對于免疫新輔助治療，病理學(xué)評估的意義受到重視。在免疫新輔助治療臨床研究中，病理學(xué)完全緩解（pCR；原發(fā)腫瘤[PT]+淋巴結(jié)[LN]中，0%殘存活性腫瘤[RVT]）和主要病理緩解（MPR；≤10%RVT）作為替代終點(diǎn)。然而，當(dāng)%RVT超過pCR和MPR后，其預(yù)后價(jià)值目前尚未深入探索。

在III期CheckMate816研究中，相較于化療，新輔助納武利尤單抗+化療顯著改善可切除非小細(xì)胞肺癌患者的無事件生存期（EFS）和pCR，成為首個(gè)獲批的新輔助免疫治療聯(lián)合化療策略。近日，《自然·醫(yī)學(xué)》期刊上公布CheckMate816研究重要預(yù)設(shè)分析結(jié)果，證實(shí)免疫新輔助治療后殘留活性腫瘤越少，患者無事件生存期越長。

這項(xiàng)研究提供首個(gè)前瞻性證據(jù)支持%RVT可作為免疫新輔助治療的生存期替代終點(diǎn)，由美國約翰·霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院的Janis M. Taube團(tuán)隊(duì)完成。

論文首頁截圖

Janis M. Taube團(tuán)隊(duì)對來自納武利尤單抗+化療組的141名患者、化療組的126名患者的原發(fā)腫瘤樣本進(jìn)行病理學(xué)評估。采用適用于多種實(shí)體腫瘤類型的免疫相關(guān)病理應(yīng)答標(biāo)準(zhǔn)（irPRC）給患者殘存活性腫瘤評分（0-100%RVT）。

結(jié)果顯示，在兩個(gè)治療組中，原發(fā)腫瘤為0%RVT（即pCR-PT）的患者無事件生存期（EFS）都得到顯著改善。但是，化療組中僅有4%人（n=5）達(dá)到pCR-PT，而納武利尤單抗+化療組中有32.6%人（n=46）達(dá)到pCR-PT。

對于接受納武利尤單抗+化療治療的患者，pCR-PT與EFS改善相關(guān)，HR為0.18（95%CI 0.07-0.46）；每增加1%RVT-PT，EFS的HR增加0.017（HR 1.017，95%CI 1.010-1.025）。

研究團(tuán)隊(duì)還以%RVT-PT作為連續(xù)變量，建立納武利尤單抗+化療治療的2年EFS預(yù)測模型，ROC曲線下面積達(dá)0.74。結(jié)果顯示，接受納武利尤單抗+化療治療后，%RVT-PT值為0%-5%、>5%-30%、>30%-80%、>80%的患者，他們的2年EFS率分別為90%、60%、57%、39%。也就是說，具有更深病理學(xué)反應(yīng)、殘留活性腫瘤更少的患者，可獲得更好的生存結(jié)果。

沒有觀察到%RVT-PT與組織學(xué)亞型、PD-L1表達(dá)或腫瘤突變負(fù)荷、治療相關(guān)不良事件發(fā)生率、淋巴結(jié)受累等臨床特征相關(guān)。

%RVT-PT與患者生存

在納武利尤單抗+化療組中，淋巴結(jié)受累的患者如果在治療后淋巴結(jié)完全緩解（pCR-LN），那么其2年EFS率與從未淋巴結(jié)受累的患者相當(dāng)（86% vs 77%）。

另外，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，與單獨(dú)評估原發(fā)腫瘤病理學(xué)相比，對淋巴結(jié)進(jìn)行病理學(xué)評估能夠提供額外的預(yù)后信息。具體來說，原發(fā)腫瘤和淋巴結(jié)都為0%RVT的患者2年EFS率為92%，其中一個(gè)部位為＞0%RVT或兩個(gè)部位都為＞0%RVT的患者，2年EFS率分別為76%和49%。

%RVT-PT+LN的預(yù)后價(jià)值

值得注意的是，影像學(xué)檢查未能準(zhǔn)確反映腫瘤病理學(xué)應(yīng)答，部分患者在病理學(xué)上表現(xiàn)出緩解，但在影像學(xué)上未見明顯變化，反之亦然。當(dāng)循環(huán)腫瘤DNA清除率、影像學(xué)檢查結(jié)果、病理學(xué)應(yīng)答作為EFS的替代終點(diǎn)時(shí)，病理學(xué)應(yīng)答為更優(yōu)解。

幾種替代終點(diǎn)的對比

總而言之，Janis M. Taube團(tuán)隊(duì)完成的這項(xiàng)研究，為病理學(xué)應(yīng)答作為新輔助治療中的生存期替代終點(diǎn)提供了首個(gè)前瞻性證據(jù)。鑒于%RVT的預(yù)后價(jià)值，及其可以通過常規(guī)外科病理學(xué)工作流程進(jìn)行評估、且評分系統(tǒng)適用于多種實(shí)體腫瘤類型的優(yōu)點(diǎn)，%RVT或?qū)⒊蔀橹笇?dǎo)術(shù)后輔助治療的生物標(biāo)志物，有助于確立更精細(xì)的病理學(xué)反應(yīng)終點(diǎn)，并最終在臨床診斷中建立新的標(biāo)準(zhǔn)。