2023年7月以來，中國(guó)各地肺炎支原體的感染率逐月攀升，逐漸引起了大眾的關(guān)注，這個(gè)小小的病原體也從不被人注意的角落走到了大眾的視野前。面對(duì)細(xì)菌病毒，大家都非常熟悉，那么，肺炎支原體是細(xì)菌嗎？還是病毒？它究竟是怎樣的一個(gè)病原？今天，就讓我們一起來了解這種特殊的病原體吧。

說到肺炎支原體之前，我們要先提到一種臨床綜合征“非典型肺炎”。上個(gè)世紀(jì)40年代，臨床醫(yī)生們發(fā)現(xiàn)了一些得了肺炎的病人，患者有頭痛、發(fā)熱、咳嗽等肺炎的臨床表現(xiàn)，但是臨床樣本無用常規(guī)的細(xì)菌革蘭氏染色以及培養(yǎng)的方法進(jìn)行檢測(cè)和鑒定。鑒于當(dāng)時(shí)無法明確究竟是什么病原引發(fā)的，為了將其與傳統(tǒng)的也就是典型的細(xì)菌性肺炎相區(qū)別，故將其命名為“Atypical Pneumonia”1942年，美國(guó)科學(xué)家伊頓Eaton等人用收集自78例非典型肺炎患者的呼吸道樣本感染大鼠，發(fā)現(xiàn)大鼠出現(xiàn)了肺炎的表現(xiàn)，他認(rèn)為這是一種“Atypical pathogen”，并將其命名為“伊頓因子”。在后來的很長(zhǎng)一段時(shí)間內(nèi)，臨床醫(yī)生和科學(xué)家們都認(rèn)為伊頓因子是一種流感樣病毒，雖然科學(xué)家們發(fā)明了很多的檢測(cè)這種非典型病原體的檢測(cè)方法，但是伊頓因子的神秘面紗一直沒有被揭開。直至1961年，美國(guó)科學(xué)家在含有馬血清和酵母的培養(yǎng)上培養(yǎng)出了這種病原體，這種長(zhǎng)得像“油煎蛋”菌落的病原終于被揭開了神秘的面紗。在1962年，這種多年來被誤認(rèn)為是流感樣病毒的“伊頓因子”終于有了自己的名稱-肺炎支原體。

讓我們?cè)賹⒛抗夥呕氐缴鲜兰o(jì)70年代的中國(guó)，這個(gè)時(shí)期，我國(guó)的醫(yī)學(xué)水平還較為落后，針對(duì)肺炎支原體，國(guó)內(nèi)的研究還處于零的階段。1977年，時(shí)任首都兒科研究所細(xì)菌學(xué)研究室主任的曹玉璞教授臨危受命，主持衛(wèi)生部“小兒肺炎支原體感染”的研究課題，開始了肺炎支原體的相關(guān)研究。她從丹麥引進(jìn)了肺炎支原體國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)菌株，參考文獻(xiàn)自行研制了國(guó)內(nèi)肺炎支原體培養(yǎng)基，首次在我國(guó)建立了肺炎支原體培養(yǎng)方法。1979年，一名患肺炎伴嚴(yán)重貧血患兒引起了大家的關(guān)注，這位血色素只有6g的患兒讓臨床大夫們的不知如何下手。曹玉璞教授查閱國(guó)內(nèi)外資料，直覺這是肺炎支原體感染，于是她帶領(lǐng)科室成員驅(qū)車100公里趕到患兒住所進(jìn)行采樣，從血清學(xué)和病原學(xué)兩方面確診了這例患兒支原體肺炎的診斷，并從患兒的咽拭子標(biāo)本中分離出的我國(guó)第一株肺炎支原體臨床株。這讓大家對(duì)肺炎支原體又有了新的認(rèn)識(shí)，自此，我國(guó)對(duì)肺炎支原體感染的研究也邁入了高速發(fā)展的階段。

