔鏡下肺活檢）。臨床大體標(biāo)本可顯示肺部彌漫性囊狀改變。LAM的鏡下病理改變有兩個(gè)特征，肺部囊狀改變，以及成簇分布的增生的平滑肌樣細(xì)胞（又稱LAM細(xì)胞）。LAM細(xì)胞免疫組化特征為a-平滑肌肌動(dòng)蛋白（a-SMA）抗原陽性，黑色素瘤相關(guān)抗原HMB45陽性，有的可出現(xiàn)desmin陽性。病變組織的雌激素和孕激素受體常陽性。LAM細(xì)胞常可以檢測到TSC2基因突變。根據(jù)WHO腫瘤分類和診斷標(biāo)準(zhǔn)，LAM作為一種惡性腫瘤列于惡性上皮性腫瘤的間葉性腫瘤中的一種。目前LAM被認(rèn)為是一種低度惡性、具有轉(zhuǎn)移特征和破壞性的腫瘤。

肺功能檢查在疾病初期無明顯異常，隨病情進(jìn)展出現(xiàn)阻塞性或混合性通氣功能障礙、殘氣量增加、以及彌散功能下降。隨著疾病進(jìn)展，患者的活動(dòng)耐力逐漸下降，6分鐘步行距離減少。動(dòng)脈血?dú)饪娠@示低氧血癥。

2010年和2016年，歐洲呼吸學(xué)會(huì)（ERS）和美國胸科學(xué)會(huì)（ATS）/日本呼吸學(xué)會(huì)分別發(fā)布了LAM的診斷與治療指南。主要診斷依據(jù)如下：

（1）女性患者，雙肺多發(fā)或彌漫性囊狀改變；

（2）病理證實(shí)為LAM（肺內(nèi)或肺外標(biāo)本）；

（3）血清血管內(nèi)皮生長因子-D（VEGF-D）增高（超過800 pg/ml）；

（4）TSC患者；

（5）有高度提示性的臨床表現(xiàn)，如：乳糜胸、腎AML。病理雖然是LAM診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，卻不是必須要求的診斷依據(jù)。大部分患者可以不通過病理而獲得正確診斷。

LAM常見臨床問題的治療建議包括：

（1）推薦使用流感病毒疫苗和肺炎球菌疫苗預(yù)防肺部感染；

（2）是否可以妊娠需要個(gè)體化考慮，但妊娠可能加重病情，增加氣胸、乳糜胸、腎血管肌脂瘤出血的風(fēng)險(xiǎn)；

  (3) 癥狀輕微或穩(wěn)定的患者可以安全地乘坐飛機(jī)。但如果正在氣胸或一月內(nèi)發(fā)生過氣胸，需要避免飛機(jī)旅行；

（4）推薦參加肺康復(fù)計(jì)劃；

（5）脈搏氧飽和度不到88%的患者需要長期家庭氧療；

（6）由于氣胸復(fù)發(fā)率高，首次出現(xiàn)氣胸即推薦胸膜粘連術(shù)，以降低再次氣胸的風(fēng)險(xiǎn)；

（7）出現(xiàn)乳糜胸的患者應(yīng)根據(jù)病情選擇中鏈油、或低脂甚至無脂飲食，減少乳糜液的產(chǎn)生，并推薦使用西羅莫司；

（8）出現(xiàn)腎血管肌脂瘤的患者可根據(jù)情況選擇觀察、西羅莫司、栓塞、或保留腎單位的手術(shù)；（9）對(duì)于肺功能或運(yùn)動(dòng)能力嚴(yán)重受損（紐約心功能分級(jí)III/IV級(jí)）的患者，推薦肺移植評(píng)估，必要時(shí)需進(jìn)行肺移植手術(shù)；

（10）結(jié)節(jié)性硬化癥的患者根據(jù)其臨床表現(xiàn)給予相應(yīng)的治療。

目前唯一有效治療LAM的藥物是西羅莫司（sirolimus）。2014年和2015年西羅莫司已經(jīng)分別在日本和美國批準(zhǔn)用于LAM的治療。LAM的發(fā)生與TSC2基因突變有關(guān)。生理狀態(tài)下，TSC1和TSC2蛋白在體內(nèi)以復(fù)合體的方式對(duì)雷帕霉素靶蛋白復(fù)合物1（mTORC1）起抑制作用，當(dāng)TSC1/TSC2復(fù)合物因?yàn)門SC2基因突變而發(fā)生功能缺陷時(shí)，mTORC1過度活化。mTORC1的過度激活是LAM和TSC最關(guān)鍵的發(fā)病機(jī)制。西羅莫司，又稱雷帕霉素，可以特異性抑制mTORC1的活性，從而達(dá)到治療效果。臨床研究證實(shí)，西羅莫司可以有效穩(wěn)定或改善LAM患者的肺功能，對(duì)乳糜胸、腎血管肌脂瘤等病變也有效。西羅莫司已經(jīng)被臨床指南推薦用于肺功能下降的LAM患者，或合并乳糜胸的患者。其他更多有潛在療效的藥物還在研究之中。