針對(duì)慢性乙型肝炎的免疫療法，近期的一項(xiàng)臨床研究讓我們看到了功能性治愈率超過(guò)40%的驚艷數(shù)據(jù)。
乙肝治療性疫苗研發(fā)企業(yè)艾棣維欣生物發(fā)布公告，其合作單位復(fù)旦大學(xué)與浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院感染病科、復(fù)旦大學(xué)華山醫(yī)院感染科、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院感染科、四川大學(xué)華西醫(yī)院感染性疾病中心、北京302醫(yī)院國(guó)際肝病診療中心、北京大學(xué)第一醫(yī)院感染疾病科、華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院感染性疾病科、山東大學(xué)齊魯醫(yī)院肝病科、西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院感染性疾病科等多家臨床研究單位在同行評(píng)議學(xué)術(shù)期刊 Journal of Clinical and Translational Hepatology上發(fā)表了與公司乙肝治療性疫苗ADV311項(xiàng)目有關(guān)的研究者發(fā)起的臨床試驗(yàn)（IIT）的論文【1】。研究結(jié)果顯示，免疫調(diào)節(jié)聯(lián)合抗病毒治療方案有效地降低了HBsAg水平并提高了HBsAg清除率，在第48周的累積HBsAg清除率達(dá)41.1%，累積HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率達(dá)33.9%。乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染是一個(gè)嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問(wèn)題。據(jù) The Lancet Gastroenterology and Hepatology 期刊上的一篇綜述報(bào)道，全球2022年估計(jì)有2.575億人感染乙肝病毒，全球HBV的流行率為3.2%。而中國(guó)的HBV流行率為5.6%，HBsAg陽(yáng)性人數(shù)達(dá)到7974.7萬(wàn)，其中慢性肝炎的患者據(jù)估計(jì)有2000萬(wàn)至3000萬(wàn)。乙肝是肝硬化及肝癌的最主要因素，呈現(xiàn)一種慢性肝炎、肝硬化、肝癌的三部曲發(fā)展趨勢(shì)，全球每年約超過(guò)65萬(wàn)人死于HBV相關(guān)終末期肝病，包括肝功能衰竭、肝硬化和肝細(xì)胞癌，中國(guó)乙型肝炎導(dǎo)致的肝病發(fā)病患者絕對(duì)數(shù)量占全球約30%，位居首位。慢性乙型肝炎（CHB）是持續(xù)感染HBV引起的肝臟慢性炎癥性疾病，有轉(zhuǎn)氨酶升高及肝臟病理學(xué)表現(xiàn)，病情容易反復(fù)發(fā)作，其中大部分合并肝纖維化，甚至進(jìn)一步發(fā)展為肝硬化、肝癌。HBV屬特異性嗜肝DNA病毒，難以從體內(nèi)徹底清除，目前很難實(shí)現(xiàn)臨床治愈。目前針對(duì)CHB的抗病毒治療方案主要是以干擾素-α和核苷（酸）類似物（NAs）為代表的藥物治療。干擾素-α：我國(guó)已批準(zhǔn)聚乙二醇干擾素-α和普通干擾素用于治療CHB，前者僅需1周注射1次，其藥代動(dòng)力學(xué)和給藥方案優(yōu)于后者。NAs：主要為拉米夫定（lamivudine，LAM）、阿德福韋酯（adefovir，ADV）、替比夫定（telbivudine，LdT）、恩替卡韋（entecavir，ETV）、富馬酸替諾福韋酯（tenofovir disoproxil fumarate，TDF）和富馬酸丙酚替諾福韋（tenofovir alafenamide，TAF）。核苷類藥物在抑制乙肝病毒復(fù)制方面表現(xiàn)出比較理想的作用，可以激活抗原非特異性免疫，是目前較為理想和常用的藥物，但對(duì)cccDNA抑制作用很小，很難實(shí)現(xiàn)完全清除病毒。