曹玉璞，首都兒科研究所，微生物學(xué)家，1920-2017

自1962年肺炎支原體被發(fā)現(xiàn)以來，國(guó)內(nèi)外的學(xué)者對(duì)其做了大量的研究，它的真實(shí)面貌也逐漸展現(xiàn)在了我們的面前。眾所周知，細(xì)菌一般都有典型的細(xì)胞壁、細(xì)胞膜和細(xì)胞核的結(jié)構(gòu)。但令人驚訝的是，雖然肺炎支原體也是細(xì)菌，但它卻沒有最外層的細(xì)胞壁的結(jié)構(gòu)。而且它的細(xì)胞大小只有0.1-0.2um，相當(dāng)于一根頭發(fā)直徑的六百分之一。由于它的大小比正常的細(xì)菌小的多，很難用普通光學(xué)顯微鏡觀察到。如果將它放在電鏡下進(jìn)行觀察，就會(huì)發(fā)現(xiàn)這種病原體具有一個(gè)典型的尖端樣的結(jié)構(gòu)，我們將其稱之為“粘附細(xì)胞器”。不要小看這個(gè)結(jié)構(gòu)，這可是肺炎支原體致病的重要武器，它通過這種吸盤樣的尖端樣結(jié)構(gòu)牢牢粘附在人體的呼吸道表面，還可以像蚯蚓一樣在呼吸道細(xì)胞表面進(jìn)行滑行，從細(xì)胞攝取營(yíng)養(yǎng)并進(jìn)行對(duì)呼吸道細(xì)胞造成損傷，同時(shí)也讓其很難被清除，進(jìn)而導(dǎo)致慢性感染。因此，肺炎支原體通常通過有癥狀患者密切接觸后通過“呼吸道飛沫”傳播。肺炎支原體可引起任何年齡人群的感染，是兒童社區(qū)獲得性肺炎的重要病原體。

病原體都要進(jìn)行生長(zhǎng)和繁殖來不斷壯大和擴(kuò)散自己，肺炎支原體也不例外。這種狡猾的微生物有自己獨(dú)特的生存方式?？茖W(xué)家們?cè)?996年完成了肺炎支原體的基因組測(cè)序工作，發(fā)現(xiàn)它的基因組大小只有大腸桿菌的五分之一。在進(jìn)化的過程中，肺炎支原體把自己的基因組精簡(jiǎn)到了極致，僅僅保留了維持基礎(chǔ)生命代謝所需的基因，這也導(dǎo)致了這種小巧的病原體無法獨(dú)立在體外生存，必須要寄生在我們?nèi)梭w的細(xì)胞上?？茖W(xué)家們需要提供營(yíng)養(yǎng)非常豐富的培養(yǎng)基才能在體外對(duì)它進(jìn)行培養(yǎng)，這也是肺炎支原體體外生長(zhǎng)極為緩慢的原因--普通的細(xì)菌15分鐘就可以繁殖一代，肺炎支原體1-6h才繁殖一代。這種苛刻的培養(yǎng)條件和緩慢的生長(zhǎng)速度令廣大臨床醫(yī)生們也深感無奈，這也是其在被發(fā)現(xiàn)后的20年才被人工培養(yǎng)出來的重要原因。

每種病原菌都有自己的“利器”來進(jìn)行攻擊，肺炎支原體在粘附在人類的呼吸道上皮細(xì)胞后，首先與呼吸道的細(xì)胞膜發(fā)生融合，通過自己的各種水解酶，核酸酶對(duì)造成損傷細(xì)胞，同時(shí)，肺炎支原體可以產(chǎn)生一些毒素類蛋白或者細(xì)胞因子，如一種叫做CARDS的社區(qū)獲得性呼吸窘迫綜合征毒素等，直接對(duì)細(xì)胞造成損傷。由于肺炎支原體研究的起步較晚，目前還有許多潛在的致病機(jī)制等待探索。前面我們提到，肺炎支原體缺乏細(xì)胞壁成分，這也就導(dǎo)致了目前市場(chǎng)上針對(duì)細(xì)胞壁的治療藥物無法發(fā)揮作用，例如β內(nèi)酰胺類抗生素等。因此，只有大環(huán)內(nèi)酯類、四環(huán)素類和喹諾酮類抗生素可以用于治療。

實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)能幫助我們判斷是否有肺炎支原體感染，對(duì)于細(xì)菌來講，培養(yǎng)法是檢測(cè)的“金標(biāo)準(zhǔn)”，能在培養(yǎng)基上看到菌落是最直接的證據(jù)。但如上所說，肺炎支原體的生長(zhǎng)速度極為緩慢，通常臨床標(biāo)本從培養(yǎng)到看到細(xì)菌的生長(zhǎng)需要2-3周甚至更長(zhǎng)的時(shí)間，因此，這種方法雖然是金標(biāo)準(zhǔn)，但是在臨床檢測(cè)上是無法應(yīng)用的，目前大多數(shù)用于科學(xué)家開展研究使用。

目前在大多數(shù)的基層醫(yī)院開展的肺炎支原體的檢測(cè)方法是血清學(xué)檢測(cè)方法，也就是我們?cè)跈z測(cè)報(bào)告單上經(jīng)?？吹降摹胺窝字гwIgM陽性/陰性”的檢測(cè)結(jié)果了。這種檢測(cè)方法主要是是針對(duì)肺炎支原體感染后產(chǎn)生的抗體進(jìn)行檢測(cè)，由于操作簡(jiǎn)便，采集指尖血就可以檢測(cè)，是目前肺炎支原體主要的檢測(cè)方法，但是由于抗體的產(chǎn)生通常需要兩周左右，所以存在許多肺炎支原體感染的病例在感染后的前兩周內(nèi)由于還沒有產(chǎn)生足夠高的抗體水平，這個(gè)時(shí)候檢測(cè)抗體的時(shí)候是陰性結(jié)果，容易導(dǎo)致許多病例沒有被正確檢出。

核酸檢測(cè)是目前肺炎支原體推薦的檢測(cè)方法，這種檢測(cè)方法我們?cè)谛鹿诟腥酒陂g已經(jīng)非常熟悉了，采集口咽或鼻咽拭子即可用于PCR的檢測(cè)。隨著科學(xué)的發(fā)展，核酸檢測(cè)的方法操作也變得較為簡(jiǎn)單，加之檢測(cè)的敏感性和特異性較好，PCR檢測(cè)已成為臨床上廣泛使用的診斷方法。

任何生命體都不是完全一樣的。從外表來看，肺炎支原體這個(gè)大家族的成員彼此似乎沒有差異，但是科學(xué)家們對(duì)它的基因組和其他特征進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，其中一個(gè)重要的粘附蛋白-P1蛋白的差異較大。根據(jù)P1蛋白種類的不同，肺炎支原體可以被分為兩大類，我們將其稱之為1型和2型。對(duì)病原進(jìn)行分類的意義非常重要，由于我們的人體在感染不同型別的肺炎支原體后也會(huì)產(chǎn)生不同的抗體，因此，科學(xué)家們推測(cè)每隔3-7年出現(xiàn)的肺炎支原體的周期性流行可能與一個(gè)基因型向另外一個(gè)基因型的轉(zhuǎn)變有關(guān)，暴露于一個(gè)基因型可能會(huì)引起短暫的群體免疫從而清除該基因型的感染，另外一種基因型卻會(huì)趁機(jī)緩慢占據(jù)優(yōu)勢(shì)，直至演變出下一次流行。在同一大環(huán)境下，兩個(gè)基因型是可以共同流行的。

通過上面的介紹，我們對(duì)肺炎支原體是不是有了一個(gè)新的認(rèn)識(shí)呢？人類與病原微生物的多年以來一直在進(jìn)行著此消彼長(zhǎng)的斗爭(zhēng)。雖然肺炎支原體比較狡猾，但是我們?nèi)祟悘?qiáng)大的免疫系統(tǒng)定能戰(zhàn)勝它！

作者：袁靜 研究員 首都兒科研究所 細(xì)菌學(xué)研究室 主任