在臨床上，慢性乙型肝炎治愈包括完全治愈（又稱為病毒學(xué)治愈）和臨床治愈（又稱功能性治愈或免疫學(xué)治愈）。臨床治愈是目前國(guó)內(nèi)外指南推薦的理想治療目標(biāo)。由于cccDNA的清除和打破宿主免疫耐受兩大難題困擾著肝病學(xué)專家，成為了乙型肝炎徹底治愈的主要障礙。而對(duì)實(shí)現(xiàn)乙肝臨床治愈的藥物遠(yuǎn)遠(yuǎn)未得到滿足。據(jù)WHO統(tǒng)計(jì)，全球范圍內(nèi)，中國(guó)的肝炎占比最大——三分之一。圖：乙型肝炎全球發(fā)病、診斷及治療（百分比）來(lái)源：藥融云《慢性乙肝市場(chǎng)分析報(bào)告》乙肝作為發(fā)病率最高的病毒性肝炎，僅有3%-5%的患者可通過(guò)目前療法治愈，大部分患者則需要長(zhǎng)期用藥。另一方面，盡管跟蹤數(shù)據(jù)顯示預(yù)防性疫苗可以降低新增感染，卻無(wú)法解決已感染龐大人群?jiǎn)栴}，因?yàn)槁砸腋位颊呷绮〕炭刂撇划?dāng)，每年有2%～10%患者進(jìn)展為肝硬化，其中每年3%-6%肝硬化患者則會(huì)進(jìn)一步進(jìn)展為肝癌，此類患者的平均生存期低于2年。因此控制慢性乙肝的病情進(jìn)展非常重要。有關(guān)數(shù)據(jù)顯示，隨著慢性乙肝診斷率不斷提升，核苷（酸）類藥物滲透率逐漸提高至發(fā)達(dá)國(guó)家水平及更多治療乙型肝炎病毒的創(chuàng)新藥物相繼上市，我國(guó)乙型肝炎藥物市場(chǎng)規(guī)模預(yù)計(jì)將大幅增長(zhǎng)，2025年有望達(dá)到156.9億元。數(shù)據(jù)來(lái)源：中國(guó)乙型肝炎藥物市場(chǎng)現(xiàn)狀深度研究與投資戰(zhàn)略調(diào)研報(bào)告（2023-2029年）近年來(lái)長(zhǎng)效干擾素聯(lián)合核苷（酸）類（NA）藥物的治療方案近年愈發(fā)受到重視，也在市場(chǎng)格局中地位舉足輕重，但要全面提升乙肝臨床治愈率還需要更有效的治療方法，目前，也有許多新型療法不斷涌現(xiàn)，大致分為兩個(gè)方向：一是直接抗病毒藥物，如靶向病毒進(jìn)入的抗體藥物GC1102和VIR-3434、抑制病毒轉(zhuǎn)錄的藥物bepirovirsen和IONIS-HBVLRx、靶向核心蛋白的藥物、靶向乙型肝炎病毒聚合酶的藥物、靶向HBsAg釋放的藥物、消除肝細(xì)胞核內(nèi)的cccDNA的藥物。二是間接抗病毒藥物，激活人體免疫，針對(duì)先天性和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)，以廣泛增強(qiáng)細(xì)胞防御并促進(jìn)HBV適應(yīng)性免疫應(yīng)答，從而達(dá)到清除病毒的目的。比如，先天免疫激動(dòng)劑GS-9620、RO7020531、RG7795、JNJ-4964和GS-9688，刺激和恢復(fù)適應(yīng)性免疫的藥物如envafolimab（ASC22），另外就是新型治療性疫苗。羅氏、Assembly等跨國(guó)藥企以及不少國(guó)內(nèi)藥企都在圍繞這兩條路來(lái)開(kāi)發(fā)新型乙肝療法。比如歌禮制藥引進(jìn)了康寧杰瑞的恩沃利單抗，這是全球第一個(gè)用于慢性乙肝治療的PD-L1單抗。近期，齊魯制藥、東陽(yáng)光、恒瑞醫(yī)藥、科倫藥業(yè)等企業(yè)也在HBV衣殼抑制劑方面有所布局。國(guó)內(nèi)騰盛博藥、艾棣維欣等多個(gè)乙肝治療性疫苗在研。根據(jù)艾棣維欣乙肝治療性疫苗ADV311相關(guān)的研究者發(fā)起的臨床試驗(yàn)（IIT）的論文披露，臨床研究在中國(guó)的9個(gè)臨床中心入組了310名乙型肝炎e抗原（HBeAg）陽(yáng)性、年齡在18至65歲之間的慢性乙型肝炎（Chronic hepatitis B，CHB）患者，且經(jīng)NA（Nucleos(t)ide analog）治療后HBV DNA低于檢測(cè)下限和HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換 > 1年。入組患者被隨機(jī)平均分配至三個(gè)組：1）TDF單藥組（對(duì)照組），2）TDF+PEG IFN-α2b組（干擾素組）和3）TDF + PEGIFN-α2b + GM-CSF + HBV疫苗治療組（等效乙肝治療性疫苗組）。隨后，所有患者繼續(xù)單獨(dú)接受TDF治療額外的24周。對(duì)入組患者定期進(jìn)行檢測(cè)并量化乙肝標(biāo)志物、HBV DNA、其他病毒性肝炎標(biāo)志物等其他血細(xì)胞、生化參數(shù)等相關(guān)臨床指標(biāo)。試驗(yàn)的主要終點(diǎn)是第48周時(shí)HBsAg清除（<0.05 IU/mL）和HBsAg血清轉(zhuǎn)換（HBsAg水平<0.05 IU/mL和HBV表面抗體水平>10 IU/mL）患者的比例。次要終點(diǎn)是在第12、24、36、48、60和72周時(shí)，HBsAg較基線水平下降。結(jié)果顯示，在第48周的累積HBsAg清除率分別為0.0%、28.3%和41.1%；三組的累積HBsAg血清轉(zhuǎn)換率分別為0.0%、21.7%和33.9%。多因素回歸分析顯示，乙肝治療性疫苗概念設(shè)計(jì)與HBsAg清除率（p=0.017）和血清轉(zhuǎn)換（p=0.030）顯著相關(guān)。圖：A累積HBsAg清除率；B累積HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率該研究表明，與NA單藥治療相比，乙肝治療性疫苗的免疫學(xué)設(shè)計(jì)可顯著提高患者的HBsAg的清除率。論文指出，由于HBV病毒共價(jià)閉合環(huán)狀DNA的持久存在，通過(guò)自發(fā)免疫清除或當(dāng)前的治療很少實(shí)現(xiàn)HBsAg清除。NAs藥物主要通過(guò)抑制逆轉(zhuǎn)錄來(lái)抑制病毒復(fù)制，因其易于使用和耐受性好而被廣泛使用。但需要長(zhǎng)期甚至終身治療，因其不具有免疫調(diào)節(jié)作用，治療過(guò)程中存在低HBeAg血清轉(zhuǎn)換率和陰轉(zhuǎn)率及NA停藥后的高復(fù)發(fā)率等弊端。本研究證明了對(duì)于NA經(jīng)治的慢乙肝患者，采用免疫調(diào)節(jié)聯(lián)合抗病毒治療方案能有效降低HBsAg水平，提高HBsAg清除率。ADV311是艾棣維欣針對(duì)慢性乙型肝炎開(kāi)發(fā)的治療性疫苗，艾棣維欣去年5月在預(yù)印本平臺(tái) medRxiv 上在線發(fā)表了由研究者發(fā)起的慢性乙型肝炎新型免疫療法IIT臨床數(shù)據(jù)【2】，研究針對(duì)標(biāo)準(zhǔn)抗病毒治療的慢性乙型肝炎患者，應(yīng)用乙肝治療性疫苗ADV311作用機(jī)制等效版本接種，可以不同程度地清除血清中乙肝表面抗原。上述兩項(xiàng)研究結(jié)果，為ADV311項(xiàng)目積累了積極的臨床數(shù)據(jù)，并為推進(jìn)該候選疫苗進(jìn)入后續(xù)研發(fā)階段奠定了基礎(chǔ)。實(shí)現(xiàn)乙型肝炎功能性治愈這條道路并不容易，但從目前的免疫療法和臨床試驗(yàn)結(jié)果上看，治療性疫苗聯(lián)合抗病毒治療的方法已經(jīng)展現(xiàn)出很好的效果，在藥物開(kāi)發(fā)方面具有光明的前景。1. Immunomodulatory and Antiviral Therapy Improved Functional Cure Rate in CHB Patients with High HBsAg Level Experienced NA.Journal of Clinical and Translational Hepatology 2023 vol. 11(5)2. Seroclearance of HBsAg in Chronic Hepatitis B Patients after a Tolerance-Breaking Therapy: GM-CSF, followed by Human HBV Vaccine.doi: https:///10.1101/2022.04.18.22273874